癌因性疲乏作為腫瘤輔助治療中藥新藥研發(fā)臨床定位的思考與分析

呂祥 朱朝軍 凌麗 夏英 方志紅

癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)是指患者出現(xiàn)與惡性腫瘤密切相關(guān)的持續(xù)性的疲憊、乏力癥狀,在腫瘤患者中十分常見[1]?；颊咴跊]有劇烈運動,辛勤勞作、肢體連續(xù)活動的情況下,受到心理、疾病等多重作用,在治療過程中出現(xiàn)與消耗不成正比的痛苦、持續(xù)、主觀性的疲乏感。CRF作為惡性腫瘤患者常見的臨床癥狀,根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)的指南,認為該癥狀主要由腫瘤病情或治療所引起,使患者產(chǎn)生認知和(或)情感方面的主觀的精力衰竭感及疲勞感覺,并對日常功能及生活造成了負面影響”[2]。CRF雖然與患者近期的活動無太大聯(lián)系,但主觀感知上持續(xù)性的疲乏也會影響患者生活中的方方面面,嚴重時還會阻礙患者當(dāng)前的治療,影響治療效果,加劇病情進展。目前造成CRF的原因較多,機制十分復(fù)雜且不明確,尚無統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型標準,且多以主觀評價為主。本文便將CRF作為臨床定位,并基于中醫(yī)辨證分型,分析中藥新藥研發(fā)對腫瘤輔助治療的意義,現(xiàn)展開討論如下。

1 臨床現(xiàn)狀

1.1 臨床影響因素 CRF是一種主觀的疲勞感,通常以精神和體力下降為特征,主要由癌癥疾病及其相關(guān)治療引起的長期壓力和疼痛導(dǎo)致。與疲勞的一般含義不同,CRF的特點是嚴重程度更高,持續(xù)時間更長,與活動及精力消耗不成正比,并且難以經(jīng)由休息和睡眠來緩解[3]。CRF在臨床上表現(xiàn)為精神不振、倦怠、疲弱、記憶及注意力下降、負面心理等,其作為惡性腫瘤患者的高發(fā)癥狀,發(fā)病率超75%。CRF的病因機制目前尚未充分明了,分析其與當(dāng)下的治療、免疫、炎癥等原因存在相關(guān)[4]。CRF又稱癌癥疲勞綜合征、腫瘤相關(guān)疲勞等,多種因素共同作用形成此癥,并貫穿于在惡性腫瘤的圍治療期[5]。目前臨床并未充分掌握CRF的發(fā)病機制,但一般認為其可能與以下幾點有關(guān):(1)疾病病本身;(2)疾病治療方法(手術(shù)、放療、化療);(3)治療過程中發(fā)生的合并癥(貧血、營養(yǎng)不良);(4)疾病過程中的慢性伴發(fā)癥(疼痛、睡眠障礙);(5)患者的情緒因素(焦慮和抑郁)。針對確定的可控因素應(yīng)進行對癥治療;對未確定的可控因素可以通過藥物和非藥物治療進行管理。針對輕度的疲乏患者,原則上首選非藥物的治療,但對于中重度的疲乏患者,則需要藥物與非藥物聯(lián)合進行治療。非藥物干預(yù)通常從睡眠、心理、運動、營養(yǎng)等方面干預(yù),并加強患者的健康教育[6]。并且與下丘腦-垂體-腎上腺功能障礙、5-羥色胺代謝異常、炎性細胞因子活性增加等存在高度相關(guān),且超過75%的患者生活質(zhì)量受CRF影響而下降[7,8]。

1.2 臨床治療用藥 目前關(guān)于CRF的臨床治療方案尚無統(tǒng)一標準,主要以中樞興奮劑和皮質(zhì)類固醇為主,雖然在某種程度上有一定療效,但臨床效果實際有限,且存在不良反應(yīng)較多。例如,中樞興奮劑哌甲酯主要利用刺激腎上腺素能受體發(fā)揮作用,從而誘發(fā)多巴胺和去甲腎上腺素的釋放[9]。對于積極抗癌治療過程中、抗癌治療結(jié)束或終末期的癌癥患者,在排除其他原因(癌痛、貧血等)引起的疲乏后,可以應(yīng)用哌醋甲酯進行治療。有研究報道,通過對CRF應(yīng)用哌醋甲酯治療的臨床試驗發(fā)現(xiàn),相較于安慰劑治療者,哌醋甲酯并未獲得顯著效果[10];其他還有地塞米松、潑尼松等皮質(zhì)類固醇,在短期內(nèi)可以一定程度改善癌癥患者的疲乏癥狀,但是毒副作用較大,并不適用于長期治療[11]。潑尼松或地塞米松可用于治療終末期癌癥患者的CRF[12,13]。地塞米松短效應(yīng)用對緩解癌癥晚期患者的疲乏有積極意義[14]。然而,鑒于到皮質(zhì)類固醇長期用藥有較大毒副作用,建議只對于癌癥終末期的CRF患者應(yīng)用。

