P物質(zhì)及其受體NK-1在化療后惡心嘔吐中的研究進展

李小榮，周 梅

（1.貴州中醫(yī)藥大學，貴州 貴陽 550001 ；2.貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001）

P 物質(zhì)和神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體近些年研究比較廣泛。已有研究表明P 物質(zhì)同時存在于神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中，具有調(diào)節(jié)免疫、疼痛、炎癥等多種生物活性[1]。NK-1 受體是P 物質(zhì)的神經(jīng)性受體，兩者之間具有強親和力。目前，已有研究將P 物質(zhì)與NK-1 受體結(jié)合用于治療化療后惡心嘔吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）。文獻報道，CINV 的出現(xiàn)與胃腸道疾病或功能障礙有關(guān)[2]，同時P 物質(zhì)在惡心嘔吐的發(fā)生中具有重要作用，因為它不僅參與腸道動力異常的病理過程，還是參與CINV 的主要神經(jīng)遞質(zhì)，可通過與NK-1 受體結(jié)合調(diào)節(jié)生物學功能。治療CINV 時，使用NK-1受體拮抗劑可直接抑制嘔吐中樞，進而發(fā)揮止吐作用。本文就P 物質(zhì)及其受體NK-1 在CINV 中的研究進展進行論述，以期為CINV 的治療提供參考。

1 P 物質(zhì)及其NK-1 受體的來源和結(jié)構(gòu)特點

P 物質(zhì)是20 世紀早期由研究人員從馬的腦和小腸組織中發(fā)現(xiàn)并提取出的一種粉末狀生物活性物質(zhì)，由于當時研究發(fā)現(xiàn)它對腸道平滑肌的效應與乙酞膽堿相似，并且抗膽堿藥阿托品對其生理功能幾乎沒有影響，加上當時的技術(shù)并不能清楚地解釋它的結(jié)構(gòu)和化學性質(zhì)，因此就被隨機命名為“P 物質(zhì)”[3]。經(jīng)過后期的實驗研究發(fā)現(xiàn)，該物質(zhì)存在于哺乳動物和非哺乳動物中，是一種由11 個氨基酸組成的神經(jīng)遞質(zhì)，屬于速激肽家族，具有多種生物活性[4]。而速激肽又參與了神經(jīng)傳遞和炎癥過程，廣泛存在于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓和外周組織中。速激肽家族的三個經(jīng)典成員是P 物質(zhì)、神經(jīng)激肽A（NKA）及神經(jīng)激肽B（NKB）。P 物質(zhì)通過選擇性作用于NK-1 受體而發(fā)揮藥理活性。NK-1 受體由于具有與P 物質(zhì)高度結(jié)合的能力，因此被稱為P 物質(zhì)受體。另外，研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)P 物質(zhì)的合成受到前速激肽原的影響，原因是前速激肽原（pre-protoehykinin，PPT）A 是P 物質(zhì)合成的必要前體[5]。采用重組DNA 技術(shù)研究PPTA 時發(fā)現(xiàn)，P 物質(zhì)來源于PPTA，PPTA 基因轉(zhuǎn)錄為PPTA mRNA再經(jīng)翻譯與加工而形成P 物質(zhì)[6]。

