運動對乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨骼肌肉癥狀干預效果的系統(tǒng)評價再評價

王曉峰,向光彩,張德平,許 輝*

1.中國醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院,遼寧省腫瘤醫(yī)院,遼寧110042;2.中國醫(yī)科大學護理學院

乳腺癌(breast cancer,BC)是全世界女性最常見的惡性腫瘤[1],第三代芳香化酶抑制劑(AIs)作為絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌病人的首選輔助治療,能有效減少30%～45%乳腺癌病人的疾病復發(fā)率和死亡率[2]。然而25.0%～73.5%的乳腺癌病人因為不良反應停止了治療[3-5],最常見的不良反應是AIs相關的骨骼肌肉綜合征(aromatase inhibitor-induced musculoskeletal symptoms,AIMSS),通常表現(xiàn)為骨質疏松性骨折、關節(jié)疼痛、肌肉僵硬、握力下降等相關骨骼肌肉癥狀的不良反應[6],AIMSS的發(fā)生率高達50%,這嚴重影響了乳腺癌病人的生活質量,同時也對乳腺癌病人內(nèi)分泌治療的依從性和持續(xù)性產(chǎn)生了負面影響[7]。運動療法作為一種非藥物治療方法,近年來受到了學者的廣泛關注。有研究指出運動療法對乳腺癌病人AIMSS和生活質量具有有效性[8-10],但也有研究顯示尚未得出相同的結論[11-14],本研究旨在通過系統(tǒng)評價再評價,全面、系統(tǒng)評估運動療法對AIMSS和病人生活質量的影響,為有關臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1)研究對象:乳腺癌病人,且接受AIs治療;2)干預措施:減輕AIs相關骨骼肌肉癥狀的有關運動,這些運動包括但不限于抗阻運動、瑜伽、太極、游泳、散步、八段錦等;3)結局指標:包括關節(jié)疼痛、肌肉僵硬、握力下降、骨密度降低等相關骨骼肌肉癥狀的發(fā)生率或發(fā)生風險;4)研究類型:系統(tǒng)評價或Meta分析。

1.1.2 排除標準

1)非中英文文獻;2)系統(tǒng)評價或Meta分析的計劃書;3)研究方法存在嚴重缺陷的文獻;4)無法獲取全文或數(shù)據(jù)缺失的文獻;5)未對納入的原始研究進行定量分析的文獻;6)重復發(fā)表的文獻;7)會議摘要。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、CINAHL、澳大利亞Joanna Briggs Institute(JBI)循證衛(wèi)生保健研究中心、EMbase、Web of Science、Green Medical、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫,檢索時限均為數(shù)據(jù)庫建立到2022年5月31日,用谷歌學術搜索未發(fā)表的文獻,搜索僅限于英文和中文的研究,同時手工檢索、回顧參考文獻,并追溯納入文獻的參考文獻作為檢索補充。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式,并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進行調(diào)整,所有檢索策略均通過多次預檢索后確定。中文檢索詞包括:“乳腺癌”“乳房腫瘤”“乳癌”;“依西美坦”“來曲唑”“阿那曲唑”“芳香化酶抑制劑”;“運動”“體育活動”“有氧運動”“抗阻運動”“瑜伽”“游泳”“太極”“八段錦”;“骨骼肌肉”“疼痛”“僵硬”“骨折”“骨質疏松”“握力下降”;“系統(tǒng)評價”“Meta分析”“薈萃分析”等。英文檢索詞包括:“breast neoplasm”“breast cancer”“breast tumo*”“breast carcinoma”“breast malignan*”“exemestane”“l(fā)etrozole”“anastrozole”“aromatase inhibitor*”“exercise”“physical activit*”“aerobic exercise”“yoga”“Tai Chi”“walking”“Jogging”“swim*”“musculoskeletal pain”“stiffness”“osteoporosis”“Meta analysis”“systematic review”等。利用NoteExpress 3.2文獻管理軟件來管理文獻資料。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例,具體檢索策略如下。

#1 "breast neoplasms"[MeSH]

#2 breast neoplasm OR breast tumor* OR breast cancer OR mammary cancer* OR cancer* mammary OR malignant neoplasm of breast OR breast malignant neoplasm* OR malignant tumor of breast OR breast malignant tumor* OR cancer of breast OR cancer of the breast OR human mammary carcinoma* OR human mammary neoplasm* OR breast carcinoma*

