2012-2022年國(guó)家自然科學(xué)基金骨質(zhì)疏松相關(guān)項(xiàng)目研究分析

劉田園 戴璇 石涵芬 劉亞鴿 朱如愿 王麗麗 張東偉*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,北京 102488

2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院基礎(chǔ)理論研究所,北京 100700

3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,北京 102488

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨密度降低、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征進(jìn)而導(dǎo)致骨脆性增加和骨折風(fēng)險(xiǎn)增高的慢性代謝性疾病[1]。2020年中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥的患病率為19.2 %,其中男性為6.0 %,女性為32.1 %[2]。在世界范圍內(nèi),骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率約為18.3 %[3],國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)相關(guān)報(bào)告顯示,全球平均每3秒就會(huì)產(chǎn)生1例骨質(zhì)疏松性骨折患者[4]。骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)病率及其引起的高死亡率、高致殘率、高治療費(fèi)用和低生活質(zhì)量,不僅成為危害人類健康的重要挑戰(zhàn)[5],也不斷地促使研究者去探索新的干預(yù)措施。國(guó)家自然科學(xué)基金(NSFC)是國(guó)內(nèi)支持基礎(chǔ)科學(xué)研究的主要項(xiàng)目之一,在一定程度上可以反映國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界的研究熱點(diǎn)及方向[6]。因此,本文以2012-2022年期間NSFC資助的骨質(zhì)疏松領(lǐng)域相關(guān)研究項(xiàng)目為研究對(duì)象,探索近年來(lái)骨質(zhì)疏松癥及中醫(yī)藥針對(duì)該領(lǐng)域防治的研究熱點(diǎn)和未來(lái)趨勢(shì),以期為從事基礎(chǔ)研究和臨床防治等科研工作者提供研究策略。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

基于國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)(https://www.nsfc.gov.cn)、梅斯醫(yī)學(xué)(https://www. medsci. cn/sci/nsfc. do)、科研Z庫(kù)(http://fund.keyanzhiku.com/Index/index.html)、MedPeer(https://nsfc.medpeer.cn/show/science_foundation/declareProject)的數(shù)據(jù)庫(kù),設(shè)置關(guān)鍵詞“骨質(zhì)疏松”,批準(zhǔn)年份為“2012年1月1日-2022年12月31日”,對(duì)骨質(zhì)疏松相關(guān)的資助項(xiàng)目進(jìn)行檢索。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

收集相關(guān)項(xiàng)目的資助經(jīng)費(fèi)、中(英)文關(guān)鍵詞、摘要和項(xiàng)目類型信息并錄入 Excel 2022版本軟件(排除重復(fù)、信息不全或無(wú)法獲取的項(xiàng)目)。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

對(duì)項(xiàng)目中的“中(英)文關(guān)鍵詞”進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理。如將“骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞”表示為“BMSCs”;將“骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)疏松”統(tǒng)一為“骨質(zhì)疏松”;將“失重誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、失重性骨質(zhì)疏松癥”等統(tǒng)一為“失重性骨質(zhì)疏松”;將“老年性骨質(zhì)疏松癥、老齡骨質(zhì)疏松”等統(tǒng)一為“老年骨質(zhì)疏松”。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 2022版本軟件對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 2012-2022年NSFC資助的骨質(zhì)疏松方向相關(guān)項(xiàng)目數(shù)量

由表1可知,2012-2022年NSFC共資助骨質(zhì)疏松相關(guān)研究項(xiàng)目1 290項(xiàng)(總金額57 320萬(wàn)元),其中面上項(xiàng)目(571項(xiàng),總金額34 336萬(wàn)元)、青年科學(xué)基金項(xiàng)目(549項(xiàng),總金額12 450萬(wàn)元)和地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目(128項(xiàng),4 809萬(wàn)元)資助數(shù)量相對(duì)較多。由表2可知,每年骨質(zhì)疏松相關(guān)的項(xiàng)目資助金額約為3 500～6 700萬(wàn)元,其中2017年資助總金額最高。

