國(guó)內(nèi)高端氨基乙酸生產(chǎn)方法研究現(xiàn)狀及展望

尹超,王良廣,徐偉偉,唐計(jì)光,郜婷婷

(山東魯泰控股集團(tuán)有限公司 石墨烯高分子復(fù)合材料研發(fā)中心,山東 濟(jì)寧 272000)

氨基乙酸,又名甘氨酸、膠糖、已氨酸,是相對(duì)分子質(zhì)量最小、結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的氨基酸,根據(jù)氨基乙酸產(chǎn)品質(zhì)量,可劃分為工業(yè)級(jí)、飼料級(jí)、醫(yī)藥級(jí)和食品級(jí)四種規(guī)格,在農(nóng)藥、食品、醫(yī)藥、飼料等領(lǐng)域,氨基乙酸能作為醫(yī)藥中間體、食品氨基酸添加劑、禽畜飼料添加劑等廣泛應(yīng)用[1-3]。

高端氨基乙酸是指食品級(jí)、醫(yī)藥級(jí)氨基乙酸,可以滿足人類對(duì)食品及醫(yī)藥的相關(guān)需求。 隨著我國(guó)人口老齡化以及三胎政策開(kāi)放,作為健康保健品以及嬰幼兒奶粉等食品添加劑,食品級(jí)高端氨基乙酸需求量將進(jìn)一步增加。同時(shí),在最火熱的醫(yī)美賽道,醫(yī)藥級(jí)氨基乙酸作為緩沖劑、肌膚調(diào)理劑,被廣泛應(yīng)用于各類抗衰老護(hù)膚產(chǎn)品及化妝品。

目前,國(guó)外主要采用施特雷克(Strecker)法制備氨基乙酸,而國(guó)內(nèi)普遍采用氯乙酸氨解法,國(guó)內(nèi)氨基乙酸產(chǎn)品純度雖較高,但氯含量較高、雜質(zhì)種類較多而無(wú)法達(dá)到食品級(jí)和醫(yī)藥級(jí)產(chǎn)品指標(biāo)要求,該工藝在國(guó)內(nèi)主要生產(chǎn)工業(yè)級(jí)氨基乙酸。此外,國(guó)內(nèi)以氯乙酸氨解法進(jìn)行生產(chǎn)的少數(shù)廠家,不惜生產(chǎn)成本代價(jià)多次純化來(lái)獲得食品級(jí)、醫(yī)藥級(jí)氨基乙酸,缺乏市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力,無(wú)法達(dá)到食品、醫(yī)藥等相關(guān)行業(yè)要求,致使國(guó)內(nèi)醫(yī)藥和食品行業(yè)所需高端氨基乙酸仍需依賴進(jìn)口。

1 氨基乙酸生產(chǎn)工藝及現(xiàn)狀

氨基乙酸在19世紀(jì)50年首次合成出來(lái),1969年開(kāi)始工業(yè)化生產(chǎn)。目前國(guó)外主要采用改進(jìn)的施特雷克(Strecker)法、羥基乙腈法和直接海因法技術(shù)路線,生物合成法也是一種潛力巨大的氨基乙酸合成方法。

1.1 氯乙酸氨解法

氯乙酸氨解法是以氯乙酸與液氨或氨氣為原料,在催化劑六亞甲基四胺作用下,制得氨基乙酸,反應(yīng)過(guò)程如式(1)所示。該工藝反應(yīng)原料易得,合成工藝路線簡(jiǎn)單,反應(yīng)條件要求較低,同時(shí)對(duì)設(shè)備材質(zhì)沒(méi)有特殊要求,但存在反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)、催化劑不易回收、雜質(zhì)種類多,副產(chǎn)物氯化銨等難分離等問(wèn)題,從而導(dǎo)致生產(chǎn)出的氨基乙酸品質(zhì)低,只能滿足工業(yè)級(jí)氨基乙酸標(biāo)準(zhǔn)要求[4-5]。

(1)

1.2 施特雷克(Strecker)法

國(guó)外多數(shù)采用以氰化鈉為主原料的Strecker法,反應(yīng)如式(2～5)所示。該方法的優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)品易純化,生產(chǎn)成本不高,適合規(guī)?；a(chǎn);但原料NaCN毒性較大,且操作條件要求高,反應(yīng)后的脫鹽操作較冗雜,合成工序繁瑣。

