光熱響應(yīng)性水凝膠組織工程移植物研究進(jìn)展

高紅霞，劉亞瓊，張李玲，孫韶蘭，管文超， 王曉路，黃 然，李貴才

(1. 南通大學(xué) 神經(jīng)再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南通 226001)

(2. 蘇州絲美特技術(shù)有限公司，江蘇 蘇州 215168)

(3. 凱喜雅控股有限公司，浙江 杭州 310004)

1 前 言

組織和器官的創(chuàng)后修復(fù)是人類現(xiàn)今亟待解決的社會(huì)醫(yī)學(xué)問題。過去幾十年間，隨著細(xì)胞生物學(xué)和材料科學(xué)的快速發(fā)展，組織工程作為一個(gè)跨學(xué)科領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)步[1]。目前，組織工程已被用于重建各種生物組織，從皮膚、骨骼和軟骨等簡(jiǎn)單組織到膀胱和氣管等復(fù)雜器官[2]。組織工程學(xué)研究的主要內(nèi)容包括種子細(xì)胞、生物材料與組織工程化構(gòu)建3個(gè)部分，如圖1所示，其核心是構(gòu)建由細(xì)胞和生物材料組成的三維復(fù)合體并制作組織工程支架。組織工程支架的要求包括高生物相容性、無毒性、可控的生物降解速率、良好的成血管化能力、提供細(xì)胞浸潤(rùn)的適當(dāng)形態(tài)、提供細(xì)胞-材料相互作用的適當(dāng)生化和力學(xué)性能等[1，3]。

圖1 致力于組織工程應(yīng)用的工程材料、細(xì)胞和組織構(gòu)建技術(shù)

在利用組織工程為受損的組織或器官提供治療方案時(shí)，自體移植和同種異體移植是眾所周知的優(yōu)選方案，但也各有優(yōu)缺點(diǎn)。自體移植一直被認(rèn)為是組織移植的黃金標(biāo)準(zhǔn)。盡管自體移植物具有可吸收性、提供活細(xì)胞來源的特性，但供體部位的高發(fā)病率和感染率仍是使用自體移植物的隱患問題。與自體移植物不同的是，同種異體移植物是來自尸體或其他個(gè)體的移植物。由于尸體缺乏活的誘導(dǎo)細(xì)胞，且其他個(gè)體移植物易發(fā)生免疫應(yīng)答和移植排斥反應(yīng)，從而限制了移植物的應(yīng)用潛力，但其他個(gè)體的發(fā)病率較低[4]。由于以上兩種方法均不能很好的滿足臨床需求，進(jìn)而促進(jìn)了組織工程的發(fā)展，利用組織工程制備的人工移植物已經(jīng)可以很好地改善以上問題[5，6]。

在過去的20年內(nèi)，水凝膠作為支架材料可以說是組織工程領(lǐng)域取得巨大進(jìn)展的關(guān)鍵。水凝膠的高度親水性、生物相容性和成分多功能性，以及與天然細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似性，使它成為適用于組織工程的細(xì)胞友好型多功能微環(huán)境的理想構(gòu)建模塊，也因此被認(rèn)為是遞送細(xì)胞和改造受損組織的最佳選擇[7，8]。水凝膠依據(jù)來源，可分為天然、雜化和合成水凝膠。其中存在一種獨(dú)特的水凝膠，可對(duì)外部介質(zhì)的微小變化表現(xiàn)出敏感性，并且在暴露于特定條件下時(shí)表現(xiàn)出不同形式的響應(yīng)，稱為刺激/智能響應(yīng)水凝膠[9]。常見的刺激包括物理(光[10]、溫度[11]、電場(chǎng)[12]、磁場(chǎng)[13]、壓力[14])、化學(xué)(酸堿度[15，16])、生物化學(xué)(離子/分子識(shí)別[17])等，且可根據(jù)水凝膠對(duì)外部刺激的響應(yīng)度，進(jìn)一步分為單重、雙重、多重響應(yīng)性水凝膠，其中光和溫度雙重響應(yīng)性水凝膠由于其獨(dú)特而優(yōu)異的功能而廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域。

本文概述了基于光熱響應(yīng)性水凝膠組織工程移植物取得的最新研究進(jìn)展。著重關(guān)注了智能水凝膠如何通過光熱刺激改善其性能，以指導(dǎo)水凝膠對(duì)外部刺激作出響應(yīng)，從而在組織工程中進(jìn)行應(yīng)用，并總結(jié)了相應(yīng)的光熱材料以及近年來的研究成果，以闡明光熱響應(yīng)性水凝膠在組織工程領(lǐng)域的發(fā)展?jié)摿σ约霸谖磥戆l(fā)展過程中可能遇到的挑戰(zhàn)。

2 智能水凝膠

2.1 水凝膠特性

水凝膠內(nèi)部含有親水基團(tuán)，遇水溶脹不溶解，是一種三維網(wǎng)絡(luò)聚合物。它具有良好的親水性結(jié)構(gòu)，可以攜帶大量的水或其他生物液體，營養(yǎng)物質(zhì)在其中易于溶解并擴(kuò)散到細(xì)胞中[18]。水凝膠可分為自然衍生的以及人工合成的或半合成的，自然衍生的水凝膠存在于生物的不同結(jié)構(gòu)中，如細(xì)胞外基質(zhì)、表皮、粘液、軟骨、明膠、膠原蛋白、肌腱等。在組織工程中，理想的生物支架可以促進(jìn)新的組織生長(zhǎng)、新生血管，同時(shí)表現(xiàn)出高度的生物相容性和生物降解性能，從而使支架在愈合過程中或組織再生后降解，避免再次手術(shù)，而水凝膠獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)可滿足以上要求，因此水凝膠已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)和組織工程領(lǐng)域應(yīng)用的主要支架材料[19]。