表1 2012-2022年NSFC骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域相關(guān)項(xiàng)目資助情況(項(xiàng)目數(shù))

表2 2012-2022年NSFC骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域相關(guān)項(xiàng)目資助情況(萬(wàn)元)

2.2 2012-2022年NSFC資助的骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域相關(guān)項(xiàng)目中(英)文關(guān)鍵詞分析

對(duì)上述1 290項(xiàng)項(xiàng)目的中(英)文關(guān)鍵詞和研究摘要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,本研究發(fā)現(xiàn):(1)關(guān)鍵詞以“骨質(zhì)疏松(600次)、BMSCs(140次)、成骨細(xì)胞(128次)、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(PMOP,113次)、破骨細(xì)胞(101次)”等出現(xiàn)頻次相對(duì)較高;(2)疾病名稱以“骨質(zhì)疏松、PMOP、老年骨質(zhì)疏松(SOP)、骨質(zhì)疏松性骨折(OPF)、糖尿病性骨質(zhì)疏松(DOP)”研究相對(duì)較多;(3)研究對(duì)象以“BMSCs、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞”相對(duì)較多;(4)作用機(jī)制多從“成骨/破骨細(xì)胞分化、Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、自噬、氧化應(yīng)激”等途徑展開(kāi)研究。詳見(jiàn)表3。

2.3 2012-2022年NSFC資助的骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域中醫(yī)藥相關(guān)項(xiàng)目的研究情況

由表4和5可知,2012-2022年NSFC資助的骨質(zhì)疏松癥方向中醫(yī)藥領(lǐng)域共319項(xiàng)(占比約24.7 %),資助總金額14 130.3萬(wàn)元,其中面上項(xiàng)目(133項(xiàng),7 865萬(wàn)元)、青年科學(xué)基金項(xiàng)目(131項(xiàng),2 938.3萬(wàn)元)和地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目(46項(xiàng),1 710萬(wàn)元)占比相對(duì)較高。

表4 2012-2022年NSFC骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域資助的中醫(yī)藥相關(guān)研究項(xiàng)目情況

表5 2012-2022年NSFC骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域資助的中醫(yī)藥相關(guān)項(xiàng)目研究情況

2.4 2012-2022年NSFC骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域中醫(yī)藥相關(guān)項(xiàng)目中(英)文關(guān)鍵詞分析

分析上述319項(xiàng)中醫(yī)藥相關(guān)項(xiàng)目的中(英)文關(guān)鍵詞和研究摘要,本研究發(fā)現(xiàn):(1)“骨質(zhì)疏松(131次)、PMOP(62次)、BMSCs(30次)、成骨細(xì)胞(20次)、補(bǔ)腎法(20次)”等關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次相對(duì)較高:(2)疾病名稱以“骨質(zhì)疏松、PMOP、OPF、SOP”出現(xiàn)頻次相對(duì)較高;(3)研究對(duì)象多集中在“BMSCs、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞”等方向;(4)干預(yù)藥物以 “補(bǔ)腎活血方、淫羊藿苷、淫羊藿素、左歸丸、女貞子、二至丸”等補(bǔ)腎中藥出現(xiàn)頻次相對(duì)較高;(5)作用機(jī)制多從“Wnt/β-catenin、骨保護(hù)素/核因子κB受體活化因子配體/核因子κB受體活化因子(OPG/RANKL/RANK)、成骨/破骨細(xì)胞分化、腸道菌群”等角度展開(kāi)研究。詳見(jiàn)表6。

表6 2012-2022年NSFC骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域資助的中醫(yī)藥相關(guān)項(xiàng)目中(英)文關(guān)鍵詞分析(n≥6)

2.4.12012-2022年NSFC骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域資助的中醫(yī)藥相關(guān)項(xiàng)目研究對(duì)象分析:由表8可知,2012-2022年NSFC資助的骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域中醫(yī)藥相關(guān)研究項(xiàng)目多以“BMSCs、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞”等為研究對(duì)象,多從表7所示的作用途徑探索其作用機(jī)制。

