沙庫巴曲纈沙坦對老年高血壓并發(fā)HFpEF病人CRP及左心室重構影響

宋艷　閻建榮　郭夢琪　李福?！埼闹?/p>

［摘要］目的觀察老年高血壓并射血分數(shù)保留心力衰竭（HFpEF）病人應用沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）治療后C反應蛋白（CRP）及左心室重構指標的變化。方法選擇年齡≥65歲高血壓并HFpEF病人，根據(jù)用藥方案分為ARNI組（110例，口服ARNI治療，每次100 mg，每日2次）、對照組（120例，口服貝那普利每次10 mg或纈沙坦每次80 mg，每日1次），比較兩組治療前、治療12個月后CRP、左心房容積指數(shù)（LAVI）、左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左心室舒張早期二尖瓣血流峰值速度/舒張早期二尖瓣環(huán)峰值速度（E/e）、左心室射血分數(shù)（LVEF）指標，評估ARNI對老年高血壓并HFpEF病人炎癥指標、心室重構及心功能影響。結(jié)果與治療前比較，治療后ARNI組CRP、LAVI、LVMI、E/e水平下降，對照組CRP、E/e水平下降，差異有顯著性（Z=-8.360～-2.565，P<0.05）。與對照組比較，治療后ARNI組CRP、LAVI、LVMI、E/e明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-7.150～-2.071，P<0.05）；治療后兩組LVEF比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。隨訪12個月，因心力衰竭再入院病人ARNI組為8例（7.3%），對照組為16例（13.3%），兩組比較差異有顯著性（χ2=2.256，P<0.05）。結(jié)論ARNI可降低老年高血壓相關HFpEF過程中的炎癥因子水平，有效逆轉(zhuǎn)心肌重塑及心室重構，改善心臟功能及預后。

［關鍵詞］老年人;高血壓；心力衰竭；血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑；心室重構

［中圖分類號］R541.3［文獻標志碼］A［文章編號］2096-5532（2023）03-0393-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.072［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡出版］https：//kns.cnki.net/kcms2/detail/37.1517.R.20230712.0937.001.html;2023-07-1214：28：25

EFFECTS OF SACUBITRIL/VALSARTAN ON C-REACTIVE PROTEIN AND LEFT VENTRICULAR REMODELING INDICES IN ELDERLY HYPERTENSION WITH HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION SONG Yan， YAN Jianrong， GUO Mengqi， LI Fuhai， ZHANG Wenzhong （Emergency Department of Weihai Municipal Hospital Affiliated to Shandong University， Weihai 264200， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the changes of C-reactive protein （CRP） and left ventricular remodeling indices in elderly patients with hypertension with heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF） after treatment with sacubitril/valsartan， an angiotensin receptor/neprilysin inhibitor （ARNI）. MethodsPatients aged ≥65 years with hypertension with HFpEF were divided into ARNI group （110 cases， oral ARNI 100 mg， twice daily） and control group （120 cases， benazepril 10 mg or valsartan 80 mg， once daily）. The two groups were compared in the following indicators before treatment and after 12 months of treatment to analyze the effects of ANRI on the inflammatory indicator， ventricular remodeling， and cardiac function in elderly patients with hypertension with HFpEF： CRP， left atrial volume index （LAVI）， left ventricular mass index （LVMI）， left ventricular early diastolic mitral inflow velocity/early diastolic mitral annular velocity （E/e）， and left ventricular ejection fraction （LVEF）. ResultsAfter treatment， CRP， LAVI， LVMI， and E/e in the ARNI group were significantly decreased， and CRP and E/e in the control group were significantly decreased （Z=-8.360 to -2.565，P<0.05）. Compared with those of the control group， CRP， LAVI， LVMI， and E/e in the ARNI group were decreased significantly after treatment （Z=-7.150 to -2.071，P<0.05）. There was no significant difference in LVEF between the two groups after treatment （P>0.05）. After 12 months of follow-up，8 （7.3%） patients in the ARNI group and 16 （13.3%） patients in the control group were re-hospitalized due to heart fai-lure， with a significant difference （χ2=2.256，P<0.05）. ConclusionARNI can reduce inflammatory levels， effectively reverse myocardial and ventricular remodeling， and improve cardiac function and prognosis in the process of HFpEF related to elderly hypertension.

