基于數(shù)據(jù)挖掘研究陳小弟治療腫瘤術(shù)后用藥規(guī)律

許冠恒，龔俊華，丁文

義烏市中心醫(yī)院，浙江 義烏 322000

陳小弟主任中醫(yī)師，市級(jí)名中醫(yī)，浙江省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)委員，擅長運(yùn)用中醫(yī)中藥治療各類腫瘤，癌前病變以及腫瘤術(shù)后的體質(zhì)調(diào)理，放、化療后副作用的防治等。筆者試從其門診病案進(jìn)行收集整理，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以期探索其用藥規(guī)律和組方特點(diǎn)，為惡性腫瘤術(shù)后臨床治療用藥遣方提供一定的參考依據(jù)，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)所納入的惡性腫瘤術(shù)后病例均經(jīng)三級(jí)醫(yī)院確診；診治期間口服中藥湯劑的腫瘤術(shù)后患者且無其他嚴(yán)重并發(fā)癥者；治療結(jié)果為好轉(zhuǎn)或臨床癥狀消失者；臨床信息記錄完整者，病理分型、分期、分階段不限；所選處方用藥按照門診實(shí)際處方記錄的藥物名稱及用量記錄清楚、完整者；同一患者連續(xù)多次用藥基本相同的病歷，只取首診處方。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)四診信息、病證診斷、處方用藥等病歷資料不完整；就診時(shí)主訴或第一診斷不是惡性腫瘤術(shù)后；服藥期間出現(xiàn)其他病癥，以其他病癥為主癥進(jìn)行治療者。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[1]制定的近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：二診或三診時(shí)，患者臨床癥狀、體征明顯改善或病情減輕。有效：二診或三診時(shí)，患者臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)或病情平穩(wěn)。無效：三診及以上時(shí)，患者臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重。

1.4 資料來源本研究資料來源于2021年1月—2021年12月在義烏市中心醫(yī)院陳小弟主任中醫(yī)師門診就診的電子病歷。

2 研究方法

2.1 資料采集與規(guī)范化處理中藥藥名、功效分類和歸經(jīng)以普通高等教育“十一五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[2]為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范，若某藥不在教材收錄之內(nèi)，則依據(jù)《中華本草》[3]予以規(guī)范。同一味中藥炮制方法、入藥部位不同但性能基本相同者，計(jì)為1 味藥，如制半夏、姜半夏、法半夏統(tǒng)一為制半夏；性能有較大差異或習(xí)慣分開用者則分別錄入，如生地黃、熟地黃等。

2.2 建立數(shù)據(jù)庫及錄入數(shù)據(jù)建立門診臨床信息資料庫，將納入研究的患者基本信息、首診處方用藥全部錄入，具體包括：姓名、性別、年齡等一般信息；主訴、癥狀、舌脈、治則治法、辨證分型等中醫(yī)臨床資料；處方用藥。將處方中所用藥物設(shè)為二值變量，出現(xiàn)的藥物計(jì)為1，未出現(xiàn)的藥物計(jì)為0，建立數(shù)據(jù)庫基本結(jié)構(gòu)。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)納入患者的性別、年齡、惡性腫瘤的種類進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)；應(yīng)用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)治療惡性腫瘤術(shù)后用藥特點(diǎn)進(jìn)行聚類分析。為避免原始資料整理和數(shù)據(jù)處理過程中的失誤，由2 名研究人員同時(shí)進(jìn)行資料整理和數(shù)據(jù)處理，完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，并由第三方對(duì)錄入的數(shù)據(jù)反復(fù)校對(duì)核對(duì)。同時(shí)與陳小弟主任中醫(yī)師進(jìn)行當(dāng)面訪談交流，就挖掘結(jié)果詢問征求其本人的意見及解釋，并進(jìn)行修正補(bǔ)充。

4 結(jié)果

4.1 一般資料共236 例，女153 例（65%），男83 例（35%）；年齡11～85 歲，平均58.88 歲。乳腺癌54 例占23%，肺癌36 例占15%，腸癌26 例占11%，甲狀腺癌27 例占11%，胃癌16 例占7%，其他種類腫瘤79 例占33%。

4.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)及分析236 首處方中共涉及中藥183 味，藥效18 類，累積4518 頻次，單首處方平均19.14 位中藥。其中使用頻次排前40 位的藥物累積頻率達(dá)82.38%，頻率＞50%的中藥有11 味，包括甘草、茯苓、神曲、白術(shù)、白花蛇舌草、薏苡仁、砂仁、制半夏、苦杏仁、枳殼、太子參，見表1、表2。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)（前40 位）

