基于數(shù)據(jù)挖掘研究沈力治療胃癌用藥規(guī)律

王帥，厲歡松，屠晶晶，張晉

寧波市第二醫(yī)院，浙江 寧波 315000

胃癌是常見的上消化道惡性腫瘤，嚴(yán)重危害健康[1]。沈力主任中醫(yī)師是浙江省名中醫(yī)，從事中醫(yī)臨床、教學(xué)工作五十余年，在惡性腫瘤尤其是消化道腫瘤治療方面積累了豐富的經(jīng)驗。本研究基于古今醫(yī)案云平臺進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，研究沈力教授治療胃癌的用藥規(guī)律，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)選取2018年9月1日—2021年8月31日沈力教授在寧波市第二醫(yī)院門診行中醫(yī)藥治療且治療后癥狀改善或無癥狀的胃癌患者；就診次數(shù)≥3 次，每次就診視為1 次新病例；臨床信息記錄完整者，病理分型、分期、治療階段不限；所選處方用藥按照門診實際處方記錄的藥物名稱及用量記錄清楚、完整者。

1.2 數(shù)據(jù)收集與規(guī)范采用Excel 錄入患者資料，包括姓名、性別、就診時間、處方藥物等。處方中出現(xiàn)的藥物名稱按照《中華人民共和國藥典：2010 版》[2]記錄的中藥正名，對所有中藥名稱字段予以規(guī)范：將中藥合寫進(jìn)行拆分，如焦三仙，拆分為焦山楂、炒麥芽、炒神曲；將中藥縮寫名稱統(tǒng)一為中藥正名，如“生地”統(tǒng)一為“生地黃”，“丹皮”統(tǒng)一為“牡丹皮”，“黑順片”“制附片”統(tǒng)一為“制附子”，“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”，“炒苦杏仁”統(tǒng)一為“杏仁”，“姜半夏”“法半夏”統(tǒng)一為“半夏”；將中藥別名或俗稱統(tǒng)一為中藥正名，如“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”，“瓜蔞根”統(tǒng)一為“天花粉”，“元胡”統(tǒng)一為“延胡索”等。如其未明確收錄的，應(yīng)查找引用其他文獻(xiàn)予以規(guī)范和說明。

1.3 數(shù)據(jù)庫建立建立基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫，包括門診號、姓名、年齡、性別、就診時間、藥物，統(tǒng)計藥物頻數(shù)；建立藥味、藥性、功效數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計藥味、藥性、功效頻數(shù)；將藥物使用頻數(shù)≥10 的80 種中藥建立數(shù)據(jù)庫，用SPSS19.0 統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行頻數(shù)分析，用古今醫(yī)案云平臺進(jìn)行聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等數(shù)據(jù)挖掘分析。

2 結(jié)果

2.1 病例基本情況分析共納入病例1213 例，男女比為704∶509，年齡46～90 歲，平均（66.42±9.50）歲。

2.2 藥物頻數(shù)分析獲得1213 首處方，共涉及中藥115 種，總用藥頻次18793 次，頻率＞50%的中藥有10 味，依次為枸杞子、南方紅豆杉、炙甘草、炒山楂、絞股藍(lán)、炒稻芽、佛手、炒麥芽、徐長卿、貓人參；頻率＞20%的中藥有22 味；頻率＞10%的中藥有31 味，見表1。

表1 藥物頻數(shù)分析（頻率頻率＞10%）

2.3 藥物四氣、五味、歸經(jīng)分析藥物藥性以平、溫為主，藥味以甘、苦、辛為主，多歸脾、胃、肝、肺經(jīng)，見圖1、圖2、圖3。

圖1 藥物藥性分布圖

圖2 藥物藥味分布圖

圖3 藥物歸經(jīng)分布圖

2.4 藥物種類分析根據(jù)《中藥學(xué)》[3]對藥物進(jìn)行歸類，分析藥物的類別，結(jié)果顯示，所用藥物主要有補(bǔ)虛藥（滋補(bǔ)肝腎+益精明目+補(bǔ)脾和胃+益氣復(fù)脈+補(bǔ)虛）31.94%、清熱解毒藥（清熱解毒+解毒+清熱）24.19%和消食藥（燥濕化痰+消食）12.42%，使用最多的中藥類型為補(bǔ)虛藥，見表2。