#3 #1 OR #2

#4 "exercise"[MeSH]

#5 exercise* OR physical activit* OR physical exercise* OR isometric exercise* OR aerobic exercise* OR exercise training* OR yoga OR exergaming OR gym* OR muscle stretching exercise* OR endurance training OR plyometric exercise* OR resistance training OR preoperative exercise* OR run* OR jog* OR swim* OR walk* OR nordic walking OR stair climbing OR warm-up exercise* OR exercise therap* OR kinetic therapy OR sport* OR aquatic OR danc* OR isometric* OR Tai Chi OR qi gong OR "Chi Kung" OR asana OR pranayam*

#6 #4 OR #5

#7 "aromatase inhibitors "[MeSH]

#8 inhibitor*,aromatase OR aromatase inhibitor* OR exemestane OR letrozole OR anastrozole OR aromatase inhibitor-induced musculoskeletal symptom* OR aromatase inhibitor-associated arthralgia joint pain OR arthr* OR joint disease* OR musculoskeletal disease OR musculoskeletal pain OR musculoskeletal symptomOR stiffness OR osteoporosis

#9 #7 OR #8

#10 Meta analysis OR systematic review

#11 #3 AND #6 AND #9 AND #10

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名經(jīng)過系統(tǒng)評價/Meta分析培訓的研究者按照文獻檢索策略初步獲取文獻并交叉核對,通過閱讀題目、摘要、干預措施和結局指標判斷是否納入,對可能符合納入標準的文獻進一步查閱全文,如遇到分歧,則進行討論或與第3名研究者協(xié)商決定。對于缺失的資料,盡量聯(lián)系作者予以補充。對納入的文獻,在Excel表格中進行信息提取,提取內(nèi)容包括第一作者姓名、發(fā)表(或更新)年份、納入研究類型及數(shù)量、病人例數(shù)、研究對象年齡、干預(或暴露)和對照(或非暴露)措施、質量評價工具、主要結局指標等。

1.4 納入研究的方法學質量評價

采用AMSTAR Ⅱ量表[15]對納入的系統(tǒng)評價進行方法學質量評價,該評價工具共包含16個條目,具體如下:條目1為研究問題和納入標準是否包括了PICO部分;條目2為是否聲明在系統(tǒng)評價實施前確定了系統(tǒng)評價的研究方法,對于與研究方案不一致處是否進行說明;條目3為系統(tǒng)評價作者在納入文獻時是否說明納入研究的類型;條目4為系統(tǒng)評價作者是否采用了全面的檢索策略;條目5為是否采用雙人重復式文獻選擇;條目6為是否采用雙人重復式數(shù)據(jù)提取;條目7為系統(tǒng)評價作者是否提供了排除文獻清單并說明其原因;條目8為系統(tǒng)評價作者是否詳細地描述了納入的研究;條目9為系統(tǒng)評價作者是否采用合適工具評估每個納入研究的偏倚風險;條目10為系統(tǒng)評價作者是否報告納入各個研究的資助來源;條目11為行Meta分析時,系統(tǒng)評價作者是否采用了合適的統(tǒng)計方法合并研究結果;條目12為Meta分析時,系統(tǒng)評價作者是否評估了每個納入研究的偏倚風險對Meta分析結果或其他證據(jù)綜合結果潛在的影響 ;條目13為系統(tǒng)評價作者解釋或討論每個研究結果時是否考慮納入研究的偏倚風險;條目14為系統(tǒng)評價作者是否對研究結果的任何異質性進行合理的解釋和討論;條目15為如果系統(tǒng)評價作者進行定量合并,是否對發(fā)表偏倚(小樣本研究偏倚)進行充分的調(diào)查,并討論其對結果可能的影響;條目16為系統(tǒng)評價作者是否報告了所有潛在利益沖突的來源,包括所接受的任何用于制作系統(tǒng)評價的資助。根據(jù)評價標準的滿足情況,按照“是”“否”“部分是”來判斷每個條目的評價結果,其中條目2、條目4、條目7、條目9、條目11、條目13、條目15這7個條目需重點考慮是否存在方法學缺陷,并對系統(tǒng)評價的質量進行分級(分為高、中、低、極低4個等級)。

1.5 結局指標的證據(jù)質量評價

采用 GRADE工具[16]對結局指標進行證據(jù)質量評價,該工具從研究設計出發(fā),包括5個降級因素(偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚)和 3個升級因素(大效應量、有劑量-效應關系、相關混雜),分為高、中、低和極低 4個等級。隨機對照試驗(RCT)被預設為高級證據(jù),根據(jù)降級因素進行降級處理,其中未降級為高級、降1級為中級、降2級為低級、降3級為極低級。2名研究者獨立評價后進行交叉核對,如遇分歧,與第3名研究者協(xié)商決定。

1.6 資料分析方法

由于本次納入的系統(tǒng)評價/Meta分析存在異質性以及部分研究未進行數(shù)據(jù)合并,本研究不對納入的研究進行定量合成,僅采用描述性分析方法進行文獻結局指標的匯總分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索數(shù)據(jù)庫共獲得相關文獻169篇,其他途徑獲得文獻0篇,經(jīng)查重并閱讀題目、摘要及全文后,最終納入7篇文獻[17-23]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征

2.3 納入研究的方法學質量評價

根據(jù)AMSTAR 2工具的Ⅱ項判斷標準,對納入的7項系統(tǒng)評價/Meta分析進行方法學質量評價,評價結果見表2。納入的7項系統(tǒng)評價/Meta分析最大的方法學質量缺陷主要集中在未詳細報告前期設計方案、未解釋納入研究設計類型的原因、未充分檢索灰色文獻、未詳細報告納入各個研究的資助來源、未充分調(diào)查發(fā)表偏倚這五個方面。

表2 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的AMSTAR Ⅱ方法學評價結果

2.4 納入文獻的證據(jù)質量評價

根據(jù)GRADE證據(jù)分級系統(tǒng),對納入7篇文獻的10個主要結局指標進行證據(jù)分級,結果見表3。

表3 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的GRADE證據(jù)質量等級結果

2.5 運動干預的主要內(nèi)容

本研究所納入的7篇文獻都對運動干預方案進行了描述,運動干預的主要形式包括步行、太極拳、瑜伽、游泳、慢跑、北歐式健步、健美操等有氧運動以及在健身器材上進行的抗阻力訓練。步行是最常見的有氧運動形式,通過健身器材進行抗阻力訓練也是主要的干預方案之一,主要形式有拉伸訓練、抬舉重物等。運動的主要場所包括健身俱樂部、運動生理學實驗室、大學體育館、醫(yī)院醫(yī)療健身中心、康復病房和家庭,主要的運動指導和監(jiān)督者包括健身教練、醫(yī)護人員、運動治療師等,每次運動時間為15～100 min,頻率為每周1～5次,運動強度為達到年齡調(diào)整最大心率的50%～80%,運動干預時間持續(xù)6～48周。

2.6 主要結局指標結果

2.6.1 疼痛

納入的這7篇文獻[17-23]都報道了服用AIs所引起的疼痛癥狀,其中有4篇文獻[18,20,22-23]研究結果顯示,與對照組比較,在改善骨骼肌肉疼痛方面,運動干預比常規(guī)護理更有效,每天進行大約30 min的有氧運動或抗阻力訓練,可以顯著減輕疼痛,在0～10分的疼痛量表上,運動效果顯示疼痛降低了1.52分。有2篇文獻[17,21]研究結果顯示,對于管理AIMSS,運動干預對疼痛評分整體變化影響的證據(jù)是不確定的,干預組與對照組之間的差異無統(tǒng)計學意義。還有1篇文獻[19]研究結果顯示,在其納入的3項RCT中,只有1項研究顯示運動干預有益[24],干預組在專業(yè)指導下鍛煉12個月時簡明疼痛評估量表(Brief Pain Inventory,BPI)評分改善了29%,而對照組采取常規(guī)護理在12個月時疼痛評分只改善了3% (P<0.001),干預組與對照組之間的差異有統(tǒng)計學意義。

2.6.2 僵硬

共有2篇文獻報道了肌肉僵硬癥狀[17,22]。其中,1篇文獻研究結果顯示,運動療法對肌肉僵硬度評分的整體變化幾乎沒有影響[17]。另1篇文獻研究結果則顯示,與對照組比較,在改善肌肉僵硬癥狀方面,運動干預比常規(guī)護理更有效[22]。

2.6.3 握力

共有3篇文獻報道了握力情況[17,22-23]。其中,1篇文獻研究結果顯示[17],關于運動療法對握力整體變化的影響,證據(jù)是不確定的。1篇文獻[22]研究結果顯示,與對照組比較,在改善握力情況方面,運動干預比常規(guī)護理更有效。而另1篇文獻[23]研究結果顯示,運動干預在握力方面只有微小的改善。

2.6.4 骨密度

有1篇文獻[23]報道了骨密度的變化情況。在該文獻納入的5項試驗研究中[25-29],其中有3項試驗研究顯示了運動干預對提高骨密度有顯著效果[26,28-29],其他2項試驗研究則提示運動干預對骨密度的提高沒有顯著影響[25,27]。

2.6.5 健康相關生活質量的總體變化

共有5篇文獻[17,20-23]報道了健康相關生活質量的總體變化情況。其中,1篇文獻[17]研究結果顯示,關于運動療法對健康相關生活質量整體變化的影響證據(jù)還非常不確定。其余4篇文獻[20-23]均報道了運動干預對健康相關生活有顯著改善,可提高病人生活質量,研究結果顯示,艾揚格瑜伽(Iyengar yoga)和太極拳是由精確的姿勢(體式)、呼吸練習(調(diào)息)和冥想組成,進行每周2次、每次1 h、持續(xù)8周的規(guī)律練習,病人的緊張、焦慮、抑郁、疲勞等負性情緒都得到了顯著改善。另一方面,用健康調(diào)查簡表(SF-36)和癌癥特異性生活質量評分表(FACT-G)對病人的健康相關生活質量進行了測評,與僅實施常規(guī)護理的對照組相比,干預組的生活質量評分顯著優(yōu)于對照組。

3 討論

3.1 運動干預對乳腺癌病人AIMSS的影響

本研究結果表明,運動是一種有益的治療方法,對服用AIs的乳腺癌病人AIMSS的管理具有良好的效果,目前的指南建議將運動鍛煉納入女性乳腺癌病人的日常護理中?？紤]到有監(jiān)督的運動計劃的傷害風險較低,將有氧運動和抗阻力訓練(如瑜伽、太極拳、游泳、散步、慢跑、拉伸訓練、抬舉重物等)納入所有乳腺癌幸存者的治療中是合理的。一些機制也解釋了運動對癌癥病人的益處:首先,通過維持心血管功能和代謝參數(shù),運動鍛煉有助于促進身心健康[30];其次,運動通過神經(jīng)因子和神經(jīng)遞質系統(tǒng)可以提升情緒體驗[31];最后,運動還能強身健體,增強免疫功能,減少可能致癌的炎性因子[22-33]。李呈等[34-35]認為乳腺癌幸存者進行中低強度抗阻運動時,上下肢肌肉力量均能得到較大程度的改善;Jones等[36]認為運動可以通過逐漸增加骨骼肌肉癥狀病人的運動范圍和骨骼肌力量來提高疼痛閾值從而緩解關節(jié)疼痛。因此,有共識推薦病人應進行每天至少30 min的負重運動[37],我國專家共識也指出可進行每天至少30 min的中等強度運動,如步行、跑步等,以提高病人的身體素質,促進患肢功能恢復[38]。但這些指南共識未充分考慮到人群、地區(qū)和個體差異,還需開展更多研究形成相關規(guī)范來指導臨床實踐。盡管長期以來的指南共識都建議癌癥幸存者進行運動鍛煉,但是根據(jù)Irwin[39]的1篇綜述估計,70%的癌癥幸存者沒有達到推薦的運動鍛煉目標,缺乏堅持是實現(xiàn)推薦運動鍛煉目標的一個重要障礙,這一點醫(yī)護人員要引起足夠的重視。

3.2 運動干預對乳腺癌病人生活質量的影響

本研究結果表明,運動干預對服用AIs乳腺癌病人生活質量的提高也具有良好的效果,運動已被證明有助于緩解癌性疲勞[40]和抑郁癥狀[41],改善癌癥相關結局[42]和提高生活質量[43]。有規(guī)律的運動可以促進癌癥病人的生理和心理健康,改善其家庭和社會功能,裘佳佳等[44-45]發(fā)現(xiàn)運動療法是提高乳腺癌幸存者生活質量的有效干預手段。運動時神經(jīng)系統(tǒng)可以產(chǎn)生微電刺激,使大腦皮層放松,緩解病人的精神壓力,從而減輕其緊張情緒[46]?？紤]到安全性,病人在進行運動鍛煉時,一般由專業(yè)人員進行指導,專業(yè)人員包括健身教練、醫(yī)護人員、運動治療師等。病人共同參與到運動過程中,一方面可以提高病人的主觀能動性,增強其戰(zhàn)勝疾病的信心;另一方面病人也可以得到支持與鼓勵以及他人對自己的認可和尊重,這樣有助于病人實現(xiàn)其社會價值,減少社會孤立感[47]。運動療法作為一種非藥物治療手段,經(jīng)濟方便、簡單易行,易于被病人接受,也易于得到病人家庭的支持,其家庭成員也會積極參與其中。病人 “愛與歸屬”“尊重”“自我實現(xiàn)”的需求得到滿足,就會有效減輕其緊張、焦慮、抑郁、疲勞等負性情緒,這在某種程度上提高了病人的家庭和社會適應性[48],促進了家庭和社會功能的恢復,進而提高其生活質量。

3.3 運動干預證據(jù)等級總體上偏低,需要更多設計嚴謹?shù)难芯窟M一步驗證

盡管系統(tǒng)評價/Meta分析被認為是循證證據(jù)資源的最佳來源之一,但由于受到方法學質量和納入的原始研究質量的影響,仍然要以批判性思維來謹慎對待其得出的結論。報告質量的評價結果顯示,納入的7篇文獻最大的方法學質量缺陷主要體現(xiàn)在未詳細報告前期設計方案[18-22]、未解釋納入研究設計類型的原因[18,21-23]、未充分檢索灰色文獻[18,22-23]、未詳細報告納入各研究的資助來源[18-20,22-23]、未充分調(diào)查發(fā)表偏倚[18-19,12-23]。AMSTAR Ⅱ量表評價結果顯示,2篇文獻的方法學質量為高級[17,21],1篇為中級質量[20],3篇為低級質量[19,22-23],1篇為極低級質量[18]。GRADE證據(jù)質量評價結果顯示,中級質量指標2個,低級質量指標7個,極低級質量指標15個,未有升級因素,造成證據(jù)質量降級的主要因素為偏倚風險、發(fā)表偏倚、不精確性、不一致性,這意味著納入的系統(tǒng)評價/Meta分析的結局指標總體證據(jù)質量偏低,部分結局指標的異質性較大,結果可靠性一般,運動干預在管理AIMSS方面的有效性的評價仍需要開展更高質量的研究,來為證據(jù)提供更好的支持。

3.4 本研究的局限性及展望

本研究的局限性主要為:1)本研究共納入7篇文獻,且都是英文文獻,其他語種文獻的缺失可能會對結果造成一定影響;2)在本研究中,由于各個系統(tǒng)評價中納入RCT/CCT的干預措施、干預頻率、開始時間以及持續(xù)時間等不同,不同研究間存在較大的異質性,本研究未進行定量合成,僅進行描述性分析,結果可能存在偏倚;3)檢索時間截至2022年5月31日,后續(xù)文獻的發(fā)表和證據(jù)的更新可能會對結果產(chǎn)生一定影響;4)在應用AMSTAR Ⅱ量表和GRADE評價工具進行證據(jù)質量評價分析過程中,存在的主觀性也可能會造成偏倚。

從本研究納入的文獻均為英文文獻來看,我國對乳腺癌病人的運動療法方面關注較少,建議今后臨床醫(yī)護人員和研究者從我國國情出發(fā),探討總結出我國乳腺癌病人的運動需求,根據(jù)病人自身情況制定出切實有效的運動干預策略,在提高病人運動鍛煉依從性的同時,來進一步探索運動療法對病人康復效果、功能改善及生活質量的影響,從而更好地為病人服務。

4 小結

本研究系統(tǒng)、全面評估了運動干預的有效性,結果顯示運動干預在改善乳腺癌病人AIMSS和生活質量方面均具有顯著效果,雖然本研究納入的文獻質量較低,研究方法上也存在一定的局限性,但仍期望研究結果能夠為臨床醫(yī)護人員及病人決策運動鍛煉方案提供一些啟示。