2 P 物質(zhì)及其NK-1 受體參與CINV 的發(fā)生

國外的研究發(fā)現(xiàn)，既往存在暈動病的患者更有可能出現(xiàn)明顯的CINV，由此認為CINV 與自主神經(jīng)試驗異常相關(guān)[7]，同時各種病因的自主神經(jīng)功能異?；颊咭矔橛袗盒膰I吐。大多數(shù)止吐藥物，特別是5-羥色胺3 型（5-HT3）受體拮抗劑和NK-1 受體拮抗劑，是通過自主神經(jīng)途徑發(fā)揮作用的，因此研究者認為CINV 是由位于髓質(zhì)中心的血清素和P 物質(zhì)釋放觸發(fā)的。研究發(fā)現(xiàn)，CINV 的發(fā)生與中樞機制和胃腸道機制密切相關(guān)，中樞機制中的嘔吐中樞和化學感受區(qū)是兩個重要的區(qū)域。P 物質(zhì)和P 物質(zhì)免疫反應樣物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)存在于嘔吐中樞中，并在嘔吐中樞發(fā)現(xiàn)大量的NK-1 受體。NK-1 受體存在于胃的運動神經(jīng)元上，負責胃的生理和病理行為。嘔吐中樞可以接受身體其他部位傳入的刺激，其傳出纖維主要通過迷走神經(jīng)和顱神經(jīng)來協(xié)調(diào)參與惡心嘔吐過程的各種反應?；瘜W感受區(qū)（CTZ）受到不同程度的化學刺激后經(jīng)血液循環(huán)直接引起嘔吐，延髓的CTZ 被注射阿樸嗎啡可再興奮嘔吐中樞引起嘔吐，經(jīng)后來不斷的認識發(fā)現(xiàn)CTZ 中存在一些與嘔吐反射有關(guān)的受體[8]。在動物研究中發(fā)現(xiàn)，NK-1 受體拮抗劑是一種有效的止吐劑，可對抗由腹部傳入、CTZ 和前庭區(qū)引起的各種致吐刺激。除了腸神經(jīng)系統(tǒng)外，自主神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)在惡心嘔吐的病因中所扮演的角色依然不太明確[9]。惡心和嘔吐經(jīng)常同時發(fā)生，因此研究者認為解決其中一個等同于解決了另外一個，其中嘔吐由于發(fā)生比較明確，故被作為研究的重點。胃腸道黏膜發(fā)生損傷時，會受到P 物質(zhì)、多巴胺（DA）等物質(zhì)的刺激[10]。P 物質(zhì)免疫反應樣物質(zhì)存在于人腹迷走神經(jīng)的傳入軸突中。靜脈注射P 物質(zhì)可造成嘔吐，而NK-1 受體拮抗劑可阻斷細胞毒性化療藥物所導致的嘔吐。這些研究顯示P 物質(zhì)很可能是致吐內(nèi)源性配體[11]，參與嘔吐的發(fā)生。

3 P 物質(zhì)及其NK-1 受體在CINV 中的作用

在21 世紀初，NK- 受體拮抗劑被引入臨床實踐，并被證明在CINV 的治療中非常有用[12]。在不同的嘔吐類型中，神經(jīng)遞質(zhì)的作用和重要性也不一樣，例如P 物質(zhì)可通過與NK-1 受體結(jié)合主導嘔吐信號的傳導。NK-1 受體拮抗劑可阻滯P 物質(zhì)與NK-1 受體結(jié)合的過程（這一過程在血腦屏障中進行），特異性阻滯NK-1 受體，進而阻斷化療藥物所導致的嘔吐，且在預防遲發(fā)性嘔吐方面作用更為明顯[13]。Darmani等[13]研究指出，NK-1 受體拮抗劑是一種新型的止吐劑，在治療化療藥物引起的急性嘔吐和延遲性嘔吐中應用廣泛。P 物質(zhì)在最新的研究中已被作為一個新的止吐藥物靶點。在動物實驗中，NK-1 受體拮抗劑也是一種有效的止吐劑，可以抑制來自腹部傳入、CTZ和前庭區(qū)域的各種致吐刺激[14]。NK-1 受體拮抗劑對NK-1 受體有很強的親和力，但需要進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)才能發(fā)揮其治療作用。研究證實，NK-1 受體拮抗劑對順鉑、環(huán)磷酰胺等多種化療藥物所導致的嘔吐均有效，同時也對阿片受體激動劑洛哌丁胺所導致的嘔吐有治療作用。化療藥物導致嘔吐的機制不同，通常情況下，化療8 h 后才由P 物質(zhì)與NK-1 受體結(jié)合而引起嘔吐[15]。也有研究發(fā)現(xiàn)，與基線相比，化療后第3 天時P 物質(zhì)水平并沒有增加。這一發(fā)現(xiàn)與CINV的發(fā)展無關(guān)。這些結(jié)果提示，潛在的P 物質(zhì)水平對CINV 的影響比化療后的增量變化更重要，但他們也推測化療后P 物質(zhì)水平?jīng)]有增加的一個可能的解釋是使用了有較高催吐風險的化療藥物。