2.2 水凝膠分類

根據(jù)對(duì)外界刺激的不同反應(yīng)，水凝膠可分為傳統(tǒng)水凝膠(對(duì)外界刺激不敏感)和敏感水凝膠(對(duì)外界刺激敏感)，敏感水凝膠也被稱為智能水凝膠。外界刺激一般包括溫度、pH值、離子強(qiáng)度、有機(jī)化合物濃度、磁場(chǎng)、電場(chǎng)和光等[20]。當(dāng)這些外部因素達(dá)到某個(gè)臨界點(diǎn)時(shí)，智能水凝膠通常會(huì)發(fā)生不連續(xù)的突變或體積相變[21]。智能水凝膠具有良好的生物相容性、高穩(wěn)定性、靈活的合成方法，應(yīng)用于臨床治療領(lǐng)域時(shí)副作用少，可以作為組織修復(fù)的支架嵌入細(xì)胞或組織，也可以作為藥物傳遞系統(tǒng)(圖2)，轉(zhuǎn)運(yùn)藥物并進(jìn)行定向釋放，實(shí)現(xiàn)靶向治療，智能水凝膠的分類總結(jié)見表1。

表1 智能水凝膠的分類

圖2 智能水凝膠的響應(yīng)過程

3 光熱響應(yīng)性水凝膠

隨著組織工程的發(fā)展，智能水凝膠材料的響應(yīng)性行為中，由于對(duì)生物材料的非接觸式遠(yuǎn)程控制，光刺激具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。水凝膠的光響應(yīng)性通常是由于向水凝膠系統(tǒng)中引入了光敏基團(tuán)或感光性化合物，如光二聚型基團(tuán)、重氮與疊氮基團(tuán)、丙烯醋酸基團(tuán)等光敏性基團(tuán)和葉綠酸、重鉻酸鹽、芳香族疊氮與重氮化合物、有機(jī)鹵素等感光性化合物，在光的刺激下，水凝膠內(nèi)部構(gòu)型發(fā)生變化。該類材料的響應(yīng)過程具有可逆性，離開光刺激后可以恢復(fù)到原始狀態(tài)，具有可控、清潔、智能等特性，從而可應(yīng)用于生物醫(yī)療、細(xì)胞培養(yǎng)、腫瘤治療等[36，37]。Ma等[38]通過將氧化的羥丙基纖維素與羧甲基殼聚糖交聯(lián)，得到可注射的水凝膠，此水凝膠系統(tǒng)具有磁靶向和光熱響應(yīng)等多種功能，能在光熱刺激下釋放藥物，實(shí)現(xiàn)光熱療法。光熱療法是一種新興的光介導(dǎo)的消融癌細(xì)胞的方法，由于具有遠(yuǎn)程控制、副作用少的優(yōu)勢(shì)，已被用作一種很有前途的癌癥替代治療方法。同時(shí)具備光熱性和水凝膠優(yōu)異特性的光熱響應(yīng)性水凝膠越來越廣泛地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。下面將主要從光熱響應(yīng)性水凝膠的光熱納米材料、水凝膠基質(zhì)、光熱光源以及制備方法4個(gè)方面來做主要介紹。

3.1 光熱納米材料

能量從光到熱的傳遞廣泛發(fā)生于物理、化學(xué)和生物反應(yīng)中，是自然界中最基本的過程之一。其中部分天然材料可以充當(dāng)光吸收劑，有效將光能轉(zhuǎn)化為熱量。迄今為止，已有大量材料，如碳基化合物、有機(jī)/無機(jī)聚合物等，被證實(shí)具有光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)[39]。然而，與傳統(tǒng)光熱劑的塊狀結(jié)構(gòu)相比，精心設(shè)計(jì)的納米結(jié)構(gòu)可以表現(xiàn)出獨(dú)特的熱、光學(xué)和電子特性。定制光熱納米材料的形狀、大小、成分和周圍環(huán)境，從而為調(diào)整材料的光熱性能提供了更多的可能性[40]。此外，在組織工程領(lǐng)域應(yīng)用的光熱劑可將光子轉(zhuǎn)換為熱量，從而達(dá)到熱療的效果。光熱劑要求具有足夠的光熱轉(zhuǎn)換效率、高光穩(wěn)定性和高生物相容性。具有高比表面積和精細(xì)結(jié)構(gòu)的納米材料顯然十分符合以上要求[41]。因此納米材料成為了21世紀(jì)的一大研究熱點(diǎn)，在生物工程、光電、臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域均有不俗的應(yīng)用潛力。

3.1.1 無機(jī)光熱納米材料

無機(jī)光熱納米材料主要包括貴金屬納米材料，如金、銀、鈀、鉑等，貴金屬納米材料由于具有強(qiáng)大的表面等離子體共振、合成可調(diào)性、生物成像潛力和優(yōu)異的光熱性能，被認(rèn)為是簡(jiǎn)單且有效的光熱納米材料[42]。研究表明，其中金由于具有良好的生物相容性和較低的細(xì)胞毒性，成為最受歡迎的介導(dǎo)光熱療法的光熱納米材料之一[43]。目前，已經(jīng)開發(fā)出了幾種具有獨(dú)特尺寸和形貌的金納米材料，包括納米棒、納米球、納米星、納米籠和納米殼等。

銀納米粒子是另一種貴金屬納米材料，由于其獨(dú)特的尺寸和形狀可控、易于改性和優(yōu)異的光電性能而得到了廣泛的應(yīng)用。與金納米粒子類似，銀納米粒子的表面等離子體共振可以通過改變其大小和形狀來調(diào)整紅外區(qū)域。Kim等[44]向在雙蒸水中溶解的牛血清白蛋白(BSA)和NaBH4中加入AgNO3，制備了含牛血清白蛋白的銀納米顆粒(BSA-AgNPs)，這些納米顆粒可誘導(dǎo)活性氧內(nèi)化并殺死黑色素瘤細(xì)胞，同時(shí)也被發(fā)現(xiàn)在抑制血管生成方面發(fā)揮了潛在的作用。此外，BSA-AgNPs懸浮液溫度在690 nm激光照射下顯著升高，表明該懸浮液具有較強(qiáng)的光熱轉(zhuǎn)換能力，可用于癌癥的治療。