表2 藥物功效類別統(tǒng)計(jì)

陳小弟主任中醫(yī)師治療惡性腫瘤術(shù)后用藥藥效較“全面”。前40 味藥中常用補(bǔ)虛藥：甘草、白術(shù)、太子參、黨參、山藥、麥冬、肉蓯蓉、補(bǔ)骨脂、菟絲子；清熱藥：白花蛇舌草、蒲公英、黃連、赤芍、黃芩、蘆根、黃柏；利水滲濕藥：茯苓、薏苡仁、豬苓；解表藥：柴胡、連翹、桑葉、葛根、荊芥；化痰止咳平喘藥：制半夏、苦杏仁、浙貝母、旋覆花、桔梗；理氣藥：枳殼、陳皮、紫蘇梗；化濕藥：砂仁、藿香；平肝熄風(fēng)藥：牡蠣；收澀類：五味子；安神類：酸棗仁；祛風(fēng)濕類：桑寄生；消食類：神曲、雞內(nèi)金等。

4.3 藥物四氣五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)及分析用藥中寒、溫、平性藥物共占91.10%，三種藥物使用比例接近，見表3。藥物五味中辛、苦、甘味共占94.29%，見表4。歸經(jīng)中排前者為五臟脾、肺、腎、肝、心，以及胃，見表5。

表3 治療惡性腫瘤術(shù)后藥物四氣頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

表4 治療惡性腫瘤術(shù)后藥物五味頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

表5 治療惡性腫瘤藥物術(shù)后歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

綜合表3、表4、表5 分析可見，陳小弟主任中醫(yī)師認(rèn)為，腫瘤術(shù)后臨床表現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜多見，根據(jù)“寒者熱之，熱者寒之”治療原則，故用藥熔寒溫為一爐，“以平為期”。采用寒涼藥物，是取其清熱瀉火、涼血解毒、清心開竅、涼肝熄風(fēng)、清化熱痰等作用；采用溫性藥物，多取其健脾益氣、利水化濕、行氣活血、溫陽化氣、溫經(jīng)通絡(luò)之功。陳小弟主任中醫(yī)師認(rèn)為，惡性腫瘤患者術(shù)后多虛實(shí)錯(cuò)雜，治法以扶正祛邪兼顧。補(bǔ)虛適合甘藥，補(bǔ)藥味多甘，取其補(bǔ)氣、補(bǔ)陽、補(bǔ)陰、補(bǔ)血、和中等功效，扶助正氣以抗邪。有形的腫塊為實(shí)邪，不外乎氣滯、寒凝、血瘀、痰結(jié)、熱毒為患。辛味“能散、能行”，取其發(fā)散、行氣、活血、化痰、散結(jié)之用?？辔端帯澳苄?、能燥、能堅(jiān)”，具有清熱解毒、燥濕堅(jiān)陰等作用。歸經(jīng)是指藥物對(duì)機(jī)體某部分的選擇性作用，即某藥對(duì)某些臟腑經(jīng)絡(luò)有特殊的親和作用，因而對(duì)這些部位的病變起著主要或特殊的治療作用。只有歸經(jīng)理論才把藥物的治療作用與病變所在的臟腑經(jīng)絡(luò)部位有機(jī)聯(lián)系起來?？梢婈愋〉苤魅沃嗅t(yī)師治療腫瘤術(shù)后尤重五臟及胃。

4.4 高頻藥物聚類分析對(duì)使用頻率在10%以上的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，得出聚類樹狀圖，見圖1。根據(jù)分析結(jié)果，以分組距離=20 為界，可將表1 中藥群分成11 個(gè)聚類組，見表6。

圖1 頻次排名前40 味藥物聚類分析樹狀圖

通過聚類分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，C1 為四逆散化裁，提示該藥物群存在疏肝理氣、散結(jié)解毒之功效；C2 提示該藥群有健脾解毒之功效；C3 提示該藥物群可能存在理氣化痰和胃之功效；C4 提示該藥物群可能存在清熱養(yǎng)心安神之功效；C5 為桑杏湯加減，提示該藥物群具有疏風(fēng)清肺、健脾化痰之功效；C6 提示該藥群有芳香化濁、清熱醒脾之功效；C7 提示該藥群具有補(bǔ)腎健脾和胃之功效；C8 一味菟絲子具有補(bǔ)腎養(yǎng)肝之功效；C9 提示該藥群具有健脾扶正之功效；C10 為生脈飲化裁，提示該藥群存在滋陰生津養(yǎng)心之功效；C11 提示該藥物群具有堅(jiān)陰補(bǔ)腎之功效。