表2 沈力治療胃癌常用藥物分類

2.5 高頻藥物聚類分析將藥物使用頻率排前35 位的中藥進(jìn)行聚類分析，聚類方法選擇Lance 法，距離型選擇最長距離法，以圓形豎向聚類圖展示，見圖4。共得到9 個聚類方，C1：牡丹皮，北沙參；C2：炒葛根，石榴皮，溫山藥；C3：木香，牛膝；C4：陳皮，杜仲；C5：生黃芪，徐長卿，半枝蓮，藤梨根；C6：廣藿香，佩蘭，厚樸；C7：垂盆草，菊花，芡實；C8：制遠(yuǎn)志肉，合歡皮；C9：白花蛇舌草，貓人參，炒麥芽，佛手，炒稻芽，絞股藍(lán)，炒山楂，炙甘草，枸杞子，紅豆杉。

圖4 高頻藥物聚類分析圖

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到沈力教授治療胃癌核心用藥處方組成：南方紅豆杉、枸杞子、炙甘草、炒山楂、絞股藍(lán)、炒稻芽、佛手、炒麥芽、徐長卿、貓人參、白花蛇舌草、半枝蓮、藤梨根，見圖5。

圖5 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

3 討論

3.1 常用藥物分析枸杞子味甘，性平，入肝、腎經(jīng)，具有滋陰補(bǔ)血、益氣明目之功效。現(xiàn)代藥理研究表明，枸杞子具有良好的免疫調(diào)節(jié)功能，能夠延緩衰老及抗氧化[4]、抗輻射損傷、降血糖[5]、降血脂[6]等作用。其提取物枸杞多糖具有抗腫瘤作用[7]。

南方紅豆杉為使用頻率最高的中藥之一，沈力教授在99.59%的處方中均使用了南方紅豆杉。現(xiàn)代研究表明，從紅豆杉樹皮、針葉、枝葉和內(nèi)生真菌中發(fā)現(xiàn)有潛在研究價值的二萜、木脂素、多糖成分或有效部位，可作為重要的先導(dǎo)化合物，具有抑制胃癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢囊腺癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、舌鱗癌、腎癌、結(jié)腸癌、腸癌、乳腺癌和白血病細(xì)胞等作用[8]。

炙甘草使用頻次為1184 次，頻率97.61%。甘草味甘，性平。歸心、肺、脾、胃經(jīng)。有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛之效?，F(xiàn)代藥理研究表明，甘草與誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡有關(guān)。楊道科[9]發(fā)現(xiàn)，甘草誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的成分為甘草甜素，可以阻礙胃惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，激發(fā)癌細(xì)胞SGC-7901 凋亡，有效程度和用量多少呈正向關(guān)。

絞股藍(lán)味甘、苦，性寒，歸肺、脾、腎經(jīng)?，F(xiàn)代研究表明，絞股藍(lán)皂苷具有降血脂、降血糖、抗腫瘤、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化以及保肝等多種藥理作用[10-13]。

徐長卿為蘿藦科植物徐長卿帶根的全草，其性溫，味辛，入肺、胃、肝、腎經(jīng)，功能祛風(fēng)利濕、通經(jīng)活絡(luò)、解毒消腫、補(bǔ)虛強(qiáng)壯、安神。藥理研究表明，其成分以丹皮酚、黃酮甙、氨基酸和糖類為主，且含微量生物堿等，有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、消炎等藥理功效[2-3]。

