塞利尼索治療PET-MF 1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周春曉　武智敏　吳春燕　趙新東　顧華麗　吳少玲

［摘要］目的探討原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)骨髓纖維化（PET-MF）的臨床特點(diǎn)及診治方法。方法報(bào)告1例PET-MF病人，結(jié)合相關(guān)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)其臨床特點(diǎn)及診治經(jīng)驗(yàn)。結(jié)果病人有原發(fā)性血小板增多癥病史9年，期間給予羥基脲、干擾素、阿司匹林治療，疾病進(jìn)展至骨髓纖維化后，給予蘆可替尼治療一度有效，后病人血小板計(jì)數(shù)持續(xù)增高，出現(xiàn)劇烈骨痛，在原來方案基礎(chǔ)上聯(lián)合塞利尼索治療，病人骨痛感消失、脾臟縮小，治療效果明顯。結(jié)論P(yáng)ET-MF病人疾病進(jìn)展后會(huì)出現(xiàn)骨痛、發(fā)熱，使用包括JAK2抑制劑蘆可替尼在內(nèi)的傳統(tǒng)治療方案效果不佳時(shí)，可考慮聯(lián)合新藥核輸出蛋白1抑制劑塞利尼索控制疾病進(jìn)展及緩解病人癥狀。

［關(guān)鍵詞］血小板增多，原發(fā)性；骨髓纖維化；塞利尼索；核輸出蛋白1抑制劑；治療學(xué)；病例報(bào)告

［中圖分類號(hào)］R558.3;R551.3［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］B［文章編號(hào)］2096-5532（2023）03-0442-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.089［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//kns.cnki.net/kcms2/detail/37.1517.R.20230801.1100.001.html;2023-08-0114：51：29

SELINEXOR FOR THE TREATMENT OF POST-ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA MYELOFIBROSIS： A CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW ZHOU Chunxiao， WU Zhimin， WU Chunyan， ZHAO Xindong， GU Huali， WU Shaoling （Medical College of Qingdao University， Qingdao 266071， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the clinical features， diagnosis， and treatment of post-essential thrombocythemia myelofibrosis （PET-MF）. MethodsThis article reports a case of PET-MF and summarizes its clinical features and the expe-rience in diagnosis and treatment with reference to related articles. ResultsThe patient had a history of essential thrombocythemia for 9 years and were treated with hydroxyurea， interferon， and aspirin， and after the disease progressed to myelofibrosis， ru-xolitinib was given and showed a certain effect. Then the patient experienced a continuous increase in platelet count and intense bone pain and was given selinexor in addition to the original treatment regimen， which showed a marked therapeutic effect by alleviating bone pain and reducing the size of the spleen. ConclusionPatients with PET-MF may develop bone pain and pyrexia after di-sease progression， and when the traditional treatment regimen containing the JAK2 inhibitor ruxolitinib shows a poor effect， the new drug selinexor， an exportin 1 inhibitor， can be considered to curb disease progression and alleviate symptoms.

［KEY WORDS］thrombocythemia， essential; myelofibrosis; selinexor; exportin 1 inhibitor; therapeutics; case reports

骨髓纖維化（MF）是一種復(fù)雜的血液系統(tǒng)疾病，腫瘤克隆細(xì)胞過度增殖引起粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞增生，造血細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間相互作用的變化導(dǎo)致纖維化的發(fā)展，病人常表現(xiàn)為血細(xì)胞減少、脾大和衰弱[1]。目前的治療方法既側(cè)重于預(yù)防又強(qiáng)調(diào)控制疾病進(jìn)展，這些方法顯著改善了疾病癥狀和控制了疾病發(fā)展。由于疾病的不可逆性，傳統(tǒng)的治療方法包括蘆可替尼雖然為部分病人帶來益處，但最終會(huì)出現(xiàn)耐藥，因此需要聯(lián)合新的藥物來減緩疾病進(jìn)展，提高病人生存質(zhì)量。核輸出蛋白1（XPO1）抑制劑塞利尼索于2021年7月在中國(guó)上市，有研究表明，該藥作為第一代核輸出抑制劑對(duì)MF細(xì)胞具有殺傷作用[2]。目前，塞利尼索治療難治性MF的Ⅰ期臨床試驗(yàn)也正在準(zhǔn)備中。本文報(bào)告了我國(guó)首例聯(lián)合應(yīng)用塞利尼索治療有效的原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)骨髓纖維化（PET-MF）病人，以期為該病的臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)。