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改進(jìn)的施特雷克(Strecker)法以氰化氫替代氰化物,反應(yīng)以氰化氫、甲醛、二氧化碳為反應(yīng)原料,在管式反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)。該法具有合成工序少、收率高、成本低、綠色污染少等特點(diǎn),由于合成原料氫氰酸有毒且揮發(fā)性好,長(zhǎng)途運(yùn)輸風(fēng)險(xiǎn)較大,因此在原料生產(chǎn)或儲(chǔ)存地附近生產(chǎn)較合適[4,6]。該工藝產(chǎn)品質(zhì)量較高,已工業(yè)化生產(chǎn),產(chǎn)品可滿足食品和醫(yī)藥行業(yè)生產(chǎn)的使用要求,已逐步成為國(guó)外企業(yè)生產(chǎn)氨基乙酸主流工藝,但氰化氫為劇毒化學(xué)品,受原料地緣限制,對(duì)生產(chǎn)儲(chǔ)存要求較高。

1.3 羥基乙腈法

羥基乙腈法是以甲醛與氫氰酸為原料,先通過(guò)反應(yīng)生成羥基乙腈,通過(guò)過(guò)量氨水氨化后轉(zhuǎn)化成氨基乙腈,最終通過(guò)無(wú)機(jī)堿、酸中和后,得到產(chǎn)品氨基乙酸[7]。該工藝產(chǎn)品質(zhì)量較高,但反應(yīng)路線長(zhǎng)、反應(yīng)周期長(zhǎng)、原料易分解、脫鹽操作復(fù)雜、產(chǎn)品不易純化、生產(chǎn)成本較高[4,8],且未見(jiàn)工業(yè)化生產(chǎn)報(bào)道。

1.4 直接海因法

直接海因法是按照Bucherer-Berg′s進(jìn)行反應(yīng),通過(guò)醛類、酮類等碳基化合物與氰化物、碳酸銨反應(yīng),或乙醇腈與碳酸銨直接反應(yīng)生成乙內(nèi)酰脲,即海因類化合物,后經(jīng)水解產(chǎn)生氨基乙酸[9],由于海因水解程度較低,導(dǎo)致副產(chǎn)物多,氨基乙酸精制難度較大,該工藝技術(shù)不夠成熟,多以理論研究報(bào)道,現(xiàn)處于中試階段,未實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)[10]。

1.5 生物合成法

生物合成法是利用微生物來(lái)合成氨基乙酸,在活性酶的作用下,將腈類化合物轉(zhuǎn)化成氨基乙酸,該方法對(duì)環(huán)境、溫度、酸堿度有一定要求,合成出的氨基乙酸收率、純度均較高,但該技術(shù)尚處于攻堅(jiān)階段。

2 國(guó)內(nèi)氯乙酸法高端氨基乙酸研究現(xiàn)狀

2.1 國(guó)內(nèi)氯乙酸法高端氨基乙酸工藝研究進(jìn)展

由于施特雷克(Strecker)法受原料氫氰酸無(wú)法長(zhǎng)距離運(yùn)輸制約,以及羥基乙腈法、直接海因法、生物合成法等工藝技術(shù)不夠成熟,未能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化,目前我國(guó)普遍采用氯乙酸氨解法工藝技術(shù)生產(chǎn)氨基乙酸。自20世紀(jì)七八十年代,氨基乙酸實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn),為降低生產(chǎn)成本、提高氨基乙酸產(chǎn)品質(zhì)量,國(guó)內(nèi)氨基乙酸制備廠家和及技術(shù)研發(fā)部門完成了不少科學(xué)研究工作,將氨基乙酸收率由起初70%提升至95%左右,純化后氨基乙酸的純度從95%提升至99%,但重要指標(biāo)氯含量依然在0.01%以上,無(wú)法達(dá)到食品級(jí)、醫(yī)藥級(jí)氨基乙酸指標(biāo)要求。

張鎖江等[11]以離子液體為催化劑,氯乙酸和氨為原料,均相體系條件下,氨解后生成含有氨基乙酸的混晶,經(jīng)純化后獲得氨基乙酸純品,該工藝易操作、催化劑重復(fù)利用率高、純化效果好,制備出的氨基乙酸收率達(dá)90%以上,氨基乙酸含量在95%以上。

沈美忠[12]提供了一種降溫結(jié)晶的氯乙酸氨解法新工藝,母液經(jīng)電滲析處理,分離得到氨基乙酸,含催化劑烏洛托品濾液可多次重復(fù)使用,溶液中含有的氯化銨可經(jīng)蒸發(fā)后獲得,所得產(chǎn)品氨基乙酸含量最高達(dá)99.1%,氯含量最低達(dá)0.06%。

張敏卿等[13]提供了一種將原工藝的一步法拆分成“氨溶解”、“成鹽反應(yīng)”、“氨化反應(yīng)”三個(gè)部分,氨水可根據(jù)所需量與料液均勻混合,避免了因氨吸收局部過(guò)熱或局部料液pH值過(guò)高造成副產(chǎn)物多、提高氨基乙酸收率,降低烏洛托品消耗等的問(wèn)題,所得產(chǎn)品氨基乙酸收率在95%左右。