［KEY WORDS］aged; hypertension; heart failure; angiotensin receptor enkephalin enzyme inhibition; ventricular remodeling

原發(fā)性高血壓及心力衰竭（HF）的患病人數(shù)隨人口的老齡化而逐年增加。射血分數(shù)保留心力衰竭（HFpEF）約占HF的50％以上[1]，目前尚無有效治療方法[2]。高血壓是HFpEF的主要病因，高血壓引起的HFpEF是臨床常見的一種HFpEF類型，即HFpEF-1型[3-4]，根據(jù)分型進行針對性的靶向治療，有望尋求有效治療方案。沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，可以抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）從而減輕血管重構以及心肌重塑，通過干預心外膜脂肪以及NO-cGMP-PKG信號通路治療HFpEF[5]。ARNI改善射血分數(shù)降低心力衰竭（HFrEF）預后循證依據(jù)充分，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）改善心室重構的作用毋庸置疑，更多的研究證實ARNI對HFpEF亦有效，也有學者提出ARNI取代ACEI和ARB治療可減少HFpEF病人的再住院率和病死率[6]。高血壓相關HFpEF發(fā)病機制中有炎癥反應參與，本研究比較老年高血壓合并HFpEF病人應用ARNI與ACEI/ARB治療后C反應蛋白（CRP）等相關指標的變化，旨在為HFpEF的治療提供參考?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1資料與方法

1.1研究對象

2020年1月—2021年10月，選取入住我院的高血壓并HFpEF病人230例，男98例，女132例；年齡65～99歲，平均（74.0±0.6）歲。應用ARNI治療110例（ARNI組），貝那普利或纈沙坦治療120例（對照組）。納入標準：①符合ISH2020老年高血壓診斷標準[7]；②符合《2018年中國心力衰竭與治療指南》HFpEF診斷標準：具有心力衰竭癥狀和體征，左心室射血分數(shù)（LVEF）≥50%；左心室肥厚、心房擴大或舒張功能不全等相關結(jié)構型心臟??；末端B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）≥125 ng/L或B型鈉尿肽≥35 ng/L[1，8]。排除標準：①嚴重心臟瓣膜病、擴張型心肌病、肥厚型心肌病病人；②肝腎功能損害，腎小球濾過率（GFR）<45 mL/（min·1.73 m2）病人；③急性感染性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風濕性關節(jié)炎、動脈炎等疾病病人；④嚴重凝血功能障礙病人；⑤嚴重精神障礙病人。兩組一般資料比較差異無顯著性（P>0.05） 。見表1。

1.2治療方法

入院后兩組均給予基礎對癥支持治療，包括低鹽低脂飲食、氧氣吸入、利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑（CCB）、他汀類藥物等。在基礎支持治療基礎上，ARNI組給予口服ARNI治療，每次100 mg，每日2次，根據(jù)耐受程度調(diào)整藥物使用劑量；對照組給予口服貝那普利每次10 mg，或纈沙坦每次80 mg，每日1次，根據(jù)耐受程度調(diào)整藥物使用劑量。治療12個月后檢測兩組相關指標變化。

1.3觀察指標

1.3.1實驗室指標分別于治療前后取病人空腹外周靜脈血5～6 mL，應用ELISA法檢測CRP。

1.3.2心臟超聲參數(shù)指標分別于治療前、治療后，應用彩色超聲心動圖檢測兩組LVEF、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVSD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）、左心室間隔厚度（IVS）、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室舒張早期二尖瓣血流峰值速度/舒張早期二尖瓣環(huán)峰值速度（E/e），并計算左心房容積指數(shù)（LAVI）、左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。LAVI=左心房容積（LAV）/體表面積（BSA），LVMI=左心室質(zhì)量（LVM）/BSA。

1.4統(tǒng)計學方法

使用IBM SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布的計量資料用M（Q1，Q3）表示，治療前后數(shù)據(jù)比較采用配對樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料數(shù)據(jù)間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有顯著性。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后CRP水平比較

治療前兩組CRP比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與治療前比較，治療后兩組CRP均下降，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-8.360、-8.158，P<0.05）。治療后兩組CRP水平以及治療前后差值比較，差異有顯著性（Z=-2.145、-2.956，P<0.05）。見表2。

2.2兩組心臟結(jié)構及心功能指標比較

治療前兩組LVEF、LAVI、LVMI、E/e比較差異無顯著性（P>0.05）。與治療前比較，治療后ARNI組LAVI、LVMI、E/e下降，LVEF升高，差異均有統(tǒng)計學意義（Z=-8.027～2.516，P<0.05）；對照組LAVI和LVMI與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），E/e和LVEF差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.556、-2.565，P<0.05）。治療后ARNI組LAVI、LVMI、E/e較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-7.150～-2.071，P<0.05），LVEF兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.3兩組再入院率比較

隨訪12個月，ARNI組因心力衰竭再次住院8例（7.3%），對照組為16例（13.3%），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ²=2.256，P<0.05）。

3討論

高血壓引起的HFpEF稱為血管相關HFpEF，其發(fā)病機制如下：①血流動力學超負荷及血管的剪切力、環(huán)形張力等紊亂，引起心肌細胞肥大、肌節(jié)數(shù)量增加，心肌肥厚；②高血壓會損傷血管內(nèi)皮細胞，引起血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、內(nèi)皮素（ET）等分泌增多，一氧化氮（NO）/AngⅡ比例失衡導致血管重構、管壁僵硬、彈性降低[9]；③SNS及RAAS激活、炎性因子、氧化應激、信號轉(zhuǎn)導通路激活亦參與心室重構以及纖維化；④炎癥表達使冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生活性氧（ROS），降低內(nèi)皮NO和心肌細胞產(chǎn)生的環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的生物利用度，從而降低心肌細胞內(nèi)蛋白激酶G（PKG）的活性，引起冠狀動脈微血管功能障礙、心肌細胞僵硬、心室重構[10]。⑤高血壓發(fā)展進程中心肌能量需求增多，心外膜脂肪組織聚集、增厚可促使心房和心室纖維化[11]。炎癥因子參與高血壓及心力衰竭進程中的多個環(huán)節(jié)，造成的影響不容忽視。CRP是臨床常見的促炎癥細胞因子，其檢測方便、價格便宜。相關研究顯示，低心排血量、低灌注及低氧狀態(tài)下CRP增多，CRP水平的高低與高血壓、心力衰竭發(fā)生明顯相關，血清CRP水平升高對高血壓病人發(fā)生左室肥厚有預測價值[12]。CRP通過以下途徑參與左室肥厚的發(fā)展：①CRP直接抑制內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO，NO下降導致血管收縮及舒張功能失調(diào)；②CRP誘導其他炎癥因子增多，血壓升高，進而導致左心室肥厚；③CRP刺激血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子-1等黏附分子過度表達，單核細胞和淋巴細胞浸潤增強，導致心肌纖維化和心室重構[13]。

CRP在SNS、RAAS神經(jīng)內(nèi)分泌激活及內(nèi)皮細胞損傷情況下均可高表達，干預炎癥反應可作為改善心室重構及心力衰竭的靶點。ARNI通過沙庫巴曲代謝物（LBQ657）抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽系統(tǒng)（NPs）的降解，從而使NPs濃度增高促進cGMP發(fā)揮生理作用；纈沙坦阻斷AngⅡ的1型受體抑制RAAS，使水、鈉潴留減少，心臟負荷下降，內(nèi)皮氧化應激改善，內(nèi)皮功能平衡，從而抑制血管重塑、心肌纖維化及重構，繼而改善心室舒張功能。梁彩云等[14]研究顯示，ARNI可通過抑制交感神經(jīng)及AngⅡ水平從而下調(diào)炎癥因子水平。本研究結(jié)果顯示，治療后ARNI組CRP較對照組更低，差異有統(tǒng)計學意義。SOLOMON等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與纈沙坦治療相比，接受ARNI治療36周后病人左心房內(nèi)徑和容積顯著縮小，而且病人NYHA分級也得到改善。JANUZZI等[16]研究發(fā)現(xiàn)，應用ARNI治療后左心室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVi）明顯降低。DESAI等[17]研究發(fā)現(xiàn)，接受ARNI治療12周后左室纖維化及僵硬度的超聲心動圖指標LVEDVi、LAVI及E/e均明顯改善。本研究結(jié)果也顯示，與治療前比較，治療后ARNI組LAVI、LVMI、E/e、LVEF均明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義；而對照組治療前后LAVI和LVMI比較差異無統(tǒng)計學意義，E/e和LVEF差異有統(tǒng)計學意義；治療后ARNI組LAVI、LVMI、E/e較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義，LVEF兩組比較差異無統(tǒng)計學意義；治療12個月后隨訪發(fā)現(xiàn)，ARNI組再入院率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。表明ARNI、貝那普利和纈沙坦對心室重構和心功能均有改善作用，但ARNI的效果更好。

綜上所述，老年高血壓并發(fā)HFpEF病人接受ARNI治療后，炎癥因子水平、左心室重構相關的LAVI、LVMI、E/e均較治療前下降，LVEF較治療前升高，再入院率較貝那普利或纈沙坦治療組降低，病人預后得到明顯改善。如無禁忌證臨床治療時可優(yōu)先選擇ARNI。本文研究存在以下不足之處：納入樣本數(shù)量有限，存在地區(qū)差異，結(jié)論可能存在一定偏差?？稍黾訕颖玖窟M一步進行大數(shù)據(jù)研究。

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（本文編輯黃建鄉(xiāng)）