另一種貴金屬基鈀納米片也被開發(fā)用于進(jìn)行化學(xué)光熱療法，鈀納米片在近紅外區(qū)域表現(xiàn)出光熱穩(wěn)定性、高的熱轉(zhuǎn)化效率和生物相容性，以及可調(diào)的局域表面等離子共振峰，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，較小的納米線在超低激光照射下表現(xiàn)出較好的光熱效應(yīng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，厚度為1.8 nm、直徑為5 nm的鈀納米片可以逃脫較長(zhǎng)的血液半衰期，從腎臟排出，而大的納米片則在肝臟和脾臟中積累[43]。

過渡金屬二鹵代化合物通常由1層過渡金屬原子和2層硫族化合物原子組成，其廣義公式為MX2。M為第ⅣB～ⅡB族的過渡金屬，如銅、鉬、鎢、鈦等，X為硫族元素。研究發(fā)現(xiàn)，單層過渡金屬二鹵代化合物具有較強(qiáng)的近紅外光吸收、良好的光熱轉(zhuǎn)換效率和優(yōu)異的光熱穩(wěn)定性，這使得過渡金屬二鹵代化合物具有作為光熱劑使用的潛力[45]。

近年來，碳基納米材料作為無機(jī)材料已被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療，通過光熱療法治療腫瘤已被廣泛研究。許多碳基納米材料被開發(fā)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如碳點(diǎn)、量子點(diǎn)、石墨烯和碳納米管等。石墨結(jié)構(gòu)使碳基材料在近紅外區(qū)域具有較強(qiáng)的吸收能力和良好的光熱轉(zhuǎn)換效率[46]。此外，碳基材料的超高表面積使它能夠構(gòu)建多功能納米平臺(tái)，在腫瘤治療中具有較好的應(yīng)用前景。

Huang等[47]將硫化銀納米點(diǎn)共軛鐵摻雜生物活性玻璃納米顆粒與聚乙二醇雙丙烯酸酯和偶氮二咪唑啉基丙烷-二鹽酸鹽溶液混合，形成一種新型光活化可注射納米水凝膠(PBFA)。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在808 nm激光照射下，相較于對(duì)照組，PBFA組的溶液溫度明顯升高，細(xì)胞內(nèi)活性氧濃度增加，腫瘤細(xì)胞的存活率(33%)顯著降低。與對(duì)照組相比，PBFA組能更有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)，具有更好的生物學(xué)安全性。

3.1.2 有機(jī)光熱納米材料

有機(jī)光熱納米材料包括有機(jī)小分子光熱納米材料、共軛聚合物納米材料和其他有機(jī)光熱納米材料。相比于無機(jī)光熱納米材料較差的生物降解性，有機(jī)光熱納米材料具有更加優(yōu)秀的生物降解性和生物相容性，有效防止了潛在的細(xì)胞毒性，從而賦予了該材料臨床應(yīng)用的功能。

常見的有機(jī)小分子光熱材料包括花菁染料、卟啉、酞菁、硼二吡咯甲基乙烯和吡咯并吡咯二酮。這些小分子具有良好的光熱轉(zhuǎn)化能力和生物安全性，但也存在諸如水溶性差，在腫瘤中的積累有限等特點(diǎn)?？赏ㄟ^功能修飾、設(shè)計(jì)納米載體，提高有機(jī)小分子的增溶性和藥代動(dòng)力學(xué)，增強(qiáng)治療藥物在腫瘤組織中的滲透和保留，從而提高治療效果[48]。

具有較大π共軛主鏈和高電子離域結(jié)構(gòu)的共軛聚合物由于具有高消光系數(shù)和良好的生物相容性，廣泛應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域[49]。目前，共軛聚合物納米材料主要包括聚吡咯、聚苯胺、供體-受體共軛聚合物，以及聚(3,4-乙基二氧噻吩)：聚(4-苯乙烯磺酸鹽)等。它們都具有良好的生物相容性、優(yōu)異的光熱性能和光穩(wěn)定性，聚苯胺還具有較強(qiáng)的近紅外光吸收率[50]。

天然黑色素基納米材料具有許多有益的物理化學(xué)性質(zhì)，包括寬帶紫外-可見光吸收和優(yōu)良的光熱轉(zhuǎn)換效率。因此，天然和人工黑色素基納米材料或黑色素樣納米顆粒的應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是在抗腫瘤光熱療法方面取得了顯著的成果[51，52]。

3.1.3 有機(jī)-無機(jī)雜化光熱納米材料

大多數(shù)有機(jī)光熱納米材料的光熱特性需要進(jìn)一步的修飾才能用于體內(nèi)腫瘤的治療[53，54]。無機(jī)光熱納米材料雖然具有獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，如高摩爾消光系數(shù)、良好的光熱轉(zhuǎn)化率、優(yōu)異的光熱穩(wěn)定性等，然而，其較差的生物降解性和潛在的細(xì)胞毒性限制了它在臨床治療中的應(yīng)用[55]。由于無機(jī)或有機(jī)光熱納米材料單獨(dú)應(yīng)用的效果不理想，有機(jī)-無機(jī)復(fù)合納米材料在光熱療法中的應(yīng)用引起了人們的關(guān)注。有機(jī)-無機(jī)復(fù)合納米材料不僅整合了有機(jī)和無機(jī)納米材料各自的優(yōu)勢(shì)，提高了其物理和化學(xué)性質(zhì)，而且還表現(xiàn)出協(xié)同作用[56]。常見的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合納米材料結(jié)構(gòu)包括核/殼納米顆粒和金屬-有機(jī)框架(MOFs)[57，58]。核/殼納米顆?？蓮V義地定義為由核層和殼層2部分組成的雜化材料，2部分都可以由有機(jī)或無機(jī)材料組成。且可以有多種不同的組合，包括無機(jī)/無機(jī)、無機(jī)/有機(jī)、有機(jī)/無機(jī)和有機(jī)/有機(jī)。殼體材料可以彌補(bǔ)芯體材料在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的不足。此外，核/殼納米結(jié)構(gòu)的有機(jī)部分可增加無機(jī)納米結(jié)構(gòu)的生物相容性和穩(wěn)定性，并能夠同時(shí)裝載更多的治療劑，從而最大限度地提高診斷效果。金屬-有機(jī)框架是由含金屬節(jié)點(diǎn)和配位鍵構(gòu)建的材料，具有高熱穩(wěn)定性和機(jī)械穩(wěn)定性，其豐富且規(guī)則的孔隙率可提高藥物加載的效率。多種功能材料，包括金屬納米顆粒、石墨烯、碳納米管和一些生物分子等，已被集成到金屬-有機(jī)框架中形成復(fù)合材料以作為藥物遞送載體[59]。

