壯藥牛大力主要藥理和毒理作用研究進展*

莫惠寧，張洪平

（1. 廣西中醫(yī)藥大學，廣西南寧 530200； 2. 廣西壯族自治區(qū)柳州市中醫(yī)醫(yī)院·廣西壯族自治區(qū)柳州市中藥<壯瑤藥>制劑研發(fā)重點實驗室·廣西壯族自治區(qū)柳州市中藥<壯瑤藥>制劑開發(fā)工程技術(shù)研究中心，廣西柳州 545000）

牛大力為豆科崖豆藤屬植物美麗崖豆藤Millettia speciosaChamp. 的塊根，又名山蓮藕、豬腳笠、大力薯，廣泛分布于我國廣東、廣西、貴州、福建等地區(qū)海拔在1 500 m 以下的灌叢、疏林和曠野，東南亞地區(qū)也有分布［1］。壯醫(yī)理論認為，牛大力藥材性平，味甜，能調(diào)氣道，調(diào)龍路（相當于人體血液系統(tǒng)）、火路（相當于人體神經(jīng)系統(tǒng)），補氣虛［2］。壯醫(yī)常以其為主藥組方，再輔以其他藥材以“主幫合用”“主幫引合”的形式配伍，以米酒引經(jīng)，治療龍路不通、龍路失約等龍路疾病，表現(xiàn)為血行不暢、出血等癥狀［3］；其加食材輔助，可制作成藥膳，治療脾胃虛弱等虛證［4］。牛大力藥材作為藥食同源的食材也被用于養(yǎng)生保健領(lǐng)域。目前，其用于臨床治療風濕痹痛、腰肌勞損、風濕性關(guān)節(jié)炎、肺結(jié)核、慢性支氣管炎、慢性肝炎、病后體弱、遺精、白帶過多、癱瘓等［2，5-6］?，F(xiàn)代藥理學研究表明，牛大力藥材具有抗肝纖維化［7］、抗腫瘤［8］、降血糖［9］、抗氧化［10］、抗炎鎮(zhèn)痛［8，11-12］等作用。在此，以“牛大力”“牛大力藥理作用”“牛大力毒理作用”“牛大力化學成分”“牛大力抗腫瘤”等中文關(guān)鍵詞和“Millettia speciosaChamp.”等英文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)和PubMed 數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022年9 月，總結(jié)牛大力藥材的藥理作用和毒理作用，以為其主要作用的研究與開發(fā)提供參考。

1 藥理作用

1.1 保肝作用

肝纖維化是肝組織內(nèi)細胞外基質(zhì)蛋白的異常積聚，是各種慢性肝損傷的特征性改變，適度的纖維化有助于誘導肝損傷的抵抗；過度纖維化有可能發(fā)展成肝硬化、肝衰竭及肝癌。牛大力水提物可明顯下調(diào)肝纖維化模型大鼠血清中的層粘連蛋白、Ⅳ型膠原蛋白，增加谷胱甘肽的含量，高劑量的牛大力水提液還能降低轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的表達水平［7］。牛大力水提物可抑制肝星狀細胞增殖，并誘導其凋亡［7］；此外，其還可下調(diào)藥物性肝纖維化斑馬魚肝臟的膠原-1、細胞凋亡相關(guān)基因α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、腫瘤壞死因子- α（TNF - α）、Bcl- 2 相關(guān)X 蛋白（Bax）的表達［13］?？傊４罅λ幉目垢卫w維化的作用機制可能與抑制肝細胞的凋亡和減少膠原纖維的沉積有關(guān)。急性肝損傷是短期內(nèi)突發(fā)的肝細胞損害，與免疫反應(yīng)、藥物中毒、缺血- 再灌注、病毒感染等因素有關(guān)。在酒精和四氯化碳所致急性肝損傷動物實驗中，牛大力水煎液能減弱模型小鼠的血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性，減少肝勻漿丙二醛含量，降低肝臟指數(shù)，升高胸腺指數(shù)［14］，改善急性肝損傷癥狀。牛大力藥材具有抑制肝纖維化和抗急性肝損傷作用，可發(fā)揮保肝作用。

1.2 抗炎鎮(zhèn)痛作用

牛大力水提物和多糖能減輕二甲苯所致模型小鼠的耳腫脹程度［8，11］，抑制模型小鼠因醋酸所致毛細血管通透性的增加、顯著抑制模型大鼠的棉球肉芽腫，同時能升高模型小鼠對熱刺激和化學所致疼痛的痛閾值［11］，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。牛大力總黃酮可減少急性肺損傷模型小鼠肺泡灌洗液中白細胞數(shù)和總蛋白數(shù)。牛大力總黃酮通過干擾NF - κBp65 通路，減少白細胞介素6（IL - 6）生成，并下調(diào)TNF - α mRNA 表達，從而減少其生成［12］，改善組織的炎性損害，發(fā)揮抗炎作用。牛大力提取物均有抗炎和鎮(zhèn)痛作用，但其活性部位的抗炎作用機制尚需進一步深入研究。