1病例報(bào)告

病人，男，75歲，以“血小板（PLT）增多9年余”為主訴來我科就診。2013年12月病人查體首次發(fā)現(xiàn)PLT計(jì)數(shù)增高，PLT 846×10⁹/L，白細(xì)胞（WBC）14.96×10⁹/L，血紅蛋白（HB）150 g/L，因無癥狀未行診治。2015年3月于青島市市立醫(yī)院確診為原發(fā)性血小板增多癥（ET），既往病人有高血壓及痛風(fēng)病史，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示PLT增多（1 240×10⁹/L）和WBC增多（15.99×10⁹/L）。B超檢查示脾臟增大。骨髓涂片檢查：骨髓有核細(xì)胞少見，不除外骨髓增殖性腫瘤（MPN）；骨髓組織內(nèi)紅髓明顯增多（約占70%），增生明顯活躍，以巨核系、粒系增生為著，巨核系中可見大量成熟、分葉過多、胞漿豐富的巨核細(xì)胞成團(tuán)分布，考慮ET。基因檢測(cè)結(jié)果顯示：JAK2-V617F 50%突變，BCR-ABL P210融合基因陰性。遂給予病人羥基脲（0.5 g，每日1次）以及阿司匹林（100 mg，每日1次）治療。出院時(shí)PLT降至432×10⁹/L，WBC及HB均降至正常水平。定期復(fù)查顯示，PLT波動(dòng)在（500～800）×10⁹/L。2015年10月超聲檢查顯示，脾厚徑

3期周春曉，等. 塞利尼索治療PET-MF 1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)443

3.8 cm，長(zhǎng)徑11.2 cm。2020年5月復(fù)查骨髓常規(guī)提示三系增生伴PLT增多骨髓象。骨髓活檢顯示：骨髓組織增生活躍（紅髓約占70%），粒紅比例減?。涣Ｏ蹈麟A段細(xì)胞可見，以中幼及以下階段細(xì)胞為主；紅系各階段細(xì)胞可見，以中、晚幼紅細(xì)胞為主；巨核細(xì)胞易見，散在或簇狀分布，分葉核為主，可見散在核深染濃集的巨核細(xì)胞；網(wǎng)狀纖維染色MF 1級(jí)。免疫組化檢測(cè)結(jié)果顯示：CD34（-），CD117個(gè)別（+），髓過氧化物酶粒細(xì)胞（+），Lysozyme粒細(xì)胞（+），E-cadhe-rin少量紅系細(xì)胞（+），CD61巨核細(xì)胞（+），F(xiàn)actorⅧ巨核細(xì)胞（+），CD20和CD3少量淋巴細(xì)胞（+），CD138漿細(xì)胞（+）。外周血流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)示髓系原始細(xì)胞群0.29%。基因檢測(cè)：JAK2-V617F定量43.24%，未檢測(cè)到其他突變。超聲檢查顯示脾大約8個(gè)肋單元。繼續(xù)給予羥基脲（每次0.5 g，每日2次）、干擾素（每次300萬U，每周3次）和阿司匹林（每次100 mg，每日1次）治療。