3.2 水凝膠基質(zhì)

根據(jù)來源的不同，水凝膠可分為天然水凝膠與合成水凝膠，不同材質(zhì)水凝膠的物理化學(xué)性質(zhì)也大相徑庭，如圖3所示[60]。

圖3 天然和合成水凝膠的物理化學(xué)性質(zhì)[60]

3.2.1 天然水凝膠

天然水凝膠往往是來源于生物體的多糖或蛋白質(zhì)，主要包括殼聚糖[61]、透明質(zhì)酸[62]、膠原蛋白[63]、明膠、絲素蛋白[64]等。天然水凝膠的主要優(yōu)點(diǎn)是低毒性、高生物相容性和可降解性。但由于部分天然水凝膠會(huì)受到外界環(huán)境的影響，缺乏穩(wěn)定性，在組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用受到限制。為了克服天然水凝膠的局限性，重現(xiàn)生物組織的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，研究人員開發(fā)了新型的生物制造策略，如紡織技術(shù)和三維生物打印技術(shù)，用于開發(fā)各種應(yīng)用于組織工程的先進(jìn)水凝膠支架，并在心臟、神經(jīng)和骨組織工程中有了的新應(yīng)用[65]。

3.2.2 合成水凝膠

與天然來源水凝膠的局限性不同，合成水凝膠可以通過單體或聚合物(如聚乙烯醇、聚丙烯酰胺(PAAm)、聚乙二醇等)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)性能的可調(diào)控性，如機(jī)械強(qiáng)度、固有抗菌性等[66]，并且合成水凝膠可以較低的成本大規(guī)模獲得。Chen等[67]通過引入丙烯酸酯基團(tuán)來合成羧化聚乙烯醇，隨后加入光引發(fā)劑D-2959和納米級(jí)羥基磷灰石制備羧化聚乙烯醇納米復(fù)合水凝膠?；谠诹u基磷灰石和羧化聚乙烯醇之間游離的鈣離子鍵的形成改善了交聯(lián)點(diǎn)的數(shù)量，以及羥基磷灰石中的羥基和羧化聚乙烯醇分子鏈上的羥基與羧基之間的大量強(qiáng)氫鍵的相互作用，該水凝膠可在紫外光照射下數(shù)秒內(nèi)凝膠化，且拉伸強(qiáng)度可提高1.46倍。Babaluei等[68]開發(fā)了一種具有抗菌和抗氧化特性的由羧甲基纖維素鈉/聚丙烯酰胺/聚多巴胺(CMC/PAAm/PDA)組成的可注射水凝膠，其中CMC作為水凝膠的親水性大分子，但是機(jī)械性能較差，而PAAm通過形成半互穿網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)可改善CMC的機(jī)械性能，另外，PDA可以通過PDA中的氨基和兒茶酚基團(tuán)與PAAm中的氨基之間的氫鍵和π-π相互作用形成穩(wěn)定的互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。然而，合成的水凝膠往往生物相容性差，缺乏生物降解性，且制備過程中殘留的引發(fā)劑、交聯(lián)劑等有毒物質(zhì)可能進(jìn)一步增加其生物應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)。開發(fā)更安全、多功能的合成水凝膠用于組織工程仍是目前研究的重點(diǎn)。

3.3 光熱光源

光能除了可轉(zhuǎn)換成化學(xué)能和機(jī)械能外，在光響應(yīng)性水凝膠中，暴露于可見光下的活性基團(tuán)可使水凝膠發(fā)生相變，改變水凝膠的部分性質(zhì)，并且特定波長(zhǎng)的光還可被有效吸收轉(zhuǎn)變成熱能，如近紅外光、紫外光、藍(lán)光等。

3.3.1 近紅外光

近紅外光，波長(zhǎng)一般為700～1100 nm，人體內(nèi)血紅蛋白和水分對(duì)近紅外光的吸收最弱，因此近紅外光可以達(dá)到較好的組織穿透效果。并且近紅外輻射不會(huì)直接影響刺激部位，而是刺激載體中的光熱納米粒子，這樣能夠避免介入性傷害。Li等[69]制備了一種聚多巴胺-透明質(zhì)酸水凝膠負(fù)載過氧化鈣-吲哚菁綠結(jié)合月桂酸和二氧化錳納米粒子(CaO2-ICG@LA@MnO2)的復(fù)合水凝膠體系，如圖4所示。在近紅外光照射下，該復(fù)合水凝膠表現(xiàn)出優(yōu)異的光熱性能，并實(shí)現(xiàn)了氧氣和活性氧的交替釋放，在受損組織的修復(fù)再生和抗炎微環(huán)境中起到了重要作用。因此，在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，紅外輻射是遠(yuǎn)程控制釋放系統(tǒng)的理想選擇，被廣泛應(yīng)用于光熱治療。

圖4 納米復(fù)合水凝膠的制備及應(yīng)用示意圖[69]：(a)PDA-HA水凝膠的合成，(b)CaO2-ICG@LA@MnO2納米復(fù)合顆粒的制備，(c)納米復(fù)合水凝膠在傷口愈合中的應(yīng)用