還有文獻指出,對于惡性腫瘤患者應(yīng)用中醫(yī)藥輔助治療,其在患者癥狀及生活質(zhì)量改善方面有較理想效果[15],當(dāng)然這一研究觀點尚需更多樣本量及臨床實驗加以驗證。正元膠囊是中藥膠囊制劑,常用于癌癥患者化放療的輔助治療中,具有補腎健脾,益氣補精之效,可改善CRF癥狀,提高免疫功能[16]。此外,天佛人參口服液在肺癌化療患者中應(yīng)用時,可改善惡心嘔吐、神疲乏力癥狀。養(yǎng)正消積膠囊也是脾腎虛弱的肝癌、肺癌患者常用中醫(yī)藥物,具有解毒化瘀,緩解疲乏之效[17]。應(yīng)用人參養(yǎng)榮湯治療晚期非小細胞、大腸癌患者化療期間出現(xiàn)的CRF,并通過生活質(zhì)量量表QLQ-C30和簡明疲乏量表(brief fatigue inventory,BFI)進行療效評價,研究結(jié)果表明治療組可有效減輕疲勞程度,減少疲乏對一般活動、行走能力、情緒、正常生活以及享受生活的影響,患者的整體呼吸困難、軀體功能以及生活質(zhì)量情況治療組較對照組有顯著改善作用[18]。益腎化瘀解毒方、通補三升湯、健脾益氣化痰方、健脾消積湯等自擬方劑也被認為在改善癌因性疲乏癥狀、提高患者免疫力等方面有著一定療效。有文獻研究認為,參芪扶正注射液用于肺癌患者時,應(yīng)用Piper量表評估可見患者的各維度疲乏評分均得到降低[19]。還有文獻基于參麥注射液輔助治療CRF患者,其不僅能改善患者的中醫(yī)證候評分,在各免疫指標檢測中也可見明顯提高,可見該藥物對于癌性疲乏改善的良好療效[20]。參附注射液治療晚期癌癥CRF患者的研究中,顯示其對患者貧血狀態(tài)、心臟功能、細胞免疫功能均有顯著的改善效果。李紅晨等則發(fā)現(xiàn)高劑量的參附注射液(60 ml)對肺癌化療后的癌因性疲乏有減輕作用,且安全性較好[21]。

總之,中醫(yī)藥在治療CRF方面具有一定的療效且不良反應(yīng)較少,可以作為 CRF治療的補充甚至替代治療,具有一定的療效,針法、艾灸、湯劑、中成藥等多種療法在雜志中屢有報道[22,23],但其多為開放性、單中心、不設(shè)盲、小樣本的臨床試驗,嚴重缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。隨著中藥新藥治療惡性腫瘤臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則將CRF作為改善腫瘤癥狀用藥臨床定位之一,加上實際臨床過程中腫瘤患者常伴有CRF,為此研發(fā)此類中藥新藥具有重要的臨床需求和價值。

2 劑型選擇

臨床報道治療CRF的文獻涉及的中成藥多為口服劑型、注射劑型[24],而注射劑治療往往都是超說明書使用[25]。近年來,中藥注射劑引起的藥物不良反應(yīng)(ADR)時見報道,其約占整體中藥制劑類藥物的70%左右,可見注射劑類中藥藥物在安全性方面潛在的風(fēng)險較大[26,27],依據(jù)1993年試行版的《中藥注射劑研制指導(dǎo)原則》是,以及2008年有關(guān)《中藥注射劑臨床應(yīng)用基本原則》的規(guī)定,建議中藥治療時首選用藥方式為口服,次之為肌內(nèi)注射給藥,最后再選擇靜脈注射給藥。CRF是惡性腫瘤患者較常發(fā)生的癥狀,雖然會長期影響患者生活質(zhì)量,但并不算危重性癥狀。因此,結(jié)合國家層面上有關(guān)中藥注射劑的使用原則和基于風(fēng)險與獲益評估考慮,定位于CRF的新藥研發(fā)應(yīng)以口服制劑為主。

