益肺消積湯加減聯(lián)合NP方案化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌48例*

王金梅,李方喜,何承艷

(1.信陽市中心醫(yī)院急診內(nèi)科,河南 信陽 464099; 2.信陽市中醫(yī)院外科,河南 信陽 464000)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)是肺癌一種常見類型,由于早期癥狀不明顯,往往不能及時(shí)被診斷,75%左右的患者在確診時(shí)多已發(fā)展至中晚期,從而錯(cuò)失最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī),只能采取化療等手段治療[1-2]。NSCLC常用化療方案包括NP方案(長春瑞濱聯(lián)合順鉑)化療,雖具有一定的臨床療效,但是常規(guī)化療藥物在滅活腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死機(jī)體正常增殖的細(xì)胞,引起骨髓抑制、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng),從而影響患者生活質(zhì)量,甚至部分患者不能耐受[3-4]。中醫(yī)學(xué)多認(rèn)為,NSCLC是由于陰陽失調(diào),正氣虛損,邪毒乘虛入肺,導(dǎo)致邪滯于肺,引起肺臟功能失調(diào)所致。中藥制劑具有抗腫瘤、減毒、增強(qiáng)免疫力等作用,常在臨床上聯(lián)合化療治療NSCLC[5-6]。益肺消積方由黃芪、麥冬、沙參等藥物組成,具有化瘀解毒、益氣養(yǎng)陰的功效[7]。2019年3月—2021年3月,筆者采用益肺消積湯加減聯(lián)合NP方案化療治療晚期NSCLC 48例,觀察其對(duì)血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)的影響,總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇信陽市中醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者96例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組。治療組48例,其中男26例,女22例;年齡43～85歲,平均(54.85±5.53)歲;病程1～2年,平均(1.34±0.23)年;腺癌26例,鱗癌17例,腺鱗癌5例;TNM分期為Ⅲ期29例,Ⅳ期19例。對(duì)照組48例,其中男25例,女23例;年齡43～84歲,平均(54.73±5.76)歲;病程1～2年,平均(1.37±0.26)年;腺癌25例,鱗癌18例,腺鱗癌5例;TNM分期為Ⅲ期28例,Ⅳ期20例。兩組患者一般資料對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《原發(fā)性肺癌診療指南(2022年版)》[8]關(guān)于NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①胸部X線片或CT檢查提示肺部高密度影,陰影邊緣不規(guī)則,密度可能不均勻,部分邊緣可能有毛刺;②痰脫落細(xì)胞檢查3次以上的一系列痰標(biāo)本可檢出癌細(xì)胞,其中80%診斷為中央型肺癌;③病理檢查確診為NSCLC。

肺癌 TNM 分期按照《惡性腫瘤TNM分期》[9]中Ⅲ期、Ⅳ期的分期標(biāo)準(zhǔn)。Ⅲ期:腫瘤相對(duì)較大,此時(shí)可能無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,也可能出現(xiàn)同側(cè)縱隔內(nèi)及(或)隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,甚至是出現(xiàn)對(duì)側(cè)縱隔、對(duì)側(cè)肺門、同側(cè)或?qū)?cè)前斜角肌及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但一般無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Ⅳ期:此時(shí)腫瘤可能比較大,也可能比較小,但是一般已經(jīng)出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,同側(cè)縱隔內(nèi)及(或)隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,甚至是出現(xiàn)對(duì)側(cè)縱隔、對(duì)側(cè)肺門、同側(cè)或?qū)?cè)前斜角肌及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況可能是局限于胸腔內(nèi),也可能是出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官的單發(fā)或者多發(fā)轉(zhuǎn)移。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[10]辨證為氣陰兩虛證。主癥: 咳聲低弱,咳嗽痰稀,胸悶乏力,口干少飲,胸痛有定處, 自汗或盜汗。次癥:氣短喘促,神疲,口唇紫暗。舌脈:舌質(zhì)紅或淡紅,脈細(xì)弱或細(xì)澀。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)X 線片、CT或MRI 等影像學(xué)及細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查確診為NSCLC者;②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期者;③預(yù)計(jì)生存期大于3 個(gè)月者;④既往無化學(xué)治療史者;⑤Karnofsky(KPS)功能狀態(tài)評(píng)分> 70 分者;⑥能夠耐受化療治療者;⑦近3個(gè)月未進(jìn)行肺部原發(fā)病灶治療者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①發(fā)生腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;②伴有胸腔積液等不可預(yù)估的病灶者;③合并嚴(yán)重感染性疾病或嚴(yán)重自身免疫系統(tǒng)疾病者;④合并嚴(yán)重精神疾病或神經(jīng)疾病者;⑤對(duì)本次研究所用藥物過敏者;⑥合并其他原發(fā)性腫瘤者。

