microRNAs對(duì)丙泊酚神經(jīng)毒性的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

莊曌　曹宏　刁玉晶　王壽世

［摘要］兒童接觸丙泊酚可能對(duì)神經(jīng)元造成毒性損傷，并且與其成年后長(zhǎng)期認(rèn)知功能下降有關(guān)。其原因可能是由于多種機(jī)制誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡和抑制神經(jīng)所致，其中microRNAs在這一過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。本文對(duì)microRNAs在丙泊酚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用中的作用和影響進(jìn)行綜述，為精準(zhǔn)的腦神經(jīng)保護(hù)提供參考依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］二異丙酚；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物；神經(jīng)中毒綜合征；微RNAs；綜述

［中圖分類號(hào)］R595.471;R977.9［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A［文章編號(hào)］2096-5532（2023）03-0466-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.103［開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20230807.1616.007;2023-08-0809：10：48

RESEARCH PROGRESS ON ROLE OF MICRORNAS IN PROPOFOL-INDUCED NEUROTOXICITY? ZHUANG Zhao， CAO Hong， DIAO Yujing， WANG Shoushi（Department of Anesthesiology， Qingdao Central Hospital Affiliated to Qingdao University， Qingdao 266042， China）

［ABSTRACT］Exposure to propofol in children may cause damage to neurons and even a long-term cognitive decline in adulthood. This may involve multiple mechanisms that induce neuronal apoptosis and neural inhibition， in which microRNAs play a key role. This paper reviews the role of microRNAs in propofol-induced neurotoxicity， aiming to provide a basis for precise cerebral neuroprotection.

［KEY WORDS］propofol; central nervous system agents; neurotoxicity syndromes; microRNAs; review

妊娠期女性因?yàn)榕c分娩無(wú)關(guān)的手術(shù)而接觸麻醉藥的情況每年都有很多，每年也有數(shù)以百萬(wàn)計(jì)嬰幼兒和學(xué)齡前兒童因?yàn)槭中g(shù)而接觸麻醉藥[1]。全身麻醉已被證明與中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常發(fā)育相關(guān)，可能誘發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性影響發(fā)育中的大腦，并最終導(dǎo)致長(zhǎng)期的神經(jīng)行為和神經(jīng)認(rèn)知障礙[2-3]。麻醉藥物誘發(fā)兒童神經(jīng)毒性的可能性引起了對(duì)小兒麻醉安全性的擔(dān)憂。最近，美國(guó)食品和藥物管理局警告孕婦和兒童非必要不使用麻醉劑，因?yàn)樾枰M(jìn)一步的研究來(lái)闡明這些麻醉劑對(duì)發(fā)育中的大腦的影響[4]。本文對(duì)microRNAs（miRs）在丙泊酚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用中的作用和影響進(jìn)行綜述。

1丙泊酚造成神經(jīng)毒性的證據(jù)

丙泊酚是當(dāng)前臨床麻醉中最常用的靜脈藥物。近年來(lái)，已有研究報(bào)道了丙泊酚對(duì)幼年動(dòng)物的神經(jīng)毒性作用[5-8]。對(duì)嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的臨床和臨床前研究表明，應(yīng)用丙泊酚麻醉，特別是在孕晚期或幼兒期，可能誘發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性影響發(fā)育中的大腦，并最終導(dǎo)致長(zhǎng)期的神經(jīng)行為和神經(jīng)認(rèn)知缺陷[9-10]。

雖然滿足手術(shù)條件所需的丙泊酚可能是無(wú)害的，但長(zhǎng)期和反復(fù)接觸丙泊酚可能會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降[10]。一些被認(rèn)為與丙泊酚引起的神經(jīng)毒性有關(guān)的機(jī)制涉及神經(jīng)元的凋亡，可能是通過(guò)線粒體過(guò)度的分裂導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡從而影響大腦發(fā)育[11]。丙泊酚影響大腦發(fā)育可能還涉及其他幾個(gè)過(guò)程，包括神經(jīng)生成、神經(jīng)元遷移和分化、動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳播、突觸生成等[12-14]。因此，神經(jīng)細(xì)胞凋亡可能不是丙泊酚所致的唯一后果。丙泊酚對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的有害效應(yīng)的潛在機(jī)制很多都已被報(bào)道，如鈣超載、線粒體分裂和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素表達(dá)失調(diào)等。