稻芽、麥芽、山楂均有健脾消食化積的作用，配合佛手理氣而不傷陰，能改善消化道癥狀，更益于中藥藥效的吸收，減少不良反應(yīng)。

白花蛇舌草使用頻次606 次，頻率49.96%。白花蛇舌草味苦、甘，性寒。歸胃、大腸、小腸經(jīng)。其功效除清熱解毒外，亦能利濕、消腫?，F(xiàn)代藥理研究表明，白花蛇舌草含有環(huán)烯醚萜類、含酸化合物、蒽醌類化合物、揮發(fā)性成分、苯丙素類、香豆素及多糖類等幾十種化合物，含有多種微量元素。具有抗癌、緩解炎癥反應(yīng)、抗氧化活性、調(diào)節(jié)免疫以及負(fù)性心肌等作用。焦凱賀等[14]通過實驗證實，白花蛇舌草能明顯抑制胃惡性腫瘤細(xì)胞sgc-7901 的增殖，效果與應(yīng)用劑量和作用時間成正比。

藤梨根使用頻率48.47%，是一味清熱解毒中藥?，F(xiàn)代藥理研究表明，藤梨根在胃癌、肺癌、食管癌、肝癌、大腸癌、宮頸癌等惡性腫瘤中具有明顯的抗癌作用。白吉慶等[15]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，藤梨根的提取物可激發(fā)人胃癌SGC-7901 細(xì)胞凋亡，效果與提取物濃度正向關(guān)，其機(jī)制與抑制胃惡性腫瘤Bcl-2 蛋白表達(dá)相關(guān)。徐楚韻等[16]通過TransweⅡ小室模型觀察不同濃度的藤梨根藥理成分對胃癌BGC-823 細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示，藤梨根的三種藥理成分達(dá)到特定濃度比時，作用效果最強(qiáng)，使BGC-823 細(xì)胞的增殖與遷移得到最大程度的降低。其作用與miR-630 的表達(dá)水平相關(guān)。

半枝蓮味辛、微苦，性涼，歸肺、肝、腎經(jīng)。功效除清熱解毒外，亦能行瘀、消腫?！冻Ｓ貌菟幹委熓謨浴穂17]中記載半枝蓮可通過配伍治療多種惡性腫瘤。牛國曉等[18]通過研究證實，半枝蓮治療惡性腫瘤的作用主要體現(xiàn)在抑制癌細(xì)胞增殖、激發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)病人免疫力、抗氧化、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥性、抑制端粒酶活性等方面。

貓人參歸肺胃經(jīng)，功效為清熱解毒，祛風(fēng)除濕消腫，臨床主要用于消化系統(tǒng)腫瘤、風(fēng)濕痹痛的治療。貓人參含藥血清能抑制胃癌SGC7901 細(xì)胞的增殖，且作用強(qiáng)度呈劑量依賴性[19]。

沈力教授使用的中藥藥性以平、溫為主，藥味以甘、辛、苦為主，多歸肝、肺、脾、胃經(jīng)。這是因為胃癌患者多有脾胃虛弱、水濕內(nèi)蘊(yùn)之機(jī)，故需健脾和胃、消食化濕。經(jīng)藥物頻數(shù)分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析獲得核心方，發(fā)現(xiàn)沈力教授常用的藥物主要為補(bǔ)益類、清熱解毒類、消食化濕類。

3.2 診治思路分析在沈力教授門診就診的多是腫瘤確診后術(shù)后或化療間歇期尋求中醫(yī)調(diào)理的患者。此類患者病情平穩(wěn)，自身不適感少。且西醫(yī)介入治療后，舌脈均有所改變，趨于好轉(zhuǎn)。故對此類患者，主要是調(diào)理體質(zhì)，增強(qiáng)免疫力，處理手術(shù)、化療引起的繼發(fā)癥狀。采用治療胃癌的基礎(chǔ)方，在此基礎(chǔ)上根據(jù)就診當(dāng)時的舌脈及主訴給予加減，能提高效率，同時能保證療效。