表7 2012-2022年NSFC骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域中醫(yī)藥相關(guān)項(xiàng)目研究對(duì)象及作用機(jī)制分析

表8 2012-2022年NSFC骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域資助的中醫(yī)藥相關(guān)項(xiàng)目中醫(yī)證型分析

2.4.22012-2022年NSFC骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域資助的中醫(yī)藥相關(guān)項(xiàng)目中醫(yī)證型分析:通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域骨質(zhì)疏松相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行分析,依據(jù)中醫(yī)證型,本研究將其分為以下幾類:腎陽(yáng)虛型、腎陰虛型、腎虛血瘀型、肝腎陰虛型、脾腎陽(yáng)虛型及筋痹-骨痹型等,其相關(guān)作用通路詳見(jiàn)表8。

2.4.32012-2022年NSFC骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域中醫(yī)藥相關(guān)項(xiàng)目干預(yù)藥物分析:近年來(lái),骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域相關(guān)項(xiàng)目研究所采用的中藥干預(yù)藥物有補(bǔ)腎方、補(bǔ)腎活血方、淫羊藿苷、青娥丸、左歸丸、淫羊藿素、女貞子、二至丸和益氣溫經(jīng)方等,其相關(guān)作用途徑詳見(jiàn)表9。

表9 2012-2022年NSFC骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域資助的中醫(yī)藥相關(guān)項(xiàng)目干預(yù)藥物及其作用機(jī)制分析(n≥5)

3 討論

3.1 骨質(zhì)疏松相關(guān)資助項(xiàng)目的關(guān)注點(diǎn)和整體趨勢(shì)

3.1.1疾病或并發(fā)癥方面:近年來(lái)NSFC資助的骨質(zhì)疏松相關(guān)項(xiàng)目多探索PMOP、SOP、OPF、DOP的病理機(jī)制。骨質(zhì)疏松癥,類似于傳統(tǒng)中醫(yī)的“骨痿、骨枯、骨痹”,其臨床癥狀有全身骨痛、身高縮短、肌肉變形攣縮等。女性絕經(jīng)后卵巢功能降低,雌激素水平下降,導(dǎo)致骨吸收大于骨形成,誘發(fā)骨量減少,骨脆性增加[7]。中醫(yī)的“腎虛致痿”理論認(rèn)為,腎主骨,在女性絕經(jīng)期間,腎虛無(wú)以生髓而致髓枯,髓枯無(wú)以充養(yǎng)骨而發(fā)PMOP。此外,隨著年齡的增加,骨髓和血液對(duì)骨骼的滋養(yǎng)能力減弱而誘發(fā)SOP的發(fā)生[8]。DOP是糖尿病誘發(fā)的一種慢性代謝性骨病[9]?？偟膩?lái)說(shuō),PMOP、SOP和DOP均可加重骨質(zhì)疏松患者骨折的發(fā)生率。因此,近年來(lái)資助的OPF相關(guān)研究項(xiàng)目也相對(duì)較多。

3.1.2主要研究對(duì)象:近幾年骨質(zhì)疏松相關(guān)研究項(xiàng)目中所涉及的研究對(duì)象以“BMSCs、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞”相對(duì)較多。BMSCs具有自我更新和分化的潛能,可以誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞等。研究表明,BMSCs的成骨與成脂分化能力失衡導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換失衡,可能是骨質(zhì)疏松癥的基本病理機(jī)制之一[10]。成骨轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)通路、mRNA和運(yùn)動(dòng)可能是影響B(tài)MSCs向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的主要途徑[11],而促進(jìn)BMSCs的成骨分化和增殖可能是骨質(zhì)疏松癥的潛在治療靶點(diǎn)。成骨細(xì)胞譜系中的間充質(zhì)祖細(xì)胞、骨襯細(xì)胞或骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞譜系中的破骨細(xì)胞及其巨噬細(xì)胞前體組成骨重塑單元,維持機(jī)體的骨吸收與骨形成的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)[12]。破骨細(xì)胞過(guò)度活化和成骨細(xì)胞功能減弱均可導(dǎo)致骨丟失增加,故抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收和促進(jìn)成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成,進(jìn)而促進(jìn)骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡是防治骨質(zhì)疏松的基本出發(fā)點(diǎn)。