4 治療方法

對(duì)照組采用NP方案化療治療,給予酒石酸長春瑞濱注射液(由江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)190514,1 mL∶10 mg),推薦劑量為每周25 mg/m2,溶于9 g/L生理鹽水250 mL中靜脈滴注,于第1天、第8天給藥;注射用順鉑(由齊魯制藥有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)190623,10 mg/瓶),推薦劑量為1次20 mg/m2,溶于9 g/L生理鹽水250 mL中靜脈滴注,每日1次,連用5 d。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用益肺消積湯,藥物組成:黃芪 30 g,梨皮、丹參、太子參各20 g,莪術(shù)、麥冬、百合、當(dāng)歸、沙參各15 g,半枝蓮 10 g,白花蛇舌草 12 g,三七粉(沖) 6 g,全蝎粉、蜈蚣粉(沖) 各3 g,甘草片9 g。加減;咳痰不利、咳嗽、痰少而黏者,加杏仁、百部各 15 g;咳痰帶血者,加蒲黃炭15 g、白及15 g、降香15 g、仙鶴草 30 g;胸痛者,加炒延胡索、香附各15 g;胸悶者,加桑白皮、葶藶子各 30 g;大便秘結(jié)者,加生地黃、玄參各15 g;神疲納呆者,加炒雞內(nèi)金 30 g、焦神曲15 g、焦山楂15 g、焦麥芽15 g、炒白術(shù)15 g。每日1劑,加水1 000 mL,煎藥汁至400 mL,每次200 mL,每日2次,早晚溫服。

兩組均以21 d為1個(gè)療程,持續(xù)治療3個(gè)療程后判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

①觀察并記錄兩組患者總生存時(shí)間(OS)和無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)。②采用KPS評(píng)分[11]對(duì)兩組患者治療前后的健康狀況進(jìn)行評(píng)估,總分為100分,評(píng)分越高表明健康狀況越好。③采用流式細(xì)胞儀測(cè)定兩組患者治療前后外周血自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cell,Tc)、抑制性T細(xì)胞(suppressor T cell,Ts)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Tr)水平。④采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定兩組患者治療前后血清CEA和NSE水平。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)—RECIST》[12]。完全緩解(CR):腫瘤完全消失,持續(xù)時(shí)間至少1個(gè)月。部分緩解(PR):腫瘤病灶最大垂直徑與最大橫徑乘積減小>50%,且持續(xù)時(shí)間至少1個(gè)月。 穩(wěn)定(SD):腫瘤病灶最大垂直徑與最大橫徑乘積減小程度介于25%～50%,且持續(xù)時(shí)間至少1個(gè)月。進(jìn)展(PD):腫瘤病灶最大垂直徑與最大橫徑乘積增大>25%或出現(xiàn)新病灶。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比,經(jīng)Ridit分析,u=2.42,P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組晚期NSCLC患者療效對(duì)比 例

8.2 兩組生存時(shí)間對(duì)比

治療后,治療組OS和PFS均顯著長于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組晚期NSCLC患者生存時(shí)間對(duì)比對(duì)比 月,

8.3 兩組治療前后KPS評(píng)分對(duì)比

治療后,兩組KPS評(píng)分均明顯升高,且治療組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組晚期NSCLC患者治療前后KPS評(píng)分對(duì)比 分,

8.4 兩組治療前后外周血NK、Tc、Ts、Tr細(xì)胞水平對(duì)比

治療后,兩組NK、Tc細(xì)胞水平明顯升高,Ts、Tr細(xì)胞水平明顯降低,且治療組各項(xiàng)指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組晚期NSCLC患者治療前后外周血NK、Tc、Ts、Tr細(xì)胞水平對(duì)比

8.5 兩組治療前后血清CEA和NSE水平對(duì)比

治療后,兩組CEA和NSE水平均明顯降低,且治療組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 兩組晚期NSCLC患者治療前后血清CEA和NSE水平對(duì)比