2miRs及其生理意義

miRs是一種小型單鏈非編碼RNA，它會(huì)對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生影響[15-16]。基于miRs對(duì)RNA表達(dá)和翻譯的抑制作用，它們?cè)诩?xì)胞增殖、細(xì)胞遷移、細(xì)胞死亡、細(xì)胞分化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)、免疫應(yīng)答和新陳代謝等重要生物學(xué)過(guò)程中均發(fā)揮重要的作用[15]。為了調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，miRs與信使RNA（mRNA）中的一個(gè)互補(bǔ)序列相結(jié)合，稱為3′非翻譯區(qū)（3′UTR）[17]。似乎miRs調(diào)控著高達(dá)65%的人類基因的表達(dá)水平。一個(gè)miR可以調(diào)控不同的基因，一個(gè)基因可以被幾個(gè)miR調(diào)控，從而導(dǎo)致了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，所以需要更多的研究來(lái)體現(xiàn)其調(diào)控的各個(gè)方面。許多研究描述了各種人類疾病的miRs失調(diào)，如癌癥[18]和神經(jīng)退行性疾病[19]。在大腦中，miRs通過(guò)調(diào)節(jié)mRNA的表達(dá)水平，控制著細(xì)胞內(nèi)的各種生理功能，從而調(diào)節(jié)許多神經(jīng)生成過(guò)程[20]。近年來(lái)，基因組學(xué)和微陣列分析領(lǐng)域有了快速進(jìn)展，這使得對(duì)miRs的作用和調(diào)控的徹底剖析成為可能。miRs已經(jīng)被證明可以直接調(diào)節(jié)軸突與樹(shù)突的生長(zhǎng)、突觸的生成和神經(jīng)的生成和凋亡。miRs的表達(dá)對(duì)發(fā)育中和成熟的神經(jīng)元都至關(guān)重要。當(dāng)受到環(huán)境刺激時(shí)，miRs的表達(dá)出現(xiàn)差異[21]。

一些研究表明，miRs可能通過(guò)凋亡信號(hào)通路在丙泊酚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中發(fā)揮關(guān)鍵作用[22]。很多研究證明丙泊酚可以調(diào)節(jié)和改變miRs的表達(dá)。因此，確定這些差異表達(dá)的miRs的作用靶點(diǎn)，可能有助于闡明丙泊酚對(duì)神經(jīng)造成影響的特定通路。

3miRs在丙泊酚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中的作用

自從miRs被發(fā)現(xiàn)后，其在各種重要的生物學(xué)途徑中的作用引起了人們的廣泛關(guān)注。目前，世界各地有多個(gè)研究中心對(duì)miRs在麻醉藥引起的神經(jīng)毒性方面的作用進(jìn)行了研究。有研究表明，在孕晚期或幼兒期使用丙泊酚可能誘發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性并影響發(fā)育中的大腦[9-10]。丙泊酚的神經(jīng)毒性可能部分是通過(guò)影響miRs介導(dǎo)的。

3.1miR-148b-3p

研究發(fā)現(xiàn)，核因子κB（NF-κB）是一種多效性因子，它的過(guò)量產(chǎn)生與某些人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，如細(xì)菌性腦膜炎、多發(fā)性硬化癥和腦型瘧疾等，NF-κB功能的喪失或不足部分破壞了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完整性[23]。人磷脂酰肌醇三羥基激酶（PI3K）激活的蛋白激酶B（Akt）通過(guò)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因相關(guān)啟動(dòng)子（Bad）、Caspase-9、Forkhead和NF-κB的磷酸化抑制細(xì)胞凋亡，Akt是一種重要的抗凋亡調(diào)節(jié)因子[24]。研究發(fā)現(xiàn)，在丙泊酚誘導(dǎo)的PC-12細(xì)胞中，miRNA-148B-3p的過(guò)表達(dá)抑制了PI3K和磷酸化蛋白激酶（p-Akt）蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)了NF-κB的表達(dá)，導(dǎo)致了神經(jīng)毒性和神經(jīng)炎癥的發(fā)生[25]。