3.3.2 紫外光

紫外光的波長(zhǎng)在10～400 nm之間，不屬于可見光，紫外光隨著波長(zhǎng)的降低，穿透能力逐漸減弱，一般紫外光可穿透皮膚層，具有一定的殺菌作用，通常用于水凝膠的固化交聯(lián)。Liu等[70]制備了一種由白芨多糖和明膠取代雙交聯(lián)甲基丙烯酰胺并通過紫外線衍生而形成水凝膠貼片。研究表明，該水凝膠貼片可有效調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞M1/M2表型，體外顯著促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和遷移，加速血管生成，在不補(bǔ)充外源性細(xì)胞因子的情況下，通過正常表皮組織再生和膠原蛋白的適當(dāng)沉積，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。也有研究人員[71]設(shè)計(jì)了可在紫外光照射下調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠，從而促進(jìn)水凝膠的分解，但由于紫外光在人體照射過量時(shí)，會(huì)對(duì)生物體組織和細(xì)胞造成一定程度的損害，從而限制了該水凝膠在組織工程領(lǐng)域中的應(yīng)用。

3.3.3 其他

除了以上的近紅外光和紫外光外，還有其他的光源同樣可用于調(diào)控水凝膠的結(jié)構(gòu)。藍(lán)光不同于紫外光，是具有較高能量的短波長(zhǎng)光線，組織穿透能力偏強(qiáng)，長(zhǎng)時(shí)間照射對(duì)人體有一定的危害。Wang等[72]開發(fā)了一種基于明膠的藍(lán)光固化水凝膠系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，水凝膠作為引線串聯(lián)了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子模擬肽KLTWQELYQLKYKGI和骨代謝肽甲狀旁腺激素1～34的同時(shí)，多肽對(duì)明膠支架進(jìn)行共價(jià)修飾也調(diào)節(jié)了水凝膠的物理性質(zhì)和生物活性，并且證明了這2種肽的協(xié)同作用可在大鼠顱骨骨缺損模型中促進(jìn)骨再生。Jiang等[73]提出了一種通過His6標(biāo)記蛋白質(zhì)的金屬定向組裝來創(chuàng)建可注射的光響應(yīng)水凝膠的方法，其中CarHC是B12的依賴性感光蛋白，可通過氨基末端His6標(biāo)簽與過渡金屬離子絡(luò)合，且輔助因子AdoB12中的C—Co鍵對(duì)綠光敏感，從而形成具有顯著可注射性和光降解性的水凝膠。有趣的是，Lu研究團(tuán)隊(duì)[74]受部分生物物種的活性變色能力的啟發(fā)，創(chuàng)建了一種具有不對(duì)稱配置的電動(dòng)多色熒光水凝膠系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過以發(fā)光涂料為中間層將熱響應(yīng)熒光水凝膠與堆疊石墨烯組件基導(dǎo)電紙耦合，如圖5所示。由于在振幅和持續(xù)時(shí)間方面具有高度可控的電刺激，堆疊石墨烯組件薄膜提供的焦耳熱可以實(shí)現(xiàn)局部和實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)，從而在低電壓下進(jìn)行精確的局部發(fā)射顏色控制。

圖5 電控?zé)晒庾兩z-石墨烯系統(tǒng)的設(shè)計(jì)[74]：(a)具有動(dòng)態(tài)警報(bào)功能的卡通環(huán)礁水母，(b)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)示意圖，(c)系統(tǒng)的電熱控制顏色可調(diào)過程

3.4 制備方法

水凝膠作為具有3D網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的親水凝膠，根據(jù)交聯(lián)方式的不同，其制備方法可以分為物理交聯(lián)和化學(xué)交聯(lián)2類[75]，如圖6所示。不同的制備方法得到的水凝膠物理化學(xué)性質(zhì)和網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)也會(huì)有一定的差異。

圖6 水凝膠的化學(xué)和物理交聯(lián)[75]

3.4.1 物理交聯(lián)

物理交聯(lián)形成的水凝膠的3D網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)主要是由分子之間的相互作用形成的，如離子間相互作用、氫鍵、凍融法結(jié)晶、疏水相互作用、蛋白質(zhì)相互作用等。Chen等[76]利用單寧酸與Fe3+的氧化還原反應(yīng)加速自由基聚合，合成了具有優(yōu)異拉伸性和出色的韌性，以及抗拉變形、抗壓強(qiáng)度強(qiáng)的離子導(dǎo)電水凝膠聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯，以致密交聯(lián)的聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯為第一網(wǎng)絡(luò)、聚乙烯醇為疏松的第二網(wǎng)絡(luò)，添加聚吡咯-錨定纖維素納米纖維復(fù)合物制備納米復(fù)合水凝膠。其中通過Fe3+配位鍵、分子之間氫鍵以及雜環(huán)間的疏水作用和多次凍融循環(huán)，產(chǎn)生了穩(wěn)定的多孔結(jié)構(gòu)和互穿網(wǎng)絡(luò)，使得該水凝膠具有較好的強(qiáng)度和韌性。通過離子相互作用形成的水凝膠具有良好的離子導(dǎo)電性、抗疲勞性、環(huán)境響應(yīng)性和自愈能力，然而，力學(xué)性能差和制備工藝復(fù)雜仍然是阻礙該水凝膠進(jìn)一步應(yīng)用的主要問題[77]。氫鍵可以大大提高水凝膠的自我修復(fù)能力，然而，由于氫鍵在水環(huán)境中通常不穩(wěn)定，因此通過氫鍵作用得到的水凝膠的利用率通常較低[78]。采用凍融法可以通過控制冷凍時(shí)間、溫度、循環(huán)次數(shù)和聚合物組分的含量，獲得具有不同孔徑、機(jī)械強(qiáng)度、形態(tài)或其他特性的水凝膠[79]。疏水相互作用是一種強(qiáng)而穩(wěn)定的物理相互作用，通過化學(xué)或物理方法將疏水單元摻入水凝膠中，可以改善水凝膠的力學(xué)性能[80]。蛋白質(zhì)如明膠、膠原蛋白、絲素蛋白、基質(zhì)膠等，可通過非共價(jià)鍵相互作用、溫度和相變等條件發(fā)生變化，形成蛋白質(zhì)或多肽水凝膠[33]。Cao等[81]將巰基化透明質(zhì)酸和膠原蛋白I共混組成雜化水凝膠，其中巰基的自交聯(lián)和膠原蛋白I的物理交聯(lián)可調(diào)節(jié)雜化水凝膠的力學(xué)性能、黏度和抗降解性能，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞擴(kuò)散速率和形態(tài)變化，從而影響軟骨分化。

