磷酸二酯酶在慢性疼痛與抑郁共病中的作用

陳世才 張 婷 張漢霆 張芳芳

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）藥理學(xué)研究所，山東 泰安 271016； 2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250117

慢性疼痛患者常伴有抑郁樣癥狀，而抑郁患者對疼痛的敏感性也較高，一旦二者共病，其治療難度會大幅增加。因此，深入探索慢性疼痛與抑郁共病的機(jī)制非常迫切。 近年，磷酸二酯酶（phosphodiesterase， PDEs），尤其是PDE2、4、5 和7在慢性疼痛與抑郁中的作用逐漸受到關(guān)注［1-4］。本文就近年來有關(guān)PDEs在慢性疼痛和抑郁中作用的相關(guān)研究作一簡要綜述，探討PDEs 是否有可能成為慢性疼痛與抑郁共病的新靶點。

1 慢性疼痛和抑郁的關(guān)聯(lián)性

疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經(jīng)歷，包含感覺、認(rèn)知、情緒等多種成分［5］。持續(xù)3 個月以上的持續(xù)性或間歇性的疼痛被稱之為慢性疼痛。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)慢性痛患者伴有輕、中和重度的抑郁情緒，其抑郁癥的發(fā)病率是普通人群的數(shù)倍［6］。抑郁癥主要表現(xiàn)為長時間的情緒低落，部分患者可能存在自傷、自殺傾向，甚至?xí)霈F(xiàn)幻覺等精神疾病癥狀，抑郁癥患者對疼痛的敏感性極高，顯著增加了慢性疼痛的患病風(fēng)險［7-9］。

慢性疼痛和抑郁存在普遍共病率。Liu 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)性酸性鹽肌肉注射引起的疼痛模型大鼠表現(xiàn)出明顯抑郁癥狀。Pere 等［11］在脊髓損傷引起的疼痛模型小鼠中也發(fā)現(xiàn)了不同程度的抑郁癥狀。Bura等［12］研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)損傷引起的疼痛模型小鼠，在術(shù)后10 天時出現(xiàn)了明顯的抑郁樣癥狀。Li等［13］在大鼠疼痛模型中也發(fā)現(xiàn)抑郁樣行為。超過80%的抑郁癥患者會出現(xiàn)慢性疼痛癥狀，而疼痛持續(xù)6個月以上時，患者也會引發(fā)抑郁癥狀，疼痛發(fā)生的概率與抑郁的嚴(yán)重程度存在正相關(guān)［14-16］。受慢性疼痛困擾的患者出現(xiàn)焦慮、抑郁樣行為后，長久的疼痛和抑郁情緒相互作用，最終導(dǎo)致疼痛的進(jìn)一步敏感化及抑郁情緒的進(jìn)一步加重，從而形成惡性循環(huán)，引起慢性疼痛與抑郁共病［8］。Strigo等［17］對抑郁癥患者及健康受試者的左前臂掌側(cè)進(jìn)行疼痛刺激后發(fā)現(xiàn)，與健康被試者相比，抑郁患者右側(cè)杏仁核的激活明顯，并且在前額葉皮層、前扣帶回以及中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等與疼痛密切相關(guān)的大腦區(qū)域有異常變化。由此可見，慢性疼痛與抑郁存在緊密聯(lián)系，相互影響，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。綜上所述，慢性疼痛與抑郁存在普遍的共病率。因此，解析慢性疼痛與抑郁之間的關(guān)聯(lián)及詳細(xì)機(jī)制已成為相關(guān)研究者面臨的迫切任務(wù)之一。

2 PDE

PDE 是水解環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate， cAMP）和 環(huán) 磷 酸 鳥 苷（cyclic guanosine monophosphate， cGMP）的超級酶家族［18］。PDEs 由21 個基因編碼組成，分為11 個家族成員（PDE1 ～ 11），其中對cAMP有特異性水解作用的是PDE4、7 和8；對cGMP 有 特 異 性 水 解 作 用 的 是PDE5、6 和9；對cAMP 和cGMP 均有水解作用的是PDE1、2、3、10 和11［18］。cAMP 和cGMP 作為體內(nèi)重要的第二信使，通過細(xì)胞內(nèi)信息傳遞作用參與一系列的生理病理反應(yīng)。cAMP 和cGMP 主要通過激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）引起環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）的磷酸化。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）是CREB 的下游蛋白，主要存在于海馬和皮層之中，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活、突觸傳遞和突觸重塑。當(dāng)前多項研究表明，PDEs 可調(diào)節(jié)cAMP 或cGMP 水平，調(diào)控CREBBDNF 信號通路，而這些信號與慢性疼痛和抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)［19-20］。因此，PDEs有望成為治療慢性疼痛與抑郁共病的新的藥物靶點。但由于PDE家族成員眾多，在機(jī)制研究中需要明確具體亞型，從而靶向抑制特異性PDEs。