1.3 免疫雙向調(diào)節(jié)作用

牛大力水提液能升高免疫低下模型小鼠的脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)及廓清指數(shù)，提高血清溶血素含量［15-16］，抑制遲發(fā)型皮膚過敏反應(yīng)［16］，提高血清和脾臟細胞中免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）的含量［17］。牛大力總黃酮可增強細胞免疫，激活單核-巨噬細胞系統(tǒng)，保護免疫器官，提高血清中IL-2、γ 干擾素（IFN-γ）、TNF - α 水平，從而調(diào)節(jié)免疫功能。牛大力多糖在低濃度時也可促進T 淋巴細胞的增殖，增強小鼠的免疫力［18-20］。說明牛大力提取物有顯著的促進免疫作用。牛大力對機體免疫系統(tǒng)的促進作用主要表現(xiàn)為提高免疫器官的功能，增強體液免疫與細胞免疫功能，增加血液中免疫因子，抑制過敏反應(yīng)。牛大力多糖在高濃度時則可抑制T淋巴細胞的增殖，表現(xiàn)出明顯的免疫抑制作用［21］，顯示其對機體免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)的效果與具體成分及濃度有關(guān)。

1.4 抗氧化作用

牛大力提取物包括水提物、醇沉物［10］、根油脂提取物［22］、總多糖［10，23-24］、糖蛋白［25］、總黃酮［23，26-29］、總皂苷［23］、多酚［26］等。其中水提物的抗氧化能力強于醇提物和粗多糖，弱于維生素C［10］，牛大力總黃酮對DPPH·和羥基自由基的清除活性強于維生素C［28］。牛大力根部油脂有較好的抗氧化活性，其中以根油脂提取物F-2的抗氧化活性最強［22］。蛋白質(zhì)含量和糖鏈分支度更高的糖蛋白MSCG-2的抗氧化活性強于粗糖蛋白和糖蛋白MSCG-1［25］。多酚和總黃酮的含量與牛大力的抗氧化能力呈正相關(guān)。說明牛大力的多種提取物均有抗氧化作用，且抗氧化能力與化學成分及含量密切相關(guān)。

1.5 抗疲勞作用

牛大力水煎液能顯著延長模型小鼠的游泳時間，延長在低溫、高溫、缺氧環(huán)境下的存活時間，并呈量效關(guān)系［30］。牛大力多糖能延長模型小鼠爬桿時間，增加負重游泳耐力，降低乳酸、肌酐的含量，增加血中乳酸脫氫酶含量［31］。牛大力水提物和醇提物均能延長疲勞型亞健康模型小鼠的力竭游泳時間，并降低小鼠的血清尿素氮水平，改善疲勞癥狀［32］，在牛大力藥材對亞健康模型小鼠的血常規(guī)影響實驗中［33］，推測其作用機制可能為通過改善造血功能，增加模型小鼠的白細胞數(shù)、紅細胞數(shù)、血紅蛋白含量和紅細胞比容，增加組織的氧含量而實現(xiàn)抗疲勞作用。牛大力粗多糖可提高血糖含量，改善運動中的能量供應(yīng)，延緩疲勞產(chǎn)生；提高肌糖原含量，減少對蛋白質(zhì)的利用，從而減少體內(nèi)尿素氮的堆積；減少乳酸的產(chǎn)生并增加其代謝速率；減少血中磷酸激酶、乳酸脫氫酶含量，保護肌細胞；增加谷胱甘肽、超氧化物歧化酶含量，保護細胞不受自由基的損害［34］。牛大力提取物均有一定的抗疲勞作用，其作用機制可能是通過增強機體造血能力，增加血細胞數(shù)量和提高紅細胞的攜氧能力，提高血糖和糖原合成以增加能量供應(yīng)，并減少有害代謝物的生成，同時能增加機體抗氧化物的生成，以保護組織細胞不受氧化物質(zhì)損害，既能增加機體的耐力又能減少損傷，保護機體。這可能是牛大力藥材有益于補虛的原因。