3.4.2 化學(xué)交聯(lián)

目前，大多數(shù)水凝膠是通過化學(xué)交聯(lián)制備的。化學(xué)交聯(lián)水凝膠通常具有良好的力學(xué)性能和更強(qiáng)的穩(wěn)定性，主要的化學(xué)反應(yīng)包括共軛反應(yīng)、自由基聚合反應(yīng)和酶促反應(yīng)。其中共軛反應(yīng)可以在相對(duì)溫和的條件下進(jìn)行，包括邁克爾加成反應(yīng)、希夫堿反應(yīng)和迪爾斯-阿爾德加成反應(yīng)，是目前交聯(lián)水凝膠的熱點(diǎn)方法[82]。Hou等[83]以二硫蘇糖醇為交聯(lián)劑，使α-環(huán)糊精與丙烯?；舛说木垡叶歼M(jìn)行自組裝，通過邁克爾加成反應(yīng)合成了一種新型的三維交聯(lián)水凝膠。其中包合物的通道型結(jié)晶結(jié)構(gòu)在共軛過程后仍保留在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中。該水凝膠具有較好的生物降解性和穩(wěn)定性，可作為藥物控釋載體和可注射組織工程支架。加熱、紫外光輻射、高能輻射、電解和等離子體可引發(fā)該水凝膠產(chǎn)生自由基，且可利用其不飽和官能團(tuán)或光敏官能團(tuán)在熱或光的作用下進(jìn)行自由基聚合或交聯(lián)，形成共價(jià)鍵。該水凝膠通?？捎糜谏顚觽谟现委煟Y(jié)構(gòu)穩(wěn)定且易于調(diào)控[84]。然而有毒的光引發(fā)劑、形成的自由基和紫外線會(huì)對(duì)嵌入的細(xì)胞造成傷害并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。酶促反應(yīng)形成的水凝膠是由谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶、酪氨酸酶、脲酶和辣根過氧化物酶等酶催化天然聚合物交聯(lián)而成的，這些酶可防止水凝膠生物活性損失和快速凝膠化，且不產(chǎn)生有害物質(zhì)[85]。

4 光熱響應(yīng)性水凝膠的應(yīng)用

近年來，光熱響應(yīng)性水凝膠在組織工程領(lǐng)域被深入研究，得到了廣泛的應(yīng)用。本節(jié)進(jìn)一步總結(jié)了近幾年部分光熱響應(yīng)性水凝膠的研究成果(表2)，結(jié)合最新實(shí)驗(yàn)案例，討論了光熱響應(yīng)性水凝膠的不同用途以及功能實(shí)現(xiàn)效果。

表2 近幾年部分光熱響應(yīng)性水凝膠的研究成果

4.1 作為敷料動(dòng)態(tài)調(diào)控微環(huán)境

傷口敷料傳統(tǒng)上用于保護(hù)傷口和促進(jìn)愈合。但目前由于功能擴(kuò)展，迫切需要一種既能作為保護(hù)屏障又能促進(jìn)傷口愈合過程的新型智能敷料。水凝膠因?yàn)槠浜扛?，且在透氧的同時(shí)也能阻隔細(xì)菌、降低炎性反應(yīng)等特性，在傷口敷料方面應(yīng)用廣泛[101]。而光熱響應(yīng)性水凝膠不僅具有傳統(tǒng)水凝膠的優(yōu)勢(shì)，還能實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端清潔控制，進(jìn)而成為了十分具有競(jìng)爭(zhēng)力的生物材料。Jin等[102]制備了以MXene納米纖維為核心、多巴胺-羥基磷灰石水凝膠為殼的血管生成促進(jìn)和瘢痕預(yù)防創(chuàng)可貼，如圖7所示。該系統(tǒng)中二烯丙基三硫化物的連續(xù)釋放產(chǎn)生了H2S，可成功誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化成M2-lile表型，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境并抑制傷口部位的過度炎癥反應(yīng)，從而有利于皮膚細(xì)胞的增殖，促進(jìn)傷口愈合。Zhang等[103]利用殼聚糖/藻酸鹽水凝膠負(fù)載釋放NO、Ca2+和Si4+的納米顆粒，并將該復(fù)合水凝膠應(yīng)用于小鼠皮膚缺損模型，結(jié)果表明，在近紅外光照射下，該復(fù)合水凝膠可提供合適的微環(huán)境來加速傷口愈合，具有調(diào)節(jié)炎癥、促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和刺激血管生成的功能。

圖7 MNFs@V-H@DA的制備過程和傷口愈合過程[102]

4.2 作為載體控制藥物釋放

由天然衍生/合成的聚合物制備的水凝膠具有較高的生物相容性、較低的毒性和環(huán)境友好性，并且對(duì)水溶性小分子具有良好的通透性，可保持載入物質(zhì)的活性[38]。而且光熱響應(yīng)性水凝膠可通過近紅外輻射改變形狀，從而控制藥物的遞送，增強(qiáng)藥物的靶向治療。Zelikin等[87]通過在聚乙烯醇水凝膠中摻雜金納米顆?；蛴袡C(jī)光熱染料，利用近紅外光照射加熱的方式遠(yuǎn)程控制該水凝膠的液化，控制藥物的釋放，如圖8所示。在光照條件下，該材料在幾秒內(nèi)即可發(fā)生液化。通過脈沖近紅外激光可以控制該水凝膠負(fù)載的小分子或者蛋白質(zhì)(如酶)的釋放，為控制聚合物給藥提供了一個(gè)新方向。He等[104]通過將DNA水凝膠與基于Ti3AlC2的MXene作為光熱劑和阿霉素作為負(fù)載化療劑，建立了高效光熱-化療協(xié)同癌癥治療平臺(tái)，在此平臺(tái)上，該水凝膠具有優(yōu)異的生物相容性和可注射性，以及可降解的3D網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，因此可作為載體，在動(dòng)態(tài)近紅外光下觸發(fā)可編程的凝膠-溶液轉(zhuǎn)換，進(jìn)行藥物輸送，并且在溫和的高溫條件下增強(qiáng)生物體的藥物攝取。Qu等[105]通過在聚N-異丙基丙烯酰胺二元聚合物鏈中引入聚離子液體鏈，合成了一種光熱調(diào)控的智能水凝膠，該智能水凝膠可作為近紅外光/溫控藥物載體，實(shí)現(xiàn)高效可視化藥物釋放(30 min內(nèi)40.8%的藥物釋放率)，并且還表現(xiàn)出優(yōu)異的應(yīng)變傳感靈敏度、較短的響應(yīng)時(shí)間和較高的耐久性，為創(chuàng)后組織修復(fù)提供了一種新的治療方案。