2020年12月病人復(fù)查骨髓涂片：有核細(xì)胞數(shù)尚可；粒系以中性分葉核粒細(xì)胞為主，嗜堿性粒細(xì)胞比例增高；紅系罕見，成熟紅細(xì)胞形態(tài)尚可；淋巴及單核細(xì)胞均為成熟細(xì)胞；全片僅見3個(gè)成熟無PLT形成巨核細(xì)胞；PLT呈小堆、大堆大片分布，多見。外周血細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析：WBC計(jì)數(shù)增高；粒細(xì)胞比例增高，淋巴細(xì)胞比例減低；嗜堿性粒細(xì)胞比例明顯增高；分類100個(gè)細(xì)胞，未見原始及幼稚細(xì)胞；成熟紅細(xì)胞以及PLT的描述同骨髓。綜合檢查結(jié)果，診斷為ET、PET-MF（IPSS 1分，DIPSS 1分，MPN-10 20分）。血常規(guī)檢查示：WBC 20.05×10⁹/L，HB 112 g/L，PLT 1 673×10⁹/L。給予羥基脲（每次0.5 g，每日2次）、蘆可替尼（每次15 mg，每日2次）、阿司匹林（100 mg，每晚睡前1次）治療，治療期間檢測(cè)血常規(guī)，PLT穩(wěn)定在（800～850）×10⁹/L，WBC穩(wěn)定在（12～15）×10⁹/L，HB水平恢復(fù)正常。2021年12月，病人PLT升至916×10⁹/L，考慮羥基脲耐藥，停用羥基脲，換用干擾素治療（每次500萬U，每周2次，連用5周）。隨訪過程中，病人分別于2021年4月和6月出現(xiàn)支氣管感染，伴發(fā)熱，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。2022年3月復(fù)查胸部CT示：雙肺少許慢性炎癥；脾大。

2022年4月，病人因腰痛伴腿麻2年、加重6個(gè)月于我院脊柱外科就診，外院骨三維成像結(jié)果顯示頸椎、胸椎、腰骶椎骨髓源性病變改變，多發(fā)性骨髓瘤待排。2022年5月病人自覺骨痛加重，需要用強(qiáng)效止痛藥物，故行骨髓穿刺及PET-CT檢查排除多發(fā)性骨髓瘤。骨髓穿刺顯示：原始粒細(xì)胞占3%，幼稚粒細(xì)胞占25%，淚滴形紅細(xì)胞偶見。病理診斷：考慮ET伴MF。特殊染色顯示：普魯士藍(lán)染色（-），網(wǎng)狀纖維染色MF 3級(jí)，Masson染色膠原化分級(jí)3級(jí)。血免疫球蛋白輕鏈檢測(cè)、免疫球蛋白分型電泳結(jié)果均未見異常。PET-CT檢查：右肺上葉尖段小結(jié)節(jié)，邊界清，伴分葉及毛刺，代謝增高，SUVmax約4.5，提示肺腫瘤可能；胸骨、肩胛骨、雙側(cè)肋骨、脊柱、骨盆諸骨彌漫性小斑片狀低密度影，未見明顯異常代謝；L3椎體左側(cè)部斑片狀低密度灶，邊界清，代謝缺損；雙側(cè)髂骨多發(fā)斑片狀磨玻璃樣密度增高影，代謝增高，SUVmax約2.3；脾大，代謝增高，SUVmax約3.6。臨床上排除了多發(fā)性骨髓瘤，考慮MF進(jìn)展導(dǎo)致骨痛。繼續(xù)應(yīng)用蘆可替尼（每次20 mg，每日2次）和阿司匹林（每次100 mg，每晚1次），同時(shí)加用塞利尼索（每次60 mg，每周1次）治療。2周后，病人腰痛消失，乳酸脫氫酶下降，PLT和WBC平穩(wěn)可控，見表1。在此期間查肝腎功能、心肌酶譜、血糖、電解質(zhì)均正常，病人生活狀態(tài)良好。另外，病人脾臟較服用塞利尼索前有所減?。▓D1）。隨訪期間病人出現(xiàn)輕微貧血、高尿酸血癥、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，給予升血、降尿酸、止吐等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。目前病人正在臨床隨訪中，情況良好。