3.2miR-455-3p

miR-455-3p被認(rèn)為是一種潛在的神經(jīng)保護(hù)因子，能夠挽救創(chuàng)傷性腦損傷小鼠的行為缺陷[26]。miR-455-3p還可通過(guò)調(diào)節(jié)淀粉樣前體蛋白提高阿爾茨海默病期間神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的存活率，同時(shí)減少細(xì)胞凋亡[27]。對(duì)丙泊酚誘導(dǎo)的神經(jīng)元研究發(fā)現(xiàn)，人酪氨酸蛋白激酶受體A4（EphA4）表達(dá)水平升高，miR-455-3p可以靶向降低丙泊酚誘導(dǎo)的神經(jīng)元中EphA4的表達(dá)[28]。一些研究發(fā)現(xiàn)，EphA4的過(guò)表達(dá)可以加重腦缺血再灌注損傷[29]，EphA4表達(dá)下調(diào)可抑制缺血-再灌注期間神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并抑制海馬突觸功能障礙[30-31]。丙泊酚抑制了miR-455-3p的表達(dá)，上調(diào)EphA4的表達(dá)，從而導(dǎo)致了神經(jīng)毒性。

3.3miR-21

miR-21具有良好的抗凋亡作用，并在神經(jīng)元保護(hù)中發(fā)揮重要作用[32]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，miR-21的過(guò)表達(dá)可以減輕丙泊酚誘導(dǎo)的人胚胎干細(xì)胞來(lái)源神經(jīng)元的細(xì)胞死亡，miR-21的敲除加重了丙泊酚的毒性作用。表明miR-21在神經(jīng)細(xì)胞死亡中發(fā)揮著重要的作用[33]。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）本身及其與miR-21表達(dá)的改變相結(jié)合具有抗凋亡作用[34]。單獨(dú)暴露于20 mg/L濃度丙泊酚后，STAT3和miR-21的表達(dá)顯著下調(diào)，提示這一途徑參與了丙泊酚誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[33]。Akt在細(xì)胞存活和凋亡中起著重要作用?？焖侔l(fā)育生長(zhǎng)因子同源蛋白2抗體（sprouty2）是miR-21的直接靶標(biāo)，可以起到負(fù)調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)的作用[35]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，sprouty2的表達(dá)隨著丙泊酚的增加而增加，同時(shí)磷酸化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的表達(dá)減少，這表明STAT3/miR-21/sprouty2/Akt通路在丙泊酚神經(jīng)毒性中起著至關(guān)重要的作用[33]。

3.4miR-214

已觀察到丙泊酚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性與促炎因子的釋放有關(guān)[36]。丙泊酚誘導(dǎo)胎鼠海馬區(qū)神經(jīng)元促炎因子的釋放，這可能導(dǎo)致神經(jīng)元谷氨酸的產(chǎn)生增加，從而增加細(xì)胞凋亡[37]。研究發(fā)現(xiàn)，miR-214過(guò)表達(dá)促進(jìn)了丙泊酚處理的神經(jīng)細(xì)胞中炎癥因子的釋放，誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抑制了細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期蛋白D1（cyclinD1）的表達(dá)，促進(jìn)了caspase-3活性和Bax蛋白的表達(dá)[38]。

3.5miR-383

MiR-383已在各種類型的癌癥、不孕癥和其他疾病的病人中發(fā)現(xiàn)其下調(diào)。它的異位表達(dá)已被證明與細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)。研究表明，丙泊酚介導(dǎo)miR-383表達(dá)下調(diào)，Bax/Bcl-2上調(diào)，突觸后致密蛋白95（PSD-95）和磷酯化環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（p-CREB）表達(dá)降低，PI3K/Akt信號(hào)通路失活，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡[39]。