圖8 近紅外激光控制水凝膠釋放負(fù)載物機(jī)理圖[87]

4.3 作為支架促進(jìn)組織再生

天然細(xì)胞外基質(zhì)較差的力學(xué)行為和不可預(yù)測(cè)的生物降解性能極大地限制了它們的生物應(yīng)用潛力，導(dǎo)致對(duì)不同功能的合成支架的需求量大大增加。而水凝膠由于其優(yōu)異的溶脹性能和與軟組織的相似性，被認(rèn)為是最有前途的替代材料。并且光熱響應(yīng)性水凝膠作為細(xì)胞與組織生長(zhǎng)和功能的支持結(jié)構(gòu)，具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

4.3.1 骨再生

骨修復(fù)是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及成骨干細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及骨誘導(dǎo)因子等之間的復(fù)雜聯(lián)系。傳統(tǒng)的骨移植是治療骨缺損的普遍方法，然而受限于供體短缺、恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)、受感染風(fēng)險(xiǎn)較大等因素，鑒于光熱水凝膠具有較高的水分、較強(qiáng)生物相容性、結(jié)構(gòu)可控等優(yōu)點(diǎn)，并且可注射水凝膠與不規(guī)則缺損組織的修復(fù)高度契合，因此，以水凝膠為支架的組織工程策略逐漸興起。Ni等[106]制備了載血小板衍生生長(zhǎng)因子的光聚合ZIF-8-PDA納米顆粒的膠原水凝膠，并且通過實(shí)驗(yàn)表明，該復(fù)合支架具有優(yōu)異的抗菌性能和良好的體外骨傳導(dǎo)性能。

4.3.2 血管再生

創(chuàng)后或術(shù)后引起的缺血，需要及時(shí)恢復(fù)血液供應(yīng)，這對(duì)于修復(fù)受損組織至關(guān)重要。隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)，溫和的加熱可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖從而增加損傷部位的血管密度，而血管生成又可以為新生組織提供氧氣和營養(yǎng)，從而有助于加速傷口愈合和骨骼修復(fù)[107，108]，如圖9所示。因此光熱響應(yīng)性水凝膠成為了負(fù)載生物活性分子的理想材料。Liu等[109]開發(fā)了一種雙交聯(lián)水凝膠，可被近紅外激光觸發(fā)的同時(shí)還結(jié)合光熱效應(yīng)和NO釋放，協(xié)同治療細(xì)菌感染創(chuàng)面，釋放的NO不僅可以增強(qiáng)水凝膠的抑菌作用，而且可以同時(shí)促進(jìn)膠原沉積和血管生成，加速傷口愈合。

圖9 傷口愈合和傷口血管生成的細(xì)胞和分子成分概述圖[108]

4.3.3 神經(jīng)再生

外周神經(jīng)損傷常導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)障礙、慢性疼痛、癱瘓等，自體神經(jīng)移植盡管是修復(fù)外周神經(jīng)的常用手段，但仍受限于術(shù)后反復(fù)、供應(yīng)受限、感覺恢復(fù)不完全等問題。目前神經(jīng)組織工程利用天然或合成材料制備支架用于促進(jìn)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)，光熱響應(yīng)性水凝膠由于結(jié)合了優(yōu)異的韌性、自愈性和敏感性，成為支架材料的首選。研究人員設(shè)計(jì)了一種具有良好外周神經(jīng)功能的光熱響應(yīng)性可伸展的導(dǎo)電水凝膠。當(dāng)機(jī)械延伸的時(shí)候水凝膠具有傳導(dǎo)耐受性，因此適用于縫合在運(yùn)動(dòng)中意外牽拉的神經(jīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該水凝膠適用于嚴(yán)重外周神經(jīng)損傷的修復(fù)，尤其是超過10 mm的神經(jīng)缺失，并且還意外發(fā)現(xiàn)，利用近紅外光進(jìn)行照射時(shí)，該水凝膠的導(dǎo)電性會(huì)增加[88]。Li等[110]采用表面改性技術(shù)和原位自由基聚合法制備了一種含有多巴胺鹽酸鹽修飾的多壁碳納米管的光熱響應(yīng)載細(xì)胞自卷曲聚N-異丙基丙烯酰胺水凝膠，該光熱響應(yīng)性水凝膠的三維空間結(jié)構(gòu)可更好地調(diào)控施旺細(xì)胞的生長(zhǎng)，并釋放更多的神經(jīng)生長(zhǎng)因子，顯著上調(diào)與髓鞘和細(xì)胞骨架相關(guān)的基因表達(dá)，進(jìn)一步表明光熱響應(yīng)性水凝膠在神經(jīng)再生領(lǐng)域具有較大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