2討論

MF是一種慢性MPN，可分為真性紅細(xì)胞增多癥、ET、原發(fā)性MF以及ET后MF和真性紅細(xì)胞增多癥后MF，隨著人口老齡化，此類疾病發(fā)病率越來越高，超過50%的MF與JAK2基因突變有關(guān)。MF對(duì)病人的預(yù)期壽命產(chǎn)生負(fù)面影響，并有可能轉(zhuǎn)化為急性白血病，ET病人發(fā)展成骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病的風(fēng)險(xiǎn)最低[3]，而且10～20年后轉(zhuǎn)化成MF的概率低于10%[4]。PET-MF是MPN中一種罕見的亞型，這類病人的管理與ET病人相同。本文病人在治療過程中出現(xiàn)了明顯的晚期并發(fā)癥骨痛，給予強(qiáng)效止痛藥物仍不能緩解，骨三維成像提示全身骨質(zhì)改變和局部破壞，隨后的血清學(xué)檢查及PET-CT檢查排除了多發(fā)性骨髓瘤。研究表明，MF病人存活期為數(shù)月至數(shù)年不等，中位生存期為3.5～5.5年[5]。值得注意的是，ET病人的生存期不受JAK2基因突變的影響[6]。本文病人JAK2-V617F基因突變率在7年的治療期間穩(wěn)定在50%左右，加用塞利尼索2周后病人骨痛感消失、脾臟減小，目前病人正在隨訪中，情況良好。

原發(fā)性MF和ET后MF目前的治療方式相同（因?yàn)樗鼈兙哂泄餐慕M織病理學(xué)特征和臨床表現(xiàn)），包括潛在的治愈策略（如異基因干細(xì)胞移植）以及一系列非疾病根除治療方法[7-12]。關(guān)于MF經(jīng)典的治療手段，羥基脲和阿那格雷等減滅藥物可有效預(yù)防MPN病人的血管事件；JAK2抑制劑已經(jīng)被證明具有減小脾大和其他疾病相關(guān)癥狀的潛力，并且有可能提高M(jìn)F病人的生存率[13]；干擾素α有可能實(shí)現(xiàn)部分病人深層分子緩解，其機(jī)制包括誘導(dǎo)造血祖細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[14-15]，特別是對(duì)于攜帶JAK2V-617F基因的病人[16]。異基因造血干細(xì)胞移植是迄今為止唯一可治愈MF的方法，但應(yīng)用有限[17]。盡管在臨床實(shí)踐中，原發(fā)性MF和ET后MF的管理并無明顯差異，但有證據(jù)表明，在繼發(fā)性MF病人的預(yù)后分層方面，IPSS和DIPSS的預(yù)后模型并不理想[18-19]，國(guó)際上迄今尚無適合ET后MF病人預(yù)后判定的積分系統(tǒng)。研究表明，HB＜100 g/L、PLT＜100×10⁹/L、外周原始細(xì)胞≥1%和全身癥狀是PET-MF病人的預(yù)后因素[19]。一項(xiàng)單機(jī)構(gòu)研究結(jié)果顯示，在46月隨訪中有約15%的ET病人出現(xiàn)脾大，且脾大與較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)和較差的生存率相關(guān)[20]。在一項(xiàng)針對(duì)53例病人的研究中，有12例ET后MF病人在蘆可替尼中添加了羥基脲，48周時(shí)，33例病人的PLT中位數(shù)由最初的190×10⁹/L降至158×10⁹/L[21]。本文病人進(jìn)展成繼發(fā)性MF，聯(lián)合應(yīng)用JAK2抑制劑蘆可替尼，治療期間病人脾臟有所減小，但后來PLT再度升高，考慮可能與羥基脲耐藥有關(guān)，隨后聯(lián)合應(yīng)用干擾素，PLT水平有所降低。一項(xiàng)基于英國(guó)的開放標(biāo)簽Ⅱ期研究結(jié)果顯示，蘆可替尼最常見的不良事件是再次貧血（45.8%）和PLT減少（37.5%）[22]。本文病人治療過程中HB總體比較穩(wěn)定，當(dāng)其水平低于95 g/L時(shí)，給予促紅細(xì)胞生成素，整個(gè)治療過程中未出現(xiàn)PLT減少。有研究結(jié)果表明，MF病人在蘆可替尼治療的前6個(gè)月可能會(huì)發(fā)生幾種機(jī)會(huì)性感染，包括肺部感染（13.1%）[23]。本文病人在治療期間出現(xiàn)兩次輕微的肺部感染，經(jīng)抗感染治療癥狀好轉(zhuǎn)。