3 臨床定位

近年來隨著治療藥物和手段的不斷發(fā)展,慢性病特征更加明顯,這使得腫瘤患者對于治療體驗和生存質(zhì)量有了更高的期望。中醫(yī)藥成為惡性腫瘤患者治療中的必要組成部分,重視患者感受、解決患者主訴是中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢之一。在循證治療原則的指導(dǎo)下,對于影響患者情緒及生存質(zhì)量的惡性腫瘤相關(guān)性病癥,采用中醫(yī)藥治療具有一定的特點和優(yōu)勢。癌痛,癌因性疲乏,以及因化放療、靶向治療所引起的消化道癥狀、皮膚癥狀等,均可采用中醫(yī)藥治療并獲得較好效果[28]。中醫(yī)的優(yōu)點是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下進行復(fù)雜、動態(tài)的干預(yù),以期能在以較小不良反應(yīng)的前提下,調(diào)節(jié)體內(nèi)環(huán)境,緩解癌癥相關(guān)臨床癥狀。中藥復(fù)方制劑的選擇應(yīng)根據(jù)臨床診療的實際情況,根據(jù)中醫(yī)藥特點進行臨床定位。中醫(yī)藥注冊審評證據(jù)制度是中醫(yī)藥理論、人類使用經(jīng)驗和臨床試驗相互作用的產(chǎn)物,為中藥新藥的開發(fā)提供了新途徑。

CRF發(fā)生的病因病機很是復(fù)雜,美國國家綜合癌癥中心在2007年的《癌因性疲勞實踐指南》中指出,疼痛、貧血、低落情緒、睡眠障礙、合并癥狀等等,均屬于CRF發(fā)生的常見因素,而且其與下丘腦-垂體-腎上腺功能障礙,5-羥色胺代謝異常,炎癥細胞因子活性增加密切相關(guān)[29,30]。從臨床角度考慮,CRF產(chǎn)生的原因最大程度上還是由于癌癥疾病本身以及癌癥(放療、化療、手術(shù))治療所致。CRF是患者的主觀感受,臨床上區(qū)分是疾病本身造成、還是治療造成存在一定難度,尤其是在疾病晚期。若定位于癌癥疾病引起的CRF,可采用單獨應(yīng)用或加載設(shè)計;若定位于癌癥治療引起的CRF,往往需要和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用進行加載設(shè)計。臨床方案中要明確規(guī)定癌癥的類型,此外還要明確其治療為一線治療還是二線治療,因各種癌癥治療方案差別較大,以證統(tǒng)病的模式,實施難度大,評價難度高。中醫(yī)藥在CRF的治療方面,具有個體化、全方位調(diào)節(jié)的特點,同時藥物的副反應(yīng)低,值得深入探索研究。從中醫(yī)辯證的角度來看,CRF的病因病機為內(nèi)臟氣血陰陽虧虛,正氣不足,兼瘀、痰、熱、毒相結(jié)合[31],因此在治療方面需遵循“抑瘤”與“扶正”并重的原則。另外,在中藥新藥臨床研發(fā)上還可定位在CRF的預(yù)防。

4 納入、排除標準

CRF的特征多為疲勞、倦怠、抑郁、冷漠、虛弱、注意力不足、記憶力減退等。第十屆國際疾病分類國際修訂會議將CRF定義為與惡性腫瘤相關(guān)的疾病,臨床診斷標準為[32]:持續(xù)2周以上的反復(fù)疲勞癥狀,伴有以下5種或更多癥狀:(1)四肢無力或沉重;(2)無法集中精力;(3)失眠或嗜睡;(4)情緒低落無熱情;(5)活動障礙;(6)無法執(zhí)行以前能夠執(zhí)行的日?；顒?(7)睡眠或休息后無法恢復(fù)精力;(8)活動后休息數(shù)小時后仍不消退的疲勞癥狀;(9)短期記憶力減退;(10)經(jīng)常表現(xiàn)現(xiàn)悲傷、沮喪、抑郁、易怒等負面情緒。通過以上診斷標準,可以篩查癌癥患者是否存在CRF。疲乏通常和其他癥狀(如疼痛、焦慮、抑郁、睡眠障礙等)以癥候群的方式出現(xiàn)。根據(jù)癌癥患者的診斷、分期以及治療方式的不同,可能會出現(xiàn)諸多不同癥狀,應(yīng)在患者初次就診時采用數(shù)字分級法(numerical rating scale,NRS)進行CRF的篩查錄,其中0分表示無疲乏,1～3分表示輕度疲乏,4～6分表示中度疲乏,7～10分表示重度疲乏。癌癥患者由于診療措施、病情分期的不同,臨床癥狀表現(xiàn)也會有一定程度的差異。因此,建議在患者第一次就診時,應(yīng)用數(shù)字評定量表(NRS)進行CRF的篩查與評級,量表評分0～10分,無疲乏0分,輕度1～3分,中度4～6分,重度7～10分。