3.6miR-582-5p

長(zhǎng)時(shí)間使用丙泊酚顯示出明顯的細(xì)胞凋亡和β-微管蛋白陽(yáng)性神經(jīng)元的減少，不同劑量的丙泊酚對(duì)新生小鼠海馬神經(jīng)元均有明顯的毒副作用[40-41]。丙泊酚處理后，神經(jīng)元存活率明顯降低，而凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)明顯增加。值得注意的是，丙泊酚以劑量依賴的方式抑制新生小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞miR-582的表達(dá)，促進(jìn)Rho關(guān)聯(lián)含卷曲螺旋結(jié)合蛋白激酶1（Rock1）的表達(dá)。提示丙泊酚對(duì)新生小鼠海馬神經(jīng)元的毒副作用可能與miR-582-5p和Rock1有關(guān)[42]。

3.7miR-665

miR-665可以負(fù)調(diào)控Bcl-2樣蛋白11（BCL2L11），通過(guò)caspase-3介導(dǎo)的機(jī)制參與丙泊酚的神經(jīng)毒性作用。應(yīng)用丙泊酚后能顯著上調(diào)miR-665的表達(dá)，而miR-665基因敲除可減輕丙泊酚誘導(dǎo)的人胚胎干細(xì)胞（hESC）源性神經(jīng)元死亡，miR-665的過(guò)表達(dá)加劇了丙泊酚的毒性作用。

3.8miR-215

有研究表明，miRs與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，并且miRs失調(diào)在神經(jīng)毒性中起著重要作用[43-44]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可以誘導(dǎo)miR-215表達(dá)下調(diào)，通過(guò)上調(diào)大型腫瘤抑制因子2（LATS2）表達(dá)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和氧化應(yīng)激的發(fā)生[45]。此外，miR-215過(guò)表達(dá)通過(guò)靶向LATS2減輕了這一現(xiàn)象。這提示miR-215可能為治療丙泊酚誘導(dǎo)的發(fā)育中神經(jīng)細(xì)胞凋亡提供一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

3.9miR-496

已有研究證明，miR-496在細(xì)胞凋亡和神經(jīng)損傷方面有重要意義[46-48]。腦缺血再灌注損傷后，miR-496在腦組織中的表達(dá)減少，它通過(guò)抑制Bcl-2樣蛋白14（BCL2L14）的表達(dá)而減輕腦缺血再灌注損傷[46]。在神經(jīng)毒物3，3′-亞氨基二丙腈（IDPN）引起的神經(jīng)毒性過(guò)程中，miR-496在腦橋和延髓受到相當(dāng)程度的抑制[47]。有研究發(fā)現(xiàn)，PFC神經(jīng)元miR-496的改變可能參與了丙泊酚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，miR-496過(guò)表達(dá)可減輕丙泊酚對(duì)PFC神經(jīng)元的神經(jīng)毒性[48]。提示miR-496可作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)丙泊酚對(duì)PFC神經(jīng)元的毒性作用。

3.10miR-9-5p

研究表明，小鼠神經(jīng)干細(xì)胞經(jīng)過(guò)丙泊酚處理后miR-9-5p的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)caspase-3、Bax等凋亡蛋白表達(dá)增加，抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)降低，細(xì)胞存活率下降。這些結(jié)果提示，丙泊酚似乎是通過(guò)miR-9-5p損傷神經(jīng)干細(xì)胞[49]。趨化因子C-X-C-基元受體4（CXCR4）是一種位于細(xì)胞膜表面的G蛋白偶聯(lián)受體。研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4存在于神經(jīng)干細(xì)胞中，并與趨化因子C-X-C配體12（CXCL12）一起參與維持神經(jīng)干細(xì)胞的特性[50]。研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4的表達(dá)在丙泊酚處理的神經(jīng)干細(xì)胞中明顯上調(diào)，并且miR-9-5p的過(guò)表達(dá)也增加了CXCR4在神經(jīng)干細(xì)胞中的表達(dá)，提示丙泊酚通過(guò)miR-9-5p促進(jìn)CXCR4的表達(dá)[51]。