3.1.3作用機(jī)制研究方面:項(xiàng)目作用機(jī)制多從“成骨/破骨細(xì)胞分化、Wnt/β-catenin、OPG/RANKL/RANK、自噬”等途徑展開(kāi)研究。Wnt/β-catenin 信號(hào)通路是參與骨代謝調(diào)節(jié)的經(jīng)典通路,主要通過(guò)β-catenin的核異位,使胞內(nèi)穩(wěn)定的β-catenin信號(hào)與T細(xì)胞因子/淋巴樣增強(qiáng)因子(TCF/LEF)結(jié)合,激活相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性(如Runx2、Osx等),干預(yù)BMSCs、成骨細(xì)胞以及破骨細(xì)胞等的增殖、遷移和極化等發(fā)揮調(diào)節(jié)骨代謝作用[13]。研究也表明,成骨細(xì)胞中Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活可通過(guò)增強(qiáng)OPG的表達(dá),激活OPG/RANKL/RANK通路,達(dá)到抑制破骨細(xì)胞前體分化的作用[14]。此外Wnt/β-catenin 信號(hào)通路也可通過(guò)調(diào)控脂肪干細(xì)胞的成骨分化潛能進(jìn)而抑制骨質(zhì)丟失[15]。研究表明,自噬在參與BMSCs、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的代謝過(guò)程及調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮著重要的作用,自噬異常也是骨質(zhì)疏松癥重要的發(fā)病機(jī)制[16]。如自噬通過(guò)蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(Akt/mTOR)信號(hào)軸調(diào)控人BMSCs的成骨分化;自噬過(guò)程失調(diào)可影響成骨細(xì)胞的分化及礦化過(guò)程,導(dǎo)致成骨細(xì)胞凋亡增加而影響骨代謝;自噬相關(guān)因子Atg5、Atg7、Atg4B、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)等的抑制或缺乏能夠?qū)е缕乒羌?xì)胞功能障礙,降低骨吸收能力[17]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/mTOR信號(hào)通路作為調(diào)控細(xì)胞自噬水平的重要通路之一,可能通過(guò)提高細(xì)胞自噬水平發(fā)揮骨保護(hù)作用[18]。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt/mTOR、核因子-κB(NF-κB)、刺猬信號(hào)(Hedgehog)及非編碼RNA(ncRNA)等均可通過(guò)介導(dǎo)自噬參與骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)[19]。而探索靶向調(diào)節(jié)自噬而影響骨代謝的病理機(jī)制,可能有助于發(fā)現(xiàn)新的抗骨質(zhì)疏松策略。

3.2 中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松的主要研究進(jìn)展

骨質(zhì)疏松癥,其臨床癥狀類似于傳統(tǒng)中醫(yī)的“骨痿、骨枯、骨痹”?！夺t(yī)經(jīng)精義》記載:“腎藏精,精生髓,髓生骨,故骨者腎之所合也。”中醫(yī)理論認(rèn)為,骨質(zhì)疏松癥病變?cè)诠?病位在腎,與肝脾胃等緊密相關(guān)。腎虛是骨質(zhì)疏松發(fā)病的根本病機(jī)。臨床防治骨質(zhì)疏松也多以補(bǔ)腎法為主,輔以疏肝補(bǔ)血、健脾益氣和活血化瘀等。