3 PDEs可能參與慢性疼痛與抑郁共病的亞型

PDE2 對cAMP 和cGMP 均有水解作用，在大腦皮層和杏仁核、海馬、下丘腦、腎上腺皮層和腦垂體等邊緣系統(tǒng)有較高分布。而上述部位是調(diào)控人體情緒的重要部位，故PDE2 可能參與到中樞神經(jīng)系統(tǒng)情緒調(diào)節(jié)中。慢性應(yīng)激被認(rèn)為是抑郁發(fā)病的促發(fā)因素之一，它會觸發(fā)活性氧的產(chǎn)生。Huang 等［1］研究發(fā)現(xiàn)，PDE2抑制劑BAY 60-7550可以通過介導(dǎo)ROS 和cAMP-CREB-BDNF 信號通路改善慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為。有趣的是，PDE2 對慢性疼痛也有調(diào)控作用。Mark 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，PDE2 抑制劑可改善骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的疼痛反應(yīng)。在另一項研究中也發(fā)現(xiàn)，Bay 60-7550可減輕非壓縮性腰椎間盤突出模型大鼠的神經(jīng)炎癥和機(jī)械性痛覺超敏［22］。上述實驗結(jié)果表明，PDE2 可同時參與慢性疼痛和抑郁，提示其可能是參與慢性疼痛與抑郁共病的潛在靶點。

PDE4 對cAMP 有特異性水解作用，具有PDE4A、B、C 和D 4 個亞型。各亞型的分布有腦區(qū)特異性，PDE4A和D均在海馬CA1區(qū)和齒狀回區(qū)有高度表達(dá)；PDE4B 主要存在于下丘腦、杏仁核和紋狀體；而PDE4C 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)很少，主要分布在 周圍神經(jīng)系統(tǒng)［23］。Wang 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，PDE4 抑制劑羅氟司特可通過PDE4B/D 介導(dǎo)的cAMP-PKA-BDNF 信號通路，減弱阿爾茨海默病小鼠的抑郁樣行為。Xia 等［24］研究也發(fā)現(xiàn)，PDE4DcAMP信號通路參與白藜蘆醇對抑郁行為的保護(hù)作用。有趣的是，PDE4也參與慢性疼痛，疼痛模型大鼠鞘內(nèi)注射PDE4B-siRNA 或PDE4 抑制劑后，可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，進(jìn)而介導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子，緩解疼痛反應(yīng)［25-26］。上述實驗結(jié)果表明，PDE4可同時參與慢性疼痛和抑郁，提示其很有可能參與慢性疼痛與抑郁共病。

PDE5 對cGMP 有特異性水解作用，通過增加cGMP水平特異性干擾cGMP-PKG-CREB通路，從而增加BDNF水平［27］。Shim等［28］研究發(fā)現(xiàn)，PDE5抑制劑可以改善勃起功能障礙患者的認(rèn)知和抑郁。Marcio 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病理性疼痛模型小鼠給予PDE5 抑制劑碳酸洛地那非后，減弱了小鼠的熱痛覺和機(jī)械性痛覺異常，且PDE5A可能作用于由三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)異常導(dǎo)致的偏頭痛［3］。PDE5 既參與慢性疼痛的發(fā)生也參與抑郁的發(fā)生，提示其很有可能參與慢性疼痛與抑郁共病。

PDE7抑制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用相關(guān)的報道較多，且副作用少。Jankowska等［4］研制的1-（2-甲氧基苯基）哌嗪衍生物可同時抑制PDE4 和7，在大鼠抑郁行為檢測中發(fā)現(xiàn)，其有抗抑郁樣作用。Gra?yn 等［30］研制的1，3-二甲基-2，6-二氧代嘌呤-7-烷基羧酸新型化合物也可同時抑制PDE4B 和7A，并在體內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制TNF-α 效應(yīng)，最終在疼痛和炎癥的動物模型小鼠中觀察到較強(qiáng)的抗炎和鎮(zhèn)痛作用；且該化合物在化療誘導(dǎo)的小鼠周圍神經(jīng)病變的早期階段也顯示出顯著的抗痛覺過敏特性。雖然，PDE7與抑郁和疼痛的研究較少，但也能夠提示其很有可能參與慢性疼痛與抑郁共病。

除上述列舉的PDE 亞型之外，其他亞型對疼痛或抑郁的作用也依次被報道。PDE3A和3B可能作用于由三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)異常導(dǎo)致的偏頭痛［3］。PDE9A 抑制劑WYQ-C36D 可通過激活cGMP-PKG信號通路產(chǎn)生抗抑郁和抗焦慮作用［31］。PDE10A抑制劑可使MK-801 注射小鼠在強(qiáng)迫游泳中的不動時間減少，從而產(chǎn)生抗抑郁樣作用［32］。PDE11A也被報道可能參與抑郁的病理過程［33］。因此，PDEs 有可能成為研究慢性疼痛與焦慮抑郁共病的新靶標(biāo)。

4 小 結(jié)

隨著社會的發(fā)展，人們生活水平不斷提高，壓力也隨之增大，導(dǎo)致抑郁的患病率不斷升高，現(xiàn)已經(jīng)成為關(guān)注的重點。慢性疼痛與抑郁具有很高的共病率?；加新蕴弁吹幕颊吲c普通人相比更易患抑郁，反之亦然。PDEs作為特異性水解cAMP和cGMP的大家族有11種亞型，其中PDE2、4、5和7均可同時參與慢性疼痛和抑郁。因此這些亞型很有可能通過調(diào)節(jié)cAMP/cGMP 及其下游信號通路，在二者共病中發(fā)揮重要調(diào)控作用。綜上所述，全面研究PDEs，尤其是PDE2、4、5 和7 對慢性疼痛和抑郁共病中的變化情況，可為疼痛抑郁共病的機(jī)制研究提供新的思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突