劉長(zhǎng)飛等[14]提供了一種同離子效應(yīng),在醇水混合溶劑中制備氨基乙酸工藝方法,在催化劑作用下,在醇水二元溶劑,氯乙酸銨與氨氣反應(yīng)生成含有氨基乙酸粗晶,通過(guò)離心的方法獲得氨基乙酸;分離后所得溶液中加入氯乙酸銨,降溫分離得到氯化銨,混合溶劑可循環(huán)利用,所得產(chǎn)品氨基乙酸收率95.1%,氨基乙酸含量98.7%,氯含量0.39%。

任麗君等[15]提供了一種純化氨基乙酸混晶的工藝方法,在氨基乙酸混晶中,加入高沸點(diǎn)溶劑及水,使得氨基乙酸析出,氯化銨則溶解在溶劑中,將濾液中的水蒸發(fā)得到氯化銨產(chǎn)品,該方法可使傳統(tǒng)低沸點(diǎn)溶劑難分離復(fù)雜度降低,分離效果好,所得產(chǎn)品氨基乙酸收率可達(dá)95%以上,氨基乙酸含量可達(dá)99%以上。

2.2 國(guó)內(nèi)氯乙酸法高端氨基乙酸存在問(wèn)題

產(chǎn)品雜質(zhì)種類較多。依據(jù)醫(yī)藥級(jí)氨基乙酸產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn),對(duì)雜質(zhì)種類及含量有較高要求,而國(guó)內(nèi)采用的傳統(tǒng)氯乙酸氨解法,由于其副反應(yīng)較多,加之工藝參數(shù)控制不當(dāng),氨基乙酸的原料藥中可能會(huì)產(chǎn)生甘氨酸酐、亞氨基二乙酸、2-氯乙酸、雙甘氨肽、三甘氨肽等雜質(zhì)[16],此外,國(guó)產(chǎn)氨基乙酸中可能還會(huì)含有如氨基三乙酸、羥基乙酸、甲撐氨基乙酸等雜質(zhì),這些雜質(zhì)的存在,導(dǎo)致大多數(shù)國(guó)產(chǎn)氨基乙酸產(chǎn)品很難滿足食品及醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)用要求,但鮮有文獻(xiàn)研究提及以上雜質(zhì)控制問(wèn)題。

產(chǎn)品氯含量高。我國(guó)生產(chǎn)氨基乙酸主要工藝依然為氯乙酸氨解法,雖然純度有所提高,能達(dá)到99%左右,但較多數(shù)產(chǎn)品重要指標(biāo)氯含量仍高于0.01%,無(wú)法達(dá)到食品及醫(yī)藥級(jí)氨基乙酸指標(biāo)要求,或不惜生產(chǎn)成本代價(jià),多次純化來(lái)獲得食品級(jí)、醫(yī)藥級(jí)氨基乙酸,由于生產(chǎn)成本高,市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)差和產(chǎn)品質(zhì)量較低,無(wú)法達(dá)到食品、醫(yī)藥相關(guān)行業(yè)的要求。

產(chǎn)品晶型不單一、產(chǎn)品性質(zhì)不穩(wěn)定。氨基乙酸結(jié)構(gòu)單一,僅由兩個(gè)碳原子構(gòu)成非對(duì)稱結(jié)構(gòu),但氨基乙酸晶體有α、β、γ等多種不同的晶型[17],室溫下,氨基乙酸三種晶型穩(wěn)定性排序?yàn)棣?α>β[18],國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的氨基乙酸產(chǎn)品常是α和γ型混晶,產(chǎn)品性質(zhì)不穩(wěn)定、易結(jié)塊,影響氨基乙酸產(chǎn)品的銷售和使用[19]。國(guó)內(nèi)關(guān)于氨基乙酸單晶調(diào)控相關(guān)文獻(xiàn)專利甚少,多集中于高校學(xué)術(shù)研究,實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用鮮為人知,晶型多樣化常見(jiàn)于藥物中,而多晶型現(xiàn)象對(duì)固體藥物的質(zhì)量和療效有較大影響[20]。

3 建議與展望

國(guó)內(nèi)對(duì)氨基乙酸研究及生產(chǎn)應(yīng)用多側(cè)重于通過(guò)改進(jìn)反應(yīng)溫度、pH值、溶劑種類等工藝條件,從而改善氨基乙酸純度及收率,而這些對(duì)于制備品質(zhì)更高的食品級(jí)、醫(yī)藥級(jí)氨基乙酸是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。通過(guò)前期對(duì)氨基乙酸領(lǐng)域相關(guān)資料的查詢以及工作經(jīng)驗(yàn),未來(lái)為實(shí)現(xiàn)我國(guó)食品級(jí)、醫(yī)藥級(jí)高端氨基乙酸規(guī)?；a(chǎn),提出以下幾點(diǎn)建議與展望:

1)研究氨基乙酸合成工藝雜質(zhì)產(chǎn)生機(jī)理并構(gòu)建反應(yīng)體系。不同工藝下制備的氨基乙酸產(chǎn)品,雜質(zhì)種類及含量有所不同,研究各類雜質(zhì)產(chǎn)生機(jī)理,并在實(shí)際生產(chǎn)中加以應(yīng)用,為制備食品級(jí)醫(yī)藥級(jí)氨基乙酸提供可靠純化原料,提升國(guó)產(chǎn)氨基乙酸品質(zhì)。例甲撐氨基乙酸,是由甲醛與氨基乙酸反應(yīng)所得,而甲醛可由催化劑烏洛托品在酸性、高溫條件下很容易分解產(chǎn)生,因此要控制反應(yīng)體系pH值不能低于7,反應(yīng)時(shí)不宜出現(xiàn)局部溫度過(guò)高現(xiàn)象。

2)研究溶劑及抗溶劑協(xié)同作用關(guān)系并構(gòu)建純化體系。氯乙酸氨解法工藝制備食品級(jí)、醫(yī)藥級(jí)氨基乙酸,其純化體系由抗溶劑與溶劑水組成,純化原料氨基乙酸混晶中,氨基乙酸與氯化銨等雜質(zhì)在溶劑水中溶解度不同,且氨基乙酸溶解度更低,在抗溶劑如乙醇的作用下,氨基乙酸會(huì)更多析出,而氯化銨等雜質(zhì)則會(huì)更多溶于體系中。研究溶劑與抗溶劑協(xié)同作用關(guān)系,根據(jù)混晶中氨基乙酸與氯化銨含量,構(gòu)建純化數(shù)學(xué)模型,匹配溶劑水與抗溶劑比例及用量,實(shí)現(xiàn)一次或兩次純化即可將氯化銨等雜質(zhì)與氨基乙酸分離,降低氯含量,從而滿足食品及醫(yī)藥級(jí)氨基乙酸對(duì)氯含量標(biāo)準(zhǔn)要求。

3)研究并應(yīng)用氨基乙酸晶體單晶型調(diào)控技術(shù)。高端氨基乙酸,尤其是醫(yī)藥級(jí)氨基乙酸除對(duì)雜質(zhì)種類及含量有特殊要求外,對(duì)氨基乙酸晶型單一性、晶體粒徑有較高要求(0.180～0.425 mm(40～80目)之間粒子的質(zhì)量分?jǐn)?shù)占70%以上)。因此,需要研發(fā)技術(shù)人員更多關(guān)注氨基乙酸結(jié)晶過(guò)程特點(diǎn),掌握氨基乙酸多晶現(xiàn)象形成機(jī)理,從而采取相應(yīng)措施實(shí)現(xiàn)氨基乙酸單晶型調(diào)控,如選擇合適的添加劑或外部場(chǎng),通過(guò)電荷作用影響氨基乙酸晶體的成核或生長(zhǎng)過(guò)程,進(jìn)而控制產(chǎn)生不同的氨基乙酸晶型,最終獲得目標(biāo)晶型產(chǎn)物。

在我國(guó)人口老齡化以及三胎政策開(kāi)放的背景下,作為健康保健品以及嬰幼兒奶粉等食品添加劑及重要醫(yī)藥中間體,食品級(jí)、醫(yī)藥級(jí)高端氨基乙酸需求潛力巨大,實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)替代具有重要意義。后期研究人員在提高氯乙酸胺解法制備氨基乙酸的收率及純度的同時(shí),需將更多精力放在研究氨基乙酸合成工藝雜質(zhì)產(chǎn)生機(jī)理、構(gòu)建溶劑與抗溶劑純化氨基乙酸協(xié)同作用數(shù)學(xué)模型、氨基乙酸晶體單晶型調(diào)控技術(shù)等基礎(chǔ)研究及應(yīng)用方面,打破國(guó)外對(duì)醫(yī)藥級(jí)等高端氨基乙酸生產(chǎn)技術(shù)壟斷,解決國(guó)內(nèi)高端氨基乙酸規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)這一“卡脖子”技術(shù),早日實(shí)現(xiàn)食品級(jí)、醫(yī)藥級(jí)高端氨基乙酸國(guó)產(chǎn)替代。