免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)影像評(píng)估

劉曉雯,龔靜山,彭永佳,陳亞曦,徐婷

使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICIs)的癌癥免疫療法在過(guò)去十年顯著改變了腫瘤的治療模式[1,2]。與針對(duì)腫瘤本身的傳統(tǒng)放化療、靶向療法不同,免疫治療通過(guò)激活患者自身的免疫細(xì)胞來(lái)抵抗和清除腫瘤細(xì)胞。癌癥免疫治療的里程碑為ICIs在多種腫瘤的臨床應(yīng)用,且取得了顯著的腫瘤退縮(tumor regression)[3]。免疫檢查點(diǎn)是負(fù)性調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的靶點(diǎn),包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)、程序性死亡受體1(programmed cell death,PD-1)和程序性死亡配體1(programmed cell death ligand,PD-L1)。CTLA-4與CD28是表達(dá)在T細(xì)胞上的同源受體,當(dāng)T細(xì)胞受體與共同刺激分子CD28相互作用時(shí),CTLA-4向細(xì)胞表面易位并通過(guò)超競(jìng)爭(zhēng)與關(guān)鍵的共同刺激分子(CD80和CD86)結(jié)合,抑制信號(hào)向T細(xì)胞傳遞,從而抑制T細(xì)胞的增殖與活化[4]。PD-1主要表達(dá)在T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞中,起著調(diào)節(jié)中樞和外周免疫耐受的作用,PD-L1通常表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面,通過(guò)提供負(fù)性免疫調(diào)節(jié)信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫逃脫[5]。與此同時(shí),腫瘤炎癥微環(huán)境可影響PD-L1的表達(dá),通過(guò)促進(jìn)免疫逃逸,影響抗腫瘤的療效。

目前已有多個(gè)針對(duì)CTLA-4和PD-1/PD-L1通路的免疫治療藥物成功在臨床應(yīng)用,但僅有20%～30%的患者對(duì)ICIs治療有效,也有部分患者出現(xiàn)延遲反應(yīng)的現(xiàn)象,即早期腫瘤進(jìn)展甚至出現(xiàn)新的病灶,而后腫瘤退縮[6]。此外,ICIs上調(diào)患者的免疫反應(yīng)可能產(chǎn)生一系列免疫相關(guān)毒性,即免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events,irAEs)。無(wú)論是腫瘤反應(yīng),還是irAEs的評(píng)估都依賴于影像學(xué)檢查來(lái)確定患者是否受益,以及是否需要及時(shí)終止治療。熟悉irAEs的影像學(xué)表現(xiàn),有助于放射診斷醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)病變并為臨床治療提供決策指導(dǎo)。

免疫相關(guān)不良事件

盡管與細(xì)胞毒性化療相比,ICIs更加安全,具有高靶向性和較低毒副反應(yīng)。但由于ICIs抑制了負(fù)性免疫調(diào)節(jié)機(jī)制激活T細(xì)胞,可能導(dǎo)致正常組織中免疫穩(wěn)態(tài)失調(diào),發(fā)生irAEs。irAEs可以發(fā)生于任何器官和系統(tǒng),且常伴多系統(tǒng)受累。irAEs通常發(fā)生在治療開(kāi)始后的數(shù)周到數(shù)月,也有患者發(fā)生在治療停止后數(shù)年。常見(jiàn)的irAEs有腸炎、肝炎和內(nèi)分泌不良反應(yīng)。雖然大部分irAEs癥狀輕微,可以通過(guò)類固醇激素或支持治療得以控制和緩解,但發(fā)生在內(nèi)分泌系統(tǒng)的不良反應(yīng)常常不可逆,需要長(zhǎng)期甚至終身使用激素替代治療。研究報(bào)道仍有20%的患者可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重甚至危及生命的irAEs,需要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)治療[7,8]。

irAEs的影像評(píng)估

1．呼吸系統(tǒng)