沈力教授治療胃癌的核心方為南方紅豆杉、炙甘草、枸杞子、山楂、絞股藍(lán)、稻芽、麥芽、佛手、徐長卿、白花蛇舌草、藤梨根、半枝蓮、貓人參。與本研究中藥物頻數(shù)分析結(jié)果相比，略有不同，主要是因為抗腫瘤藥物需要每隔2 周進(jìn)行更換，以防止耐藥，提高療效，故以白花蛇舌草-半枝蓮、藤梨根-貓人參2組藥物配對交替輪換。根據(jù)腫瘤的分期及轉(zhuǎn)移情況，患者耐受程度，抗腫瘤藥物劑量及種類可適當(dāng)調(diào)整。再根據(jù)患者主訴及舌脈情況予以加減，如舌苔厚膩者，酌情加佩蘭、藿香、厚樸、薏苡仁；如腹脹、消化不良者，加陳皮、木香、香附、厚樸；如大便溏薄者，加炒葛根、石榴皮、山藥；如手術(shù)切口牽拉、疼痛者，加延胡索、徐長卿；乏力者，加黃芪、黨參；便秘者，加火麻仁、檳榔、枳殼、大黃；肢體麻木者，加雞血藤；肢體水腫者，加大腹皮、蒲腫殼；睡眠欠佳者，加遠(yuǎn)志、合歡皮、合歡花、遠(yuǎn)志；腰膝酸軟者，加杜仲、牛膝；口腔潰瘍者，加蘆根、丹皮、黃芩、金銀花；口干者，可加北沙參、麥冬、玉竹、牡丹皮；眼干澀或視物模糊者，加菊花、夏枯草；尿頻者，加芡實、金櫻子、女貞子；惡心嘔吐者，加旋覆花、淡竹茹；肝功能異常者，加垂盆草、菊花、虎杖；如有淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移者，加夏枯草、浙貝母加強(qiáng)化痰散結(jié)作用，皮膚瘙癢者，加地膚子、土茯苓。從聚類分析中的新處方可以看出沈力教授對胃癌并發(fā)癥的處理藥組。

3.3 病因病機(jī)分析胃癌屬中醫(yī)胃反、噎膈、胃脘痛、積聚等疾病范疇。由于胃癌早期表現(xiàn)不明顯，多數(shù)患者在診治時就已到晚期，錯過了手術(shù)治療的最佳時機(jī)。西醫(yī)單純手術(shù)治療后患者生存率低，同步放療、化療雖能提高患者生存率，但毒副作用嚴(yán)重，相比較而言，中醫(yī)治療胃癌則具有一定的優(yōu)勢[20]。

藥物統(tǒng)計結(jié)果顯示，中藥分類使用頻次中補(bǔ)虛藥最多，由此可見，在胃癌臨床治療中，應(yīng)以健脾益氣養(yǎng)胃為本。脾為先天之本，只有脾胃之氣健旺，才能化生氣血，從而祛邪外出。而事實上，胃癌患者根據(jù)臨床表現(xiàn)，均有脾氣不足之基礎(chǔ)，再加上手術(shù)損傷及放療、化療，影響最大的也是中醫(yī)的脾胃功能，故更需顧護(hù)脾胃之氣。故補(bǔ)虛應(yīng)貫穿在胃癌治療的整個階段。其次為清熱解毒藥，這類藥經(jīng)現(xiàn)代藥理研究，具有抗腫瘤作用，聯(lián)合西醫(yī)治療方案，消毒化瘀，抑制殺滅癌細(xì)胞，配合補(bǔ)虛藥，為治本。然后是消食、燥濕化痰藥，胃癌術(shù)后、化療后患者，消化系統(tǒng)遭到破壞，消化功能明顯減弱，常有食量減少、食欲減退、消瘦、乏力、惡心、腹脹等癥狀，上述藥物能顯著改善消化道癥狀?；熀蟪霈F(xiàn)粒細(xì)胞減少、肢體麻木、皮疹、失眠、疼痛、腹瀉、便秘等，需根據(jù)主訴輔以收澀、解表、安神、祛風(fēng)濕止痛、活血、止血、通便等中藥對癥治療，緩解癥狀，為“治標(biāo)”。多方面結(jié)合，扶正祛邪，標(biāo)本兼治。

綜上所述，經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘研究結(jié)果顯示，沈力教授治療胃癌用藥，以補(bǔ)虛、清熱解毒、消食、緩解癥狀為重要組成，四者相輔相成，標(biāo)本兼治。