關(guān)于MF的新型治療手段，溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域、B淋巴細(xì)胞瘤-2、小鼠雙分同源物2和端粒酶抑制劑以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族配體的療效目前正在進(jìn)行各種臨床測(cè)試[24]；大多數(shù)免疫治療方法未顯示出強(qiáng)大的療效[25]；納米醫(yī)學(xué)結(jié)合藥物的方法為MPN的診斷和治療提供了幫助[26]。XPO1抑制劑塞利尼索單藥或聯(lián)合蘆可替尼治療MF的2項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開展，其中一項(xiàng)結(jié)果提示塞利尼索聯(lián)合蘆可替尼治療初治MF病人耐受性良好，不良反應(yīng)可控。這些臨床試驗(yàn)得到了基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持，如慢病毒shRNA篩選發(fā)現(xiàn)，HEL和SET-2細(xì)胞系以及原代MF細(xì)胞的存活和增殖高度依賴于核細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)；與健康細(xì)胞相比，塞利尼索選擇性抑制MF CD341細(xì)胞的集落形成，并增強(qiáng)蘆可替尼介導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制和凋亡；在JAK2-V617F驅(qū)動(dòng)的MPN小鼠模型中，塞利尼索和蘆可替尼聯(lián)合作用可在體內(nèi)降低疾病負(fù)擔(dān)、減小脾臟體積，并抑制對(duì)JAK抑制劑的耐藥性[2]。本文病人在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，在排除多發(fā)性骨髓瘤后，聯(lián)合應(yīng)用XPO1抑制劑塞利尼索（每次60 mg，每周1次）治療，同時(shí)給予奧氮平預(yù)防惡心、嘔吐，2周后病人腰痛消失，脾臟縮小，期間查血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、血糖、電解質(zhì)均正常。值得注意的是，病人在最近的檢查中發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞比值升高，提示聯(lián)合免疫療法可能會(huì)對(duì)病情有所幫助。

總之，對(duì)于部分ET后MF病人，傳統(tǒng)的JAK2抑制劑聯(lián)合羥基脲、干擾素最終仍不能逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展；新型治療手段目前正在進(jìn)行各種臨床測(cè)試，包括XPO1抑制劑塞利尼索。塞利尼索通過阻斷腫瘤抑制蛋白、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白、抗炎蛋白和癌蛋白mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。本文病人采用經(jīng)典手段治療，疾病進(jìn)展，臨床癥狀加重，于是聯(lián)合應(yīng)用塞利尼索，效果明顯，且藥物不良事件可控，提高了病人的生存和生活質(zhì)量。

［參考文獻(xiàn)］

[1]GANGAT N， TEFFERI A. Myelofibrosis biology and contemporary management[J]. British Journal of Haematology， 2020，191（2）：152-170.

[2]YAN D Q， POMICTER A D， TANTRAVAHI S， et al. Nuclear-cytoplasmic transport is a therapeutic target in myelofibrosis[J]. Clinical Cancer Research： an Official Journal of the American Association for Cancer Research， 2019，25（7）：2323-2335.

[3]BJ?RKHOLM M， DEROLF A R， HULTCRANTZ M， et al. Treatment-related risk factors for transformation to acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in myeloproliferative neoplasms[J]. Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2011，29（17）：2410-2415.

[4]CHIM C S， KWONG Y L， LIE A K， et al. Long-term outcome of 231 patients with essential thrombocythemia： prognostic factors for thrombosis， bleeding， myelofibrosis， and leukemia[J]. Archives of Internal Medicine， 2005，165（22）：2651-2658.

[5]XU Z F， GALE R P， ZHANG Y， et al. Unique features of primary myelofibrosis in Chinese[J]. Blood， 2012，119（11）：2469-2473.

[6]RUMI E， PIETRA D， FERRETTI V， et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes[J]. Blood， 2014，123（10）：1544-1551.

[7]KR?GER N， GIORGINO T， SCOTT B L， et al. Impact of allogeneic stem cell transplantation on survival of patients less than 65 years of age with primary myelofibrosis[J]. Blood， 2015，125（21）：3347-3350，quiz3364.