肺炎:是胸部最常見(jiàn)的irAEs,臨床表現(xiàn)可從輕度呼吸困難到嚴(yán)重的呼吸衰竭,約2%的患者最后可能進(jìn)展為重癥肺炎。與大多數(shù)irAEs不同,抗PD-1治療較抗CTLA-4單藥治療更易產(chǎn)生此類不良反應(yīng)[9-11]。影像學(xué)上肺炎可分為四個(gè)等級(jí),一級(jí)患者常無(wú)癥狀,影像上病變局限于肺的一葉或小于肺實(shí)質(zhì)的25%;二級(jí)患者有臨床癥狀,病變累及一個(gè)以上肺葉或者占肺實(shí)質(zhì)的25%～50%;三級(jí)患者癥狀嚴(yán)重,病變累及全肺葉或者達(dá)到肺實(shí)質(zhì)的50%以上;四級(jí)患者出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重呼吸困難[12]。在一項(xiàng)針對(duì)納武單抗引起肺炎患者的研究中描述了胸部CT的4種模式:隱源性機(jī)化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)、過(guò)敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis,HP)以及急性間質(zhì)性肺炎(acute interstitial pneumonia,AIP)。其中以COP最為常見(jiàn),CT特征表現(xiàn)為胸膜下及支氣管周圍斑片狀磨玻璃及實(shí)變影,通常下肺比上、中肺更易受累[13,14]。NSIP是第二常見(jiàn)模式,CT表現(xiàn)為雙側(cè)磨玻璃影、網(wǎng)狀影,部分伴牽引性支氣管擴(kuò)張。在高分辨率CT(HRCT)上HP常表現(xiàn)為以上葉為主的小葉中心結(jié)節(jié)影。AIP模式的影像表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫分布的磨玻璃影及實(shí)變影,也可伴有小葉間隔增厚,形成“鋪路石”征。另外還有個(gè)案報(bào)道了較為少見(jiàn)的細(xì)支氣管炎模式,影像表現(xiàn)為支氣管的管壁增厚及周圍彌漫分布的樹(shù)芽征,同時(shí)可見(jiàn)支氣管擴(kuò)張[15]。影像學(xué)檢查有助于與其他肺部疾病如感染性疾病和轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行鑒別。細(xì)菌性肺炎通常為不對(duì)稱實(shí)變,多伴有空氣支氣管征和胸腔積液。轉(zhuǎn)移性疾病多有原發(fā)病史,且常為多發(fā)。除此之外,抗生素治療耐藥、痰檢陰性、支氣管肺泡灌洗液和胸水培養(yǎng)均可以作為免疫相關(guān)性肺炎診斷的重要依據(jù)。

類肉瘤樣淋巴結(jié)和肉芽腫病:在接受納武單抗治療患者中有5%～6%患者會(huì)出現(xiàn)此現(xiàn)象[16]。典型的HRCT影像表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性縱隔、肺門(mén)淋巴結(jié)的腫大,密度均勻,較少壞死。在18F-FDG PET/CT上可表現(xiàn)為攝取增加[17]。病理顯示肉芽腫性炎癥呈細(xì)支氣管周圍、小葉間和胸膜下分布,表現(xiàn)與結(jié)節(jié)病類似[18,19]。在影像上這些淋巴結(jié)與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)鑒別困難,后者多表現(xiàn)為不均勻的強(qiáng)化和壞死。類肉瘤樣淋巴結(jié)多會(huì)自發(fā)消退,因此不建議停止治療。

2．消化系統(tǒng)

腸炎:結(jié)腸炎和小腸炎是胃腸道最常見(jiàn)的irAEs,通常在抗CTLA-4單克隆抗體治療開(kāi)始6～7周后發(fā)生。腹瀉是較為特征的臨床癥狀,部分患者伴有腹痛、嘔吐、血便等癥狀,嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)出血、穿孔、敗血癥等一系列不良后果。ICIs誘發(fā)的結(jié)腸炎多為彌漫性受累,部分也可表現(xiàn)為節(jié)段性,CT影像上結(jié)腸管壁增厚,腸管擴(kuò)張,黏膜強(qiáng)化,腸系膜血管充血,病變周圍脂肪間隙模糊,部分可見(jiàn)氣液平[20-22]。有時(shí)腸壁節(jié)段性增厚并出現(xiàn)憩室炎,即“與憩室相關(guān)的節(jié)段性結(jié)腸炎”[23]。ICIs誘發(fā)的結(jié)腸炎應(yīng)注意與克羅恩病(Crohn’s disease,CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)、感染性結(jié)腸炎進(jìn)行鑒別診斷。CD主要累及回腸末端,具有節(jié)段性分布的特點(diǎn),可伴有縱行潰瘍;UC可出現(xiàn)結(jié)腸壁分層、結(jié)腸袋消失、腸系膜血管增多等征象;感染性結(jié)腸炎最常見(jiàn)于右半結(jié)腸,其特征為腸壁增厚伴均勻強(qiáng)化[24]。在PET/CT中,多表現(xiàn)為18F-FDG彌漫性攝取增加。免疫性結(jié)腸炎診斷成立后需根據(jù)癥狀進(jìn)行分層治療,依據(jù)嚴(yán)重程度判斷是否繼續(xù)免疫治療。