在進行臨床研究時,除擬定癌癥(如肺癌)的診斷標準外,還要擬定CRF的診斷標準,納入標準中明確具體的放、化療方案,設(shè)定體力狀況評分納入范圍,排除標準中要根據(jù)臨床定位排除貧血、白細胞降低、疼痛、嘔吐等所造成的疲乏。

5 中醫(yī)辨證分型選擇

中醫(yī)認為癌癥是在機體臟腑陰陽平衡失調(diào)的基礎(chǔ)上,由氣、痰、瘀、毒邪氣郁結(jié)于局部而成,手術(shù)、放療、化療等又可損傷人體正氣[33]。癌癥患者在診療中存在疲乏感,中醫(yī)認為其主要是由于內(nèi)臟器官的氣血陰陽虧虛所引起,同時受到體內(nèi)毒、瘀、痰結(jié)所致。CRF乃標實本虛之證,尤以本虛為要。臨床實踐中以虛證及虛實夾雜證較為多見,虛證主要以陰陽氣血不足為主,實證主要是臟腑功能失調(diào),同時伴有氣郁、痰濕以及濕熱等邪氣壅阻。目前,國內(nèi)對于CRF的臨床研究不多,關(guān)于中醫(yī)證型的論述、分型依據(jù)以及分型方法等尚未統(tǒng)一,多數(shù)是以醫(yī)生本身的臨床經(jīng)驗進行分型,尚未具有流行病學(xué)依據(jù)和統(tǒng)一規(guī)范的標準。聚類分析是一種多變量統(tǒng)計分析方法,它根據(jù)疾病發(fā)展規(guī)律本身將臨床試驗數(shù)據(jù)劃分為合理的類別。其實質(zhì)是根據(jù)數(shù)據(jù)的內(nèi)在相似性或相關(guān)性將數(shù)據(jù)分為幾類,以降低因主觀判斷引起的誤差,提高試驗數(shù)據(jù)結(jié)果分析的科學(xué)與客觀性。在中醫(yī)證候分析中應(yīng)用聚類分析法,旨在為中醫(yī)研究構(gòu)建一種統(tǒng)一且更為客觀的新方法,以此來促進診療規(guī)范性。一項研究中,將200例患肺癌和腸癌的CRF患者進行中醫(yī)證候聚類分析,共辯證出6種證候類型,包括:肺氣虛證、脾胃陰虛證、腎陽虛證、脾氣虛證、寒濕困脾證和肝郁證[34]。其中,臨床比較常見的是脾氣虛證及肺氣虛證[21],但此臨床研究為單中心研究,納入病種以肺、腸癌為主,具有一定局限性。此外,氣血不足證、脾腎陽虛、證痰濕凝聚證等也是臨床中常見證型。

中藥新藥治療CRF一定要在中醫(yī)理論指導(dǎo)下,根據(jù)其處方特點以及具體癌癥疾病特點制定合理的辨證分型。疾病所屬臟腑不同,臨床表現(xiàn)也存在差別,辨證分型亦不相同。

6 臨床評價

CRF是以主觀感受為主,臨床評價也以患者的自我報告、自我評估為主。準確的臨床信息來源是臨床評價的基礎(chǔ)。除了自我報告之外,在評估過程中還要結(jié)合其他形式的資料,例如病史、實驗室資料、體格檢查、家庭成員對患者的心理、行為、精神狀態(tài)描述、對話錄音等,醫(yī)生要對其進行綜合篩查評估。篩查期間檢出的中重度CRF患者應(yīng)進行早期評估干預(yù),進一步完善患者體格檢查,收集病史資料,及時采用有效對策評估及治療干預(yù)影響因素和伴隨癥狀。在2018年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)指南指出,重要的是確定CRF是否與治愈癌癥患者潛在惡性腫瘤的復(fù)發(fā)或進展相關(guān),這一般是導(dǎo)致CRF患者進一步評估的關(guān)鍵因素[35]。如果CRF與疾病復(fù)發(fā)之間沒有關(guān)系,明確告知實際情況對改善患者及家屬的負面情緒有重要意義。新的指南將維生素缺乏監(jiān)測添加到營養(yǎng)不良的初步評估中,并進一步豐富了CRF的初步評估標準。