4.4 腫瘤治療

癌癥治療至今為止仍是人類社會(huì)面臨的棘手問題，手術(shù)切除是惡性腫瘤的主要治療方法，另外化療、放療等也能一定程度上抑制癌癥的發(fā)展，但對(duì)正常器官和組織會(huì)造成原發(fā)性損傷，并存在復(fù)發(fā)、術(shù)后耐藥性等問題。近年來具有非侵入、高效以及低毒特性的光熱治療受到了廣泛關(guān)注，光熱響應(yīng)性水凝膠結(jié)合近紅外光輻射和智能水凝膠實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程環(huán)境響應(yīng)性控制，減少了藥物的副作用，展現(xiàn)出了該方法在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用前景。Xu等[55]利用3D打印平臺(tái)，設(shè)計(jì)了一種由海藻酸鈉、結(jié)冷膠和聚多巴胺納米顆粒組成的混合生物墨水，制備出了海藻酸鈉-結(jié)冷膠@聚多巴胺雜化水凝膠支架，如圖10所示，實(shí)驗(yàn)證明該水凝膠支架不僅可以在光熱觸發(fā)下加速藥物釋放，實(shí)現(xiàn)光熱聯(lián)合化療抑制腫瘤細(xì)胞增殖和手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)；而且還增強(qiáng)了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移以及組織長(zhǎng)入，促進(jìn)了手術(shù)后的傷口愈合。

圖10 SA-GG@PDA混合水凝膠支架涂覆阿霉素進(jìn)行光熱治療[55]

5 結(jié) 語

在組織工程領(lǐng)域，水凝膠可作為藥物的緩釋載體、傷口敷料來調(diào)控受損組織的微環(huán)境，也可通過將它制成支架應(yīng)用于組織再生。本文綜述了近年來光熱水凝膠的研究進(jìn)展，首先介紹了各類智能水凝膠的分類及應(yīng)用，其次討論了光熱響應(yīng)水凝膠的光熱轉(zhuǎn)換材料、水凝膠基質(zhì)、光熱光源和構(gòu)建方法，最后介紹了光熱水凝膠近些年在組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用。

水凝膠作為組織再生的支架材料，可調(diào)控新生細(xì)胞生長(zhǎng)，引導(dǎo)再生的組織從近端延伸到遠(yuǎn)端，光熱響應(yīng)的特性也愈發(fā)促進(jìn)了水凝膠的開發(fā)，因此近年來，具有光熱效應(yīng)的水凝膠越來越受到關(guān)注，并廣泛應(yīng)用于傷口愈合和組織再生。隨著納米科學(xué)和高分子材料技術(shù)的快速發(fā)展，光熱納米材料在腫瘤治療中的研究取得了重大進(jìn)展，光熱療法可用于抗菌和抗腫瘤治療，因?yàn)闇睾偷木植繜崃靠梢阅M溫泉效應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖并加速傷口愈合。納米材料的光熱療法不僅可以直接殺死腫瘤細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)耐藥性，還可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)。近紅外光誘導(dǎo)的熒光成像也可用于動(dòng)態(tài)和無創(chuàng)地跟蹤組織再生。值得注意的是，或許可以在近紅外光照射產(chǎn)生高溫的條件下，設(shè)計(jì)研發(fā)新型光熱材料，用于腫瘤治療。

光熱水凝膠發(fā)展至今普遍呈現(xiàn)出智能、無害、復(fù)雜的趨勢(shì)，但在此過程中，也出現(xiàn)了一些引人深思的問題：如何準(zhǔn)確控制水凝膠的物理化學(xué)性質(zhì)，實(shí)現(xiàn)時(shí)空調(diào)控；如何根據(jù)動(dòng)物體內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化實(shí)現(xiàn)動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)態(tài)智能給藥？如何制備不含潛在毒性的交聯(lián)劑的水凝膠；如何盡可能簡(jiǎn)易地綜合各種材料的優(yōu)點(diǎn)并加以應(yīng)用等。目前正在進(jìn)行的研究重點(diǎn)是通過改變水凝膠的添加物類型和種類，來提高水凝膠的生物和力學(xué)特性，制備光熱響應(yīng)水凝膠；通過具體地研究這些光熱水凝膠所構(gòu)建的微環(huán)境，并利用這些光熱水凝膠的有效功能來進(jìn)一步運(yùn)用于臨床。

盡管目前已經(jīng)開發(fā)出許多措施來合成光熱水凝膠，但目前光熱水凝膠的研究仍然存在部分缺陷，如大多數(shù)光熱水凝膠的工作溫度需要達(dá)到50 ℃，甚至高達(dá)60 ℃，而人體組織細(xì)胞難以承受如此高溫，會(huì)對(duì)組織造成不可忽視的損傷。因此，開發(fā)接近人體溫度的水凝膠，并應(yīng)用于臨床，還需深入研究。在未來的臨床治療中，還應(yīng)該根據(jù)不同患者不同部位的耐受極限，更準(zhǔn)確地區(qū)分照射時(shí)間和照射部位。此外，一些光熱水凝膠的制備依賴于有毒的交聯(lián)劑，如戊二醛，這也可能對(duì)生物體產(chǎn)生損傷。更多具有良好生物安全性的生產(chǎn)方法，如物理交聯(lián)，應(yīng)用無毒化學(xué)交聯(lián)劑或充分去除化學(xué)交聯(lián)劑的制備方法，可能需要進(jìn)一步的研究和實(shí)踐。

綜上所述，光熱響應(yīng)性水凝膠具有優(yōu)異的組織再生和腫瘤治療效果，可以促進(jìn)組織修復(fù)和腫瘤治療。未來，研究人員可以深入利用光熱響應(yīng)性水凝膠的優(yōu)勢(shì)，將它納入其他治療方法中，以克服缺點(diǎn)、拓寬應(yīng)用范圍、提高療效、降低成本。

隨著新技術(shù)的興起，未來將發(fā)展出更先進(jìn)的光熱水凝膠移植物。首先是在合適的條件下(溫度溫和、照射強(qiáng)度低、照射時(shí)間短、較長(zhǎng)的光波等)建立高效的抗菌處理體系。其次，需要開發(fā)生物安全性更高的光熱劑，特別是生物可降解的光熱劑和水凝膠基質(zhì)。再者，能夠靶向遞送抗菌藥物的微/納米水凝膠系統(tǒng)也具有重要意義。結(jié)合臨床應(yīng)用，開發(fā)透明光熱水凝膠對(duì)于實(shí)時(shí)觀察和診斷傷口狀態(tài)也是必不可少的。此外，光熱水凝膠可以響應(yīng)細(xì)菌刺激并輸出相應(yīng)的指示信號(hào)，這將是一個(gè)不落窠臼的新興方向。