[8]KR?GER N M， DEEG J H， OLAVARRIA E， et al. Indication and management of allogeneic stem cell transplantation in primary myelofibrosis： a consensus process by an EBMT/ELN international working group[J]. Leukemia， 2015，29（11）：2126-2133.

[9]PASSAMONTI F， MAFFIOLI M， CARAMAZZA D. New generation small-molecule inhibitors in myeloproliferative neoplasms[J]. Current Opinion in Hematology， 2012，19（2）：117-123.

[10]VERSTOVSEK S， KANTARJIAN H M， ESTROV Z， et al. Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis recei-ving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib： survival advantage in comparison to matched historical controls[J]. Blood， 2012，120（6）：1202-1209.

[11]BARBUI T， BAROSI G， BIRGEGARD G， et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms： critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet[J]. Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2011，29（6）：761-770.

[12]PASSAMONTI F， MAFFIOLI M， CERVANTES F， et al. Impact of ruxolitinib on the natural history of primary myelofibrosis： a comparison of the DIPSS and the COMFORT-2 cohorts[J]. Blood， 2014，123（12）：1833-1835.

[13]HARRISON C， KILADJIAN J J， AL-ALI H K， et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis[J]. The New England Journal of Medicine， 2012，366（9）：787-798.

[14]HOW J， HOBBS G. Use of interferon Alfa in the treatment of myeloproliferative neoplasms： perspectives and review of the literature[J]. Cancers， 2020，12（7）：1954.

[15]SILVER R T， BAREL A， LASCU E， et al. The effect of initial molecular profile on response to recombinant interferon alpha （rIFNα） treatment in early myelofibrosis[J]. Blood， 2016，128（22）：944.

[16]MASAROVA L， YIN C C， CORTES J E， et al. Histomorphological responses after therapy with pegylated interferon α-2a in patients with essential thrombocythemia （ET） and polycythemia vera （PV）[J]. Experimental Hematology & Oncology， 2017，6：30.

[17]LEE S E. Disease modifying agents of myeloproliferative neoplasms： a review[J]. Blood Research， 2021，56（S1）：S26-S33.

[18]HERN?NDEZ-BOLUDA J C， PEREIRA A， CORREA J G， et al. Performance of the myelofibrosis secondary to PV and ET-prognostic model （MYSEC-PM） in a series of 262 patients from the Spanish registry of myelofibrosis[J]. Leukemia， 2018，32（2）：553-555.

[19]GOWIN K， COAKLEY M， KOSIOREK H， et al. Discrepancies of applying primary myelofibrosis prognostic scores for patients with post polycythemia vera/essential thrombocytosis myelofibrosis[J]. Haematologica， 2016，101（10）：e405-e406.

[20]ACCURSO V， SANTORO M， RASO S， et al. Splenomegaly impacts prognosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera： a single center study[J]. Hematology Reports， 2019，11（4）：8281.

[21]BRECCIA M， LUCIANO L， PUGLIESE N， et al. Efficacy and safety of ruxolitinib and hydroxyurea combination in patients with hyperproliferative myelofibrosis[J]. Annals of Hematology， 2019，98（8）：1933-1936.

[22]WATHES R， MOULE S， MILOJKOVIC D. Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with ruxolitinib[J]. The New England Journal of Medicine， 2013，369（2）：197-198.

[23]SAEED I， MCLORNAN D， HARRISON C N. Managing side effects of JAK inhibitors for myelofibrosis in clinical practice[J]. Expert Review of Hematology， 2017，10（7）：617-625.

[24]BAUMEISTER J， MAI T， CHATAIN N， et al. Early and late stage MPN patients show distinct gene expression profiles in CD34+ cells[J]. Annals of Hematology， 2021，100（12）：2943-2956.

[25]BRAUN L M， ZEISER R. Immunotherapy in myeloproliferative diseases[J]. Cells， 2020，9（6）：1559.

[26]LANCET J E， UY G L， CORTES J E， et al. CPX-351 （cy-tarabine and daunorubicin） liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia[J]. Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2018，36（26）：2684-2692.

（本文編輯馬偉平）