農(nóng)藥關(guān)鍵中間體2-氯-5-甲基吡啶的合成研究

丁永山 陳洪龍 甘華軍 王文魁 羅超然

(南京紅太陽生物化學(xué)有限責(zé)任公司,江蘇 南京 210047)

2-氨基-5-甲基吡啶是生產(chǎn)高效、低毒、低殘留的煙堿類農(nóng)藥的關(guān)鍵中間體[1],如殺蟲劑吡蟲啉和啶蟲脒[2,3]。除草劑高效蓋草能[4],具有廣闊的應(yīng)用前景。其中吡蟲啉是全球最大的新煙堿類殺蟲劑,原藥的全球產(chǎn)量在20 kt·a-1,中國(guó)大陸生產(chǎn)的原藥在14 kt·a-1左右。其具有內(nèi)吸、廣譜、低毒、用藥少且安全高效持久、抗藥性強(qiáng)等諸多優(yōu)點(diǎn),成為農(nóng)用殺蟲劑的首選產(chǎn)品,每年的全球銷售額高達(dá)數(shù)十億美金。因此研究2-氯-5-甲基吡啶的合成具有重要的戰(zhàn)略意義,可為全球的糧食安全生產(chǎn)提供必要的農(nóng)藥保障。

2-氯-5-甲基吡啶,英文名2-Chloro-5-methylpyridine(簡(jiǎn)稱CMP),相對(duì)分子質(zhì)量127.57,CAS號(hào)18368-64-4,為無色特殊氣味的透明液體,不溶于水,易溶于酸成鹽,熔點(diǎn)16～18 ℃,沸點(diǎn)53 ℃(4 mmHg),結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1 2-氯-5-甲基吡啶結(jié)構(gòu)式

文獻(xiàn)報(bào)道2-氯-5-甲基吡啶合成方法主要有嗎啉-丙醛法[5]、芐胺-丙醛法[6,7]、3-甲基吡啶氧化法[8]、2-氨基-5-甲基吡啶重氮化法[9]等,其中嗎啉-丙醛法、芐胺-丙醛法都是先通過環(huán)合構(gòu)建六元吡啶環(huán),然后通過氯化試劑引入氯原子合成2-氯-5-甲基吡啶。代表的生產(chǎn)企業(yè)有山東匯盟生物科技股份有限公司、揚(yáng)農(nóng)化工股份有限公司(嗎啉-丙醛法)。3-甲基吡啶