3.11miR-363-3p

越來(lái)越多的研究證明，miR-363-3p對(duì)多種神經(jīng)細(xì)胞的凋亡似乎都起到了作用[51-52]。接受丙泊酚麻醉的小鼠海馬神經(jīng)元和暴露在丙泊酚刺激下的SH-SY5Y細(xì)胞內(nèi)的mir-363-3p表達(dá)都有上調(diào)的改變，促進(jìn)了神經(jīng)元的氧化應(yīng)激和凋亡[51-52]。單磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）是真核細(xì)胞中的一種核調(diào)節(jié)因子，在神經(jīng)元的抗凋亡、突觸形成、學(xué)習(xí)和記憶等方面發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。研究證實(shí)，丙泊酚可調(diào)節(jié)miR-363-3p/creb信號(hào)通路，促進(jìn)SH-SY5Y細(xì)胞的氧化應(yīng)激和凋亡，從而引起神經(jīng)毒性[52]。

3.12miR-141-3p

最近的研究結(jié)果表明，miRs表達(dá)的變化在不同的疾病發(fā)展過(guò)程中起重要作用，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病在多種刺激物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起重要作用[39，53]。miRs在調(diào)節(jié)P53上調(diào)凋亡調(diào)節(jié)因子（PUMA）表達(dá)和調(diào)節(jié)細(xì)胞存活方面的作用已經(jīng)得到充分證實(shí)[54]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在人胚胎干細(xì)胞中miR-206、PUMA和caspase-3在暴露于丙泊酚后表達(dá)顯著上調(diào)，miR-206可以負(fù)向調(diào)控丙泊酚誘導(dǎo)的PUMA和裂解caspase-3表達(dá)，敲除PUMA可抑制丙泊酚誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和裂解caspase-3激活，但不影響丙泊酚誘導(dǎo)的miR-206上調(diào)，這表明miR-206/PUMA通路參與了丙泊酚誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[55]。

3.13miR-132

一些早期的研究已經(jīng)表明，麻醉后的記憶障礙可能會(huì)導(dǎo)致海馬樹(shù)突棘功能障礙，而樹(shù)突棘作為學(xué)習(xí)和記憶功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)已經(jīng)被認(rèn)識(shí)了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間[56]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，miR-132已被證明在海馬神經(jīng)元的形態(tài)發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用，特別是在介導(dǎo)樹(shù)突生長(zhǎng)和棘突形成方面[57]。一項(xiàng)研究顯示，反復(fù)丙泊酚麻醉導(dǎo)致miR-132表達(dá)水平顯著下調(diào)，海馬區(qū)樹(shù)突棘數(shù)量減少，最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶功能的障礙[58]。

3.14miR-34a

miR-34a的特點(diǎn)是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，是p53的下游靶點(diǎn)[59]。研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a在調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元凋亡中有重要作用，miR-34a及其靶mRNA被認(rèn)為是通過(guò)MAPK/ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡的關(guān)鍵開(kāi)關(guān)，miR-34a可能是術(shù)后認(rèn)知功能障礙的潛在治療靶點(diǎn)[60]。

4小結(jié)

綜上所述，miRs參與了丙泊酚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，后者甚至?xí)?dǎo)致認(rèn)知功能障礙和記憶障礙。但是，關(guān)于miRs在丙泊酚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中的作用的人體研究數(shù)據(jù)很少。一些體外實(shí)驗(yàn)，無(wú)法在人體內(nèi)復(fù)制，也無(wú)法對(duì)人類腦組織進(jìn)行取材分析。下一步的研究方向應(yīng)該更多地關(guān)注miRs表達(dá)失衡及其后續(xù)靶點(diǎn)如何參與誘導(dǎo)神經(jīng)毒性。每天都有人因?yàn)槭中g(shù)或者需要長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)靜而應(yīng)用丙泊酚，所以了解這種機(jī)制至關(guān)重要。

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（本文編輯周曉彬）