3.2.1中醫(yī)證型及治法:由本文統(tǒng)計(jì)結(jié)果可知,近年來(lái)中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥的研究項(xiàng)目,多從腎陽(yáng)虛證、腎陰虛證、肝腎陰虛證等證型展開(kāi)研究,主要涉及補(bǔ)腎活血法、補(bǔ)腎填精法、補(bǔ)腎生髓法、益氣溫經(jīng)法、健脾補(bǔ)腎法等,以及中藥、電針、針刺、艾灸等治療措施。

3.2.2中成藥及中藥復(fù)方:本研究結(jié)果表明,中醫(yī)藥干預(yù)骨質(zhì)疏松所采用的藥物,主要有左歸丸、二至丸、補(bǔ)腎活血湯、二仙湯、青娥丸、六味地黃丸等。研究表明,不同中成藥及中藥復(fù)方分別對(duì)應(yīng)不同的中醫(yī)證型和治則治法,如左歸丸等多用于腎陰虛證的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[20];二仙湯等多用于脾腎陽(yáng)虛導(dǎo)致的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥;青娥丸和補(bǔ)腎活血湯則多用于腎虛血瘀型骨質(zhì)疏松癥;其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK、Wnt/β-catenin、AMPK/mTOR等信號(hào)通路有關(guān)[21]。

3.2.3單味中藥及其有效成分:由本文統(tǒng)計(jì)結(jié)果可知,研究項(xiàng)目中所采用的單味中藥有淫羊藿、女貞子、巴戟天等;中藥有效成分有淫羊藿苷、淫羊藿素等。淫羊藿作為一種補(bǔ)腎壯陽(yáng)益精的中藥,其主要活性成分淫羊藿苷和淫羊藿素等,可能具有誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖、分化以及抑制破骨細(xì)胞骨吸收的作用,且能夠通過(guò)增強(qiáng)自噬促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞成骨分化[22]。研究表明,女貞子可以通過(guò)抑制Dickkopf相關(guān)蛋白1(DKK1)和硬骨素(SOST)的過(guò)表達(dá)激活Wnt/β-catenin通路來(lái)保持骨質(zhì)量[23]。此外,女貞子水提物及其活性成分紅景天苷等可以調(diào)節(jié)衰老小鼠的腸道微生物群多樣性、氧化應(yīng)激、TMAO和沉默調(diào)節(jié)蛋白6(Sirt6)水平,或改善去卵巢大鼠的鈣平衡和腸道SCFAs的產(chǎn)生來(lái)保持骨骼質(zhì)量[24]。這也提示,腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能是中醫(yī)藥干預(yù)骨質(zhì)疏松疾病的一個(gè)新靶點(diǎn)。

4 結(jié)論和展望

綜上所述,近年來(lái)NSFC資助的骨質(zhì)疏松相關(guān)研究項(xiàng)目多關(guān)注OPF、PMOP、SOP、DOP等的病理機(jī)制和防治措施。項(xiàng)目的研究對(duì)象多為BMSCs、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞等。中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松研究項(xiàng)目,以探索補(bǔ)腎活血法、補(bǔ)腎填精法、健脾補(bǔ)腎法等治則的科學(xué)內(nèi)涵為主,具體以探索二仙湯、二至丸、青娥丸及左歸丸等臨床有效中藥方劑,或淫羊藿和女貞子等中藥及其主要有效成分的作用機(jī)制為主。研究機(jī)制多集中在Wnt/β-catenin、OPG/RANKL/RANK、自噬、氧化應(yīng)激,腸道菌群等方面。

目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松、失重性骨質(zhì)疏松、廢用性骨質(zhì)疏松、肌少-骨質(zhì)疏松癥等的病理機(jī)制和中醫(yī)藥作用機(jī)制的研究項(xiàng)目相對(duì)較少,而臨床上這些疾病也亟需有效的干預(yù)措施,因此值得進(jìn)一步探討。多學(xué)科、多技術(shù)的交叉融合(如蛋白組學(xué)、表面分子印記-固相萃取技術(shù)、表觀遺傳學(xué)和生物網(wǎng)絡(luò)等),也將為骨質(zhì)疏松的防治提供新的策略。