4 P 物質(zhì)及其NK-1 受體在CINV 中的臨床應用

P 物質(zhì)與NK-1 受體拮抗劑在CINV 的治療中被廣泛應用。NK-1 受體拮抗劑可阻斷P 物質(zhì)與大腦神經(jīng)細胞中的相應受體結(jié)合，進而可用于治療CINV。NK-1 受體拮抗劑可用于治療由細胞毒性化療藥物所導致的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐。目前，臨床上常用的NK-1 受體拮抗劑包括羅拉匹坦、阿瑞匹坦、福沙匹坦、卡索匹坦、馬羅匹坦等，不同藥物的使用方法也各不相同。其中阿瑞匹坦是一種口服類NK-1 受體拮抗劑，在美國用于CINV 和術(shù)后惡心嘔吐的治療，也可用于治療胃輕癱相關(guān)性惡心嘔吐。研究指出，NK-1 受體拮抗劑和5-HT 受體拮抗劑與地塞米松聯(lián)用用于治療急性嘔吐和延遲性嘔吐時，并沒有出現(xiàn)耐藥性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，預防對CINV 來說至關(guān)重要，以下兩種預防方案的使用較為有效：（1）在化療當天，三藥聯(lián)合使用預防高度致吐性化療藥物所引起的急性嘔吐；（2）兩藥聯(lián)合預防化療藥物所致延遲性嘔吐時，需連續(xù)用藥3 d。聯(lián)合用藥時，阿瑞匹坦可以增強昂丹司瓊和皮質(zhì)類固醇激素地塞米松的治療效果。阿瑞匹坦治療化療所致惡心嘔吐的優(yōu)勢是能成功地拮抗NK-1 受體，同時阿瑞匹坦對其他幾種受體幾乎無結(jié)合能力。但阿瑞匹坦的副作用相對較多，如疲勞、腹瀉、虛弱、消化不良、腹痛、白細胞減少、脫水、肝功能改變、咳嗽和呃逆。若患者出現(xiàn)對5-HT3 和（或）NK-1 受體拮抗劑耐藥的情況，則建議使用甲氧氯普胺、氯丙酰胺、大麻素治療。福沙匹坦是阿瑞匹坦的前體藥物，經(jīng)靜脈給藥可防治由中等和嚴重催吐抗癌藥在化療初始或反復用藥時引起的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐。臨床研究顯示，注射福沙匹坦115 mg 與口服阿瑞匹坦膠囊125 mg 呈生物等效性，注射福沙匹坦主要用于改善口服阿瑞匹坦耐受性不良的病例。研究發(fā)現(xiàn)，通過口服或靜脈注射卡索匹坦可以改善由于化療所導致的重度惡心嘔吐，且安全性較好，目前該藥尚在臨床試驗階段。馬羅匹坦是另一類NK-1 受體拮抗劑，與其他NK-1 受體拮抗劑相比，其優(yōu)勢在于能同時有效防止中樞和外周途徑的嘔吐。羅拉匹坦是P 物質(zhì)和NK-1 受體的選擇性、競爭性拮抗劑，可透過血腦屏障阻止P 物質(zhì)與NK-1 受體結(jié)合，進而抑制嘔吐的發(fā)生，尤其在預防化療所導致的延遲性嘔吐方面效果更好，并且具有良好的安全性。未來在治療CINV 時，羅拉匹坦應該會被列入有效名單之中。對于使用中度致吐性化療藥物治療的患者，可以在治療過程中預防性使用NK-1 受體拮抗劑，以防患者發(fā)生惡心嘔吐。臨床研究顯示，多數(shù)患者對NK-1 受體拮抗劑均有較好的耐受性，在使用的過程中未出現(xiàn)明顯的副作用?？梢姡琋K-1 受體拮抗劑是預防和治療CINV 最好的選擇。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，P 物質(zhì)及其NK-1 受體在CINV 治療中的作用越來越重要，這也說明P 物質(zhì)及其NK-1 受體在將來很有可能作為一個完整的系統(tǒng)來緩解或治療CINV。P 物質(zhì)及其NK-1 受體在CINV 治療中的信號通路已逐漸被研究證實，對于不太清楚的潛在機制，需要更多的試驗研究來闡明其在CINV 中的作用。對P 物質(zhì)及其NK-1 受體的深入理解，也能更深入地了解CINV 發(fā)生的病理機制，從而解決這一問題。隨著對P 物質(zhì)及其NK-1 受體研究的逐步深入，其在CINV 治療中發(fā)揮的作用將會越來越強，為進一步治療CINV 提供新的策略，為腫瘤患者化療后惡心嘔吐癥狀的緩解帶來更多的希望。