1.6 抗抑郁作用

牛大力可顯著改善慢性不可預測的輕度應(yīng)激誘導的抑郁癥［35］。代謝組學研究顯示，牛大力提取物能改善抑郁癥模型小鼠的癥狀和糾正紊亂的生化指標，在潛在的10 種抑郁癥標志代謝產(chǎn)物中，牛大力提取物反向調(diào)節(jié)了其中的7 種產(chǎn)物，改善了異常的代謝途徑［36］；網(wǎng)絡(luò)藥理學推測其作用機制為牛大力提取物可能通過作用于Maoa，Maob，Comt，Ido1，Ache 等靶點，來調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成、胰蛋白酶的代謝和磷脂的代謝［37］。

1.7 其他

牛大力多糖通過促進糖尿病模型小鼠的胰島素分泌，增加肝糖原合成，降低血糖水平［38］，表明牛大力藥材有降血糖作用，在放射性射線對造血系統(tǒng)的影響實驗中［37］，牛大力水煎液雖不能完全保護模型小鼠的造血系統(tǒng)不受放射性損傷，但可部分保護并修復損傷的造血系統(tǒng)，提高小鼠的紅細胞、白細胞、淋巴細胞和血小板數(shù)目，升高脾指數(shù)、胸腺指數(shù)，并修復骨髓細胞和脾細胞的DNA。牛大力水提物能減少模型小鼠和豚鼠因氨水、枸櫞酸引發(fā)的咳嗽次數(shù)；對模型小鼠氣管有祛痰作用；對模型豚鼠因組胺- 乙酰膽堿引起的哮喘有平喘作用，改善慢性支氣管炎的咳、痰、喘癥狀［39］，顯示牛大力藥材具有鎮(zhèn)咳祛痰和平喘作用。牛大力多糖對宮頸癌細胞Hela 有濃度依賴性抑制作用［8］。牛大力乙醇提取物的氯仿萃取部位能顯著抑制人類髓系白血病細胞K562 的增殖，而乙酸乙酯部位對人肺腺癌細胞SPCA - 1 的增殖有顯著抑制作用［40］，牛大力提取物顯示出對不同腫瘤細胞的抑制作用。牛大力藥材的抗腫瘤作用與提取溶劑、具體有效成分及腫瘤細胞的類型有關(guān)。

2 毒理作用

小鼠急性毒性實驗結(jié)果顯示，在最大給藥量超過100 倍成人劑量的條件下，牛大力醇提物、水提物均對小鼠無明顯毒副作用［41］。而在牛大力藥材長期毒性實驗中，牛大力水煎液連續(xù)灌胃大鼠13 周后，其飲食、活躍度、體質(zhì)量與正常對照無明顯差異，血液生化指標除肌酐值有變化外，其余無明顯異常，血液中肌酐值雖有降低，但仍在正常范圍內(nèi)，大鼠的內(nèi)臟組織形態(tài)和臟器指數(shù)均未見與藥物有關(guān)的異常變化［42］。提示牛大力藥材無明顯的急、慢性毒副作用。在單細胞凝膠電泳實驗中，牛大力水煎液在一定濃度范圍內(nèi)，對小鼠肺、肝臟、腎臟、睪丸細胞的DNA 皆無明顯損傷，提示牛大力無明顯遺傳毒性［43］。進一步證明了牛大力藥材的毒性低且較安全、有效，其既可用作藥物治療疾病，也可作為疾病治療期、恢復期的食療品或用于日常飲食保健等，以增加疾病的療效或強身健體。

3 結(jié)語

牛大力藥材作為藥食同源的壯藥，近年來的種植、采收、炮制、提取工藝、藥理作用、毒理作用、臨床療效、養(yǎng)生開發(fā)等被廣泛研究，取得了諸多成果?，F(xiàn)代藥理學研究表明，牛大力藥材具有護肝、抗炎、抗氧化、降血糖、抗抑郁、抗疲勞、調(diào)節(jié)免疫等功效，體現(xiàn)了民族藥多成分、多靶點和多功效的特點。

牛大力藥材藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究有待進一步深入。其作用機制研究指標尚未成體系，有待從傳統(tǒng)整體觀和系統(tǒng)生物學的角度出發(fā)，利用代謝組學、基因組學、蛋白質(zhì)組學和轉(zhuǎn)錄組學工具深入到多靶點的分子水平。方劑配伍、體內(nèi)代謝研究方面文獻資料缺乏，有待更多相關(guān)研究以獲得在聯(lián)合用藥與體內(nèi)代謝環(huán)境下牛大力藥材在成分、藥效和作用機制方面更詳實的數(shù)據(jù)。牛大力藥材的藥效強度雖不及上市西藥，但具有可配伍優(yōu)勢，期待其發(fā)揮更強藥效作用。