綜上可見，陳小弟主任中醫(yī)師治腫瘤術(shù)后，以五臟為中心進(jìn)行臟腑辨治，主要從建中益氣、理氣、化痰、祛濕、疏風(fēng)、清熱、解毒、散結(jié)、滋陰、健脾、和胃、調(diào)肝、補(bǔ)腎、養(yǎng)心、安神等方面著手，綜合調(diào)理。

5 討論

5.1 扶正為大法惡性腫瘤術(shù)后的臨床癥狀繁多，病機(jī)極為復(fù)雜，陳小弟主任中醫(yī)師在臨床中精準(zhǔn)地梳理出主病機(jī)和次病機(jī)，確定合理的綜合治法。認(rèn)為虛損不足是惡性腫瘤發(fā)病的根本原因，“邪之所湊，其氣必虛”。腫瘤術(shù)后，經(jīng)歷手術(shù)、放療、化療等治療手段，患者正氣更加虛憊，因此臨證突出扶正，故補(bǔ)虛類藥物占比排第一。臨床多遵李東垣“甘溫補(bǔ)中”，故補(bǔ)虛類藥物中補(bǔ)氣藥四君占比為主，以待元?dú)鉂u復(fù)，從而能抗癌消癥；補(bǔ)腎以菟絲子、肉蓯蓉、補(bǔ)骨脂，溫潤相合；養(yǎng)陰以麥冬偏重。而陳小弟主任中醫(yī)師用傳統(tǒng)的補(bǔ)血類藥物頻率偏低，如熟地黃（23 次）、當(dāng)歸（16 次）、生地黃（11 次），無一能排在常用的40 味之類。陳小弟主任中醫(yī)師還指出正如《溫病條辨·治血論》所言“血虛者，補(bǔ)其氣而血自生”，“善治血者，不求之有形之血，而求之無形之氣”，故補(bǔ)血者以補(bǔ)氣為先。《靈樞經(jīng)·癰疽第八十一》言：“津液和調(diào)，變化而赤是謂血。”津血同源互根，故臨證中配伍應(yīng)用滋陰生津藥，對(duì)調(diào)節(jié)營血的盈虧亦有重要意義。

5.2 熱毒、痰、濕、風(fēng)、氣滯為辨治要點(diǎn)熱毒、痰、濕為腫瘤產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)，陳小弟主任中醫(yī)師認(rèn)為風(fēng)邪亦為著眼點(diǎn)之一，指出根據(jù)中醫(yī)理論，風(fēng)邪為病，善行而數(shù)變，恰與癌毒隨處流竄，變化無常類似。賈文魁教授亦提出感受外邪與腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切，尤風(fēng)、火（熱）、濕邪對(duì)肺癌的發(fā)病影響最為顯著[4]。人體如一小天地，而氣作為構(gòu)成人體的最基本物質(zhì)，升降出入、運(yùn)行不息，維持人體正常生命活動(dòng)。陳小弟主任中醫(yī)師宗《丹溪心法》之說：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉?！币虼藲鈾C(jī)郁滯是腫瘤術(shù)后辨治的關(guān)鍵，臨床中常用調(diào)肺疏肝之法治之。而對(duì)于常規(guī)認(rèn)為腫瘤病理基礎(chǔ)中血瘀這個(gè)病理因素，陳小弟主任中醫(yī)師強(qiáng)調(diào)調(diào)達(dá)氣機(jī)為先，亦是師法朱丹溪“氣郁為先”之思想，并認(rèn)為活血化瘀藥目前仍存在抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制不清、易損傷人體正氣等問題，故在腫瘤術(shù)后使用時(shí)切勿堆砌所用，勿犯虛虛實(shí)實(shí)之戒；但絕非不用，如赤芍雖屬清熱藥之類，但亦有活血之功效，常配伍疏肝柴胡一同使用。故陳小弟主任中醫(yī)師在臨證常用清熱、解毒、化痰、祛濕、疏風(fēng)、理氣之治法。