肝炎:在接受抗CTLA-4治療的患者中,約6%～9%的患者會(huì)出現(xiàn)ICIs相關(guān)性肝炎,使用抗PD-1/PD-L1的患者較少報(bào)道[25-27]。患者通常無(wú)特異性癥狀,部分僅伴肝酶和膽紅素輕度升高。嚴(yán)重者CT、MR表現(xiàn)為輕度肝腫大、門(mén)靜脈水腫、膽囊壁增厚,肝周腹水以及門(mén)靜脈周圍淋巴結(jié)腫大[28-30]。在超聲中可出現(xiàn)門(mén)脈周圍回聲增強(qiáng),膽囊壁水腫增厚的征象。由于ICIs相關(guān)性肝炎缺乏特異性影像表現(xiàn),應(yīng)注意評(píng)估酒精濫用史、脂肪性肝炎、肝硬化和自身抗體的存在,并與病毒性肝炎、酒精性肝病和特發(fā)性自身免疫性肝炎進(jìn)行鑒別診斷[31]。通常暫停ICIs并給予激素治療后,上述病灶可逐漸消失。

3．內(nèi)分泌系統(tǒng)

內(nèi)分泌irAEs主要是通過(guò)影響垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺等內(nèi)分泌腺體功能,引起相應(yīng)的內(nèi)分泌紊亂[12]。雖然大多數(shù)irAEs通過(guò)及時(shí)停止治療并給予激素治療是可逆的,但內(nèi)分泌代謝紊亂通常持續(xù)存在,需要長(zhǎng)期或終身激素替代治療。

垂體炎:是最常見(jiàn)的免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病之一,約13%的患者在抗CTLA-4單克隆抗體治療期間會(huì)發(fā)生垂體炎[32]。臨床上患者常出現(xiàn)疲勞、頭痛和垂體功能減退等相關(guān)癥狀。在MRI上表現(xiàn)為垂體彌漫性擴(kuò)大,垂體柄或漏斗部增厚,對(duì)視交叉無(wú)占位效應(yīng),T1WI上后葉高信號(hào)消失,增強(qiáng)掃描垂體呈均勻/不均勻的強(qiáng)化,可累及鄰近硬腦膜及海綿竇。18F-FDG PET/CT表現(xiàn)為垂體彌漫性增大,攝取增高[33,34]。臨床免疫治療后懷疑垂體炎時(shí)應(yīng)盡快行MRI以明確診斷,并排除轉(zhuǎn)移性疾病、垂體腺瘤等。垂體大腺瘤通常呈不對(duì)稱或局部增大,前葉信號(hào)不均勻,但不累及后葉,垂體柄可偏移但一般不增粗,增強(qiáng)掃描腫瘤多呈延遲強(qiáng)化。垂體轉(zhuǎn)移瘤臨床比較罕見(jiàn),常見(jiàn)于肺癌、乳腺癌原發(fā)患者,且常伴其他部位轉(zhuǎn)移灶。

甲狀腺功能障礙:ICIs引起的甲狀腺功能障礙通常表現(xiàn)為甲狀腺功能輕度減退或亢進(jìn),在大多數(shù)情況下可以檢測(cè)到抗甲狀腺過(guò)氧化物酶升高和抗甲狀腺球蛋白抗體[35]。超聲檢查是首選成像工具,可以觀察到甲狀腺腫大伴不均勻的低回聲實(shí)質(zhì),通常呈結(jié)節(jié)狀或假結(jié)節(jié)狀[34]。在彩色多普勒評(píng)估中也可能出現(xiàn)甲狀腺內(nèi)血管分布異常。在18F-FDG PET/CT顯像中,可表現(xiàn)為甲狀腺腫大,密度不均勻減低,攝取彌漫性增高。