在當(dāng)前的很多研究中,CRF患者的疲勞程度通常是經(jīng)過各種量表評估發(fā)現(xiàn)的,如多維疲乏癥狀量表、癌癥疲乏量表(CFS)、Piper疲乏量表等[36]。除疲乏程度外,疲乏癥狀量表等還可用來測量軀體、心理變化、活動減少、積極性減弱、功能性變化等。這些量表各有側(cè)重點,條目數(shù)3條～83條,填表耗時及難易度不同。有些量表只在乳腺癌中驗證過,有些量表在混合癌癥中驗證過,有的量表應(yīng)用于正在接受抗腫瘤治療,有的應(yīng)用于抗腫瘤治療結(jié)束后或臨終期。所以設(shè)計臨床方案時,要考慮量表的特點、應(yīng)用范圍、維度的數(shù)量和類型,適用的階段和病種,選擇恰當(dāng)?shù)牧勘韱斡没蚵?lián)合應(yīng)用對CRF進行篩查和有效性評價,充分暴露研究藥物的有效性。由于CRF可發(fā)生在整個疾病進展過程中以及抗腫瘤治療階段,因此定期對患者進行CRF重新評估是有效CRF管理的重要舉措。目前尚缺乏符合中藥特點的評價工具和方法,可考慮借鑒現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法進行評價。鼓勵對現(xiàn)有評價方法進行改良,如對隨機對照試驗進行改良,或利用大樣本隊列研究、實用臨床試驗(pragmatic clinical trial,PCT)的優(yōu)點,在中醫(yī)療效評價方法學(xué)上進行突破。鼓勵開發(fā)新的評價指標和方法,如復(fù)合癥狀評價的工具、患者報告結(jié)局(patient reported outcome,PRO)工具等。

此外,建議根據(jù)臨床定位,針對疾病和藥物的特點,結(jié)合辨證分型制定具有中醫(yī)特色的癥狀評價標準,作為CRF評價的次要療效指標。在各癥狀評價賦分方面,建議針對主要癥狀進行合理的賦分,如氣虛證的神疲乏力癥狀,其賦分值應(yīng)明顯高于其他癥狀。

總之,中醫(yī)臨床實踐也是中藥研發(fā)的過程,為提高生存質(zhì)量及改善惡性腫瘤癥狀的中藥新藥復(fù)方制劑的研發(fā)效率和成功率,需要傳承創(chuàng)新的思維和前瞻的眼光。對本指導(dǎo)原則尚未涵蓋的內(nèi)容,需要學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)之間的充分、及時溝通,共同探討和推進,以形成完整的中藥復(fù)方制劑用于惡性腫瘤生活質(zhì)量改善的研發(fā)證據(jù)鏈?？赏瑫r關(guān)注三結(jié)合審評證據(jù)體系下中藥研發(fā)的相關(guān)指導(dǎo)原則。隨著癌癥早期支持治療理念的發(fā)展與普及,CRF的臨床實踐將日益規(guī)范,必然可以更好地改善我國癌癥患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。CRF受到諸多因素的影響,且發(fā)病的機制較為復(fù)雜,診斷及療效的評估具有一定的主觀性和治療的不確定性。雖然目前也開展了許多基于CRF的病因、病理及治療的研究,但仍然存在一定的缺陷。CRF是患者的主觀感受,但在實驗動物造模中很難評價,基礎(chǔ)實驗方面的研究存在明顯的局限性;臨床研究樣本量估算缺乏依據(jù),導(dǎo)致納入的樣本量不足,最終影響研究結(jié)果的精確度;缺乏多中心、高質(zhì)量的臨床研究解釋,中藥新藥研發(fā)治療CRF具有重要的臨床價值和市場需求。但是,CRF的診斷復(fù)雜、臨床研究操作較難、臨床評價影響因素較多,研發(fā)機遇和挑戰(zhàn)并存。所以要求研發(fā)者選擇合適的臨床定位,制定合理、可操作性強的臨床方案,嚴格遵守GCP規(guī)范,以提高研發(fā)成功率。