5.3 調(diào)和五臟之功能腫瘤是由于異常細(xì)胞或組織的異常繁殖增生所致的體內(nèi)腫塊，與中醫(yī)積聚相近，《難經(jīng)·五十五難》曰：“故積者，五臟所生，聚者，六腑所成也。”因此積聚主要因?yàn)榕K腑功能失調(diào)所致?！毒霸廊珪しe聚》有云：“脾胃不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！蹦[瘤術(shù)后屬于慢性虛弱性疾病，其病程較長，全身陰陽氣血俱不足，癥候表現(xiàn)以脾胃功能失調(diào)的癥狀最為顯著。脾胃是后天之本，氣血生化之源，故陳小弟主任中醫(yī)師治療惡性腫瘤術(shù)后，用調(diào)理脾（胃）的藥物居于首位，善用甘草、茯苓、神曲、白術(shù)等藥味，從而健脾和胃以扶正抗癌?；ń饘毥淌谥委熌[瘤時(shí)，亦認(rèn)為腫瘤治療的核心，“得脾胃者得中央，得中央者得天下”[5]。

腫瘤術(shù)后的病人都有臟腑功能失養(yǎng)、氣血功能紊亂表現(xiàn)，而肺“主治節(jié)，朝百脈”，“諸氣膹郁，皆屬于肺”，因此調(diào)節(jié)肺的功能藥物占比靠前，一般臨證常用疏風(fēng)清肺法治之。腎為先天之本，主水，司二便，又脾腎為先天后天之屬、肝腎同源，關(guān)聯(lián)緊密，而大部分腫瘤患者術(shù)后經(jīng)放化療多傷腎精引發(fā)虛火，故常以健脾補(bǔ)腎、補(bǔ)腎養(yǎng)肝、堅(jiān)陰補(bǔ)腎法治之。肝體陰而用陽，以肝氣常有余、肝陰不足為重要特點(diǎn)，肝氣易于郁結(jié)，以致氣機(jī)阻滯；肝陰不足，易上亢生風(fēng)動(dòng)血，都易變生他癥，因此常用疏肝理氣養(yǎng)肝治之。腫瘤術(shù)后患者大多易體型消瘦、陰血虧虛，心主血，故清熱滋陰生津充血脈以養(yǎng)心安神。

5.4 傳統(tǒng)藥性與當(dāng)代藥理研究相結(jié)合運(yùn)用陳小弟主任中醫(yī)師認(rèn)為腫瘤術(shù)后的臨床癥狀與虛勞病臨床表現(xiàn)絕大多數(shù)類似。而《金匱要略》言：“虛勞諸不足，風(fēng)氣百疾，薯蕷丸主之?！贝朔街兄赜蒙剿?，輔以四君、四物、麥冬、阿膠、干姜等補(bǔ)氣血陰陽之不足。此病正氣內(nèi)虧，或抗病力減弱，罹受外邪，或臟腑功能低下導(dǎo)致郁滯之邪，因此配桂枝、柴胡、防風(fēng)、白蘞……等發(fā)散在表之“風(fēng)氣”，方中內(nèi)外因相結(jié)合，從而共奏扶正祛邪之效。陳小弟主任中醫(yī)師治療惡性腫瘤術(shù)后，除扶正以恢復(fù)臟腑功能，亦重視解表藥物以祛邪。陳小弟主任中醫(yī)師認(rèn)為此類藥物其味辛薄質(zhì)輕，其性升散，具有辛散、開發(fā)、升浮、走竄及宣通之特性，對(duì)振奮機(jī)體氣化功能具有獨(dú)特的意義。例如連翹，味苦，性微寒，歸肺、心、小腸經(jīng)，具有清熱解毒、消腫散結(jié)、疏散風(fēng)熱等功效，其部分化學(xué)成分通過抑制癌細(xì)胞的復(fù)制，加速癌細(xì)胞凋亡兩個(gè)方面達(dá)到抗腫瘤效果[6]。

陳小弟主任中醫(yī)師還善于選用確定具有抗癌作用的中藥，比如高頻用藥中的白花蛇舌草，具有清熱解毒、消痛散結(jié)、利尿除濕等功效，目前研究顯示白花蛇舌草對(duì)腸癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等各種癌癥均有一定的抑制作用。

本研究通過頻數(shù)分析和聚類分析的方法對(duì)處方進(jìn)行了數(shù)據(jù)挖掘和研究，獲得了陳小弟主任中醫(yī)師治療腫瘤術(shù)后的一定用藥經(jīng)驗(yàn)，陳小弟主任中醫(yī)師對(duì)此結(jié)果表示肯定。但因納入研究的腫瘤術(shù)后處方樣本量、本研究所采用的數(shù)據(jù)挖掘方法以及篇幅所限等因素，陳小弟主任中醫(yī)師治療惡性腫瘤術(shù)后的療效評(píng)價(jià)未能進(jìn)一步體現(xiàn)，如癥狀、證型、用藥、藥量間的關(guān)系有待進(jìn)一步深入全面挖掘。