胰腺炎:發(fā)生在胰腺的irAEs較罕見(jiàn),發(fā)生率<1%[20]。在CT、MR上可以觀察到急性胰腺炎的典型特征,即胰腺腫大、胰周水腫積液、周圍脂肪間隙模糊。有報(bào)道在PET/CT上胰腺18F-FDG攝取顯著增加[36]。這些與自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)較難鑒別,典型AIP患者胰腺?gòu)浡阅[大,失去正?！坝鹈珷睢毙螒B(tài),呈“香腸樣”外觀,胰腺也可局限性腫大,其他部位(如膽道、唾液、主動(dòng)脈和腹膜后)也多有受累[37,38]。

腎上腺炎:極少數(shù)情況下,免疫治療期間可能會(huì)發(fā)生原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺炎,導(dǎo)致腎上腺功能不全 。在相關(guān)成像中腎上腺表現(xiàn)為雙側(cè)增大,在PET/CT顯像中呈雙側(cè)輕度18F-FDG 攝取增加[17,35,39]。目前臨床此類病例較少,需對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,觀察其療效及疾病轉(zhuǎn)歸情況。

4．心血管系統(tǒng)

發(fā)生在心血管系統(tǒng)的irAEs雖極少見(jiàn),但因其致死率較高,臨床不容忽視。常見(jiàn)的irAEs包括心肌炎、心包炎、心律失常、急性冠脈綜合癥等。大多數(shù)病例發(fā)生在ICIs治療開(kāi)始后6周內(nèi),癥狀多樣,從突然出現(xiàn)的呼吸急促、胸痛到心力衰竭。在超聲影像上可表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)降低以及室壁運(yùn)動(dòng)異常[40]。Awadalla等[41]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),診斷ICIs相關(guān)心肌炎整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)具有更好的特異度。如此之外,心臟MRI 特別是晚期釓增強(qiáng)延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement,LGE)可以顯示ICIs相關(guān)心肌炎引起的心肌壞死和纖維化,也可以對(duì)心臟進(jìn)行功能評(píng)估[40,42,43]。同時(shí)T1-mapping序列通過(guò)直接測(cè)量組織的T1馳豫時(shí)間,可以對(duì)心肌進(jìn)行量化分析。對(duì)于重癥患者,應(yīng)進(jìn)行心肌活檢以明確診斷,及時(shí)治療。ICIs相關(guān)心肌炎需與其他疾病進(jìn)行鑒別診斷,如肺栓塞、急性冠脈綜合征以及其他疾病所引起的的心肌炎等。由于心肌炎致死率較高,對(duì)于2級(jí)以上的患者應(yīng)永久停用ICIs[44]。

5．肌肉及骨骼系統(tǒng)

ICIs相關(guān)性關(guān)節(jié)病包括關(guān)節(jié)痛、肌痛、炎癥性關(guān)節(jié)炎和肌炎[45]。超聲和MRI的影像學(xué)表現(xiàn)為增生性滑膜炎,典型的骨髓水腫、滑膜增厚、關(guān)節(jié)積液、腱鞘炎和肌炎[46]。在PET/CT上,可以觀察到多個(gè)關(guān)節(jié)的滑膜和肌肉中18F-FDG攝取增高[23]。Cappelli等[47]通過(guò)收集大量臨床病例發(fā)現(xiàn)盡管許多患者有與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)一致的對(duì)稱小關(guān)節(jié)受累而難以鑒別,但在大多數(shù)ICIs誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎患者中未發(fā)現(xiàn)抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體和類風(fēng)濕因子(rheumatoid factors,RF)。

ICIs通過(guò)精準(zhǔn)阻止免疫檢查點(diǎn)的免疫剎車作用上調(diào)機(jī)體的免疫反應(yīng),從而起到長(zhǎng)效抗腫瘤的效果,是腫瘤治療劃時(shí)代的里程碑,但與此同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)累及多個(gè)器官與系統(tǒng)的irAEs。影像學(xué)檢查不僅在ICIs治療反應(yīng)評(píng)估中起著重要作用,而且對(duì)irAEs監(jiān)測(cè)也至關(guān)重要[48],目前基于放射組學(xué)的人工智能也在識(shí)別irAEs上進(jìn)行了卓有成效的初步探索[49]。熟悉irAEs 的典型影像學(xué)特征可以幫助放射科醫(yī)生早期診斷并指導(dǎo)臨床醫(yī)生的治療決策,為患者精準(zhǔn)治療的發(fā)展開(kāi)辟新的可能。