9 討 論

NSCLC在確診時(shí)多屬Ⅲ、Ⅳ期,大多數(shù)已失去根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì),因此,近年來化療和分子靶向藥物治療已成為中晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段[13]。長春瑞濱聯(lián)合順鉑化療能控制癌細(xì)胞生長,延長患者生存期,然而,長期化療會(huì)引發(fā)惡心嘔吐、血小板下降等不良反應(yīng),降低患者耐受性[14]。研究表明,中醫(yī)藥療法聯(lián)合化療能夠提高患者對(duì)化療的耐受性,增加化療完成率和治療依從性,增加化療遠(yuǎn)期療效和瘤體穩(wěn)定率,對(duì)癥減輕化療引起的毒副反應(yīng)及并發(fā)癥[15]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,正氣內(nèi)虛、邪毒犯肺、肺臟陰陽失調(diào)是肺癌發(fā)病的主要基礎(chǔ)[16]。NSCLC患者多為氣陰兩虛,肺氣耗損不足,肺陰和肺氣虧損導(dǎo)致外邪乘虛而入,氣機(jī)不暢,邪留不去,日久導(dǎo)致肺部血行不暢,瘀滯結(jié)成塊;或因長期吸煙,熱灼傷津,煙毒內(nèi)蘊(yùn),肺陰不足,津液虧耗,久則氣陰雙虧,形成腫塊而發(fā)病。因此,該病的治療原則應(yīng)為益氣養(yǎng)陰、化瘀解毒。益肺消積方中黃芪為君藥,具有健脾益氣的功效。太子參補(bǔ)氣益肺,健脾生津,麥冬養(yǎng)陰生津,潤肺清心。兩者共為臣藥。沙參滋陰清肺,化痰止咳;當(dāng)歸、丹參活血化瘀,養(yǎng)血安神。三七粉活血化瘀、通利經(jīng)脈[17];全蝎、蜈蚣息風(fēng)止痙,解毒散結(jié),通絡(luò)止痛;莪術(shù)消積止痛,行氣破血;梨皮、百合養(yǎng)陰潤肺止咳;半枝蓮、白花蛇舌草清熱解毒、散瘀消腫。以上藥物共為佐藥。甘草片為使藥,調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,丹參中的丹參酮ⅡA能夠顯著抑制肺癌細(xì)胞的增殖[18];黃芪中的多糖能夠誘發(fā)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡,通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子發(fā)揮抗腫瘤的功效[19];白花蛇舌草可增強(qiáng)免疫力,還能通過抑制腫瘤細(xì)胞 DNA 的復(fù)制起到抗腫瘤作用[20]。益肺消積方在理法方藥及現(xiàn)代藥理研究等方面具有益氣養(yǎng)陰、化瘀解毒及抗腫瘤的作用[21]。

本次研究結(jié)果顯示,治療后,治療組有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05),OS和PFS顯著長于對(duì)照組(P<0.01),KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.01),提示益肺消積湯加減聯(lián)合NP方案化療治療晚期NSCLC可以提高治療效果,延長患者生存時(shí)間,提高患者生活質(zhì)量;治療組NK 、Tc、Ts、Tr細(xì)胞水平均較對(duì)照組明顯改善(P<0.01),提示益肺消積湯加減聯(lián)合NP方案化療可提高晚期NSCLC患者的免疫功能。CEA作為人類胚胎原特性決定簇的可溶性糖蛋白,是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物, 對(duì)多種腫瘤具有標(biāo)志物作用[22]。NSE 是神經(jīng)特異性烯醇化酶相關(guān)因子,其主要存在于腦組織或者神經(jīng)膠質(zhì)成分中 ,在癌細(xì)胞膜破碎的過程中, NSE可顯著釋放入血[23]。本次研究中,治療組治療后血清CEA和NSE水平均明顯降低,且治療組降低程度優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),提示益肺消積湯加減聯(lián)合NP方案化療治療晚期NSCLC可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,有助于患者預(yù)后。

綜上所述,益肺消積湯加減聯(lián)合NP方案化療治療晚期NSCLC有較好療效,能夠延長患者生存時(shí)間,提高患者生活質(zhì)量和免疫功能,降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,值得臨床進(jìn)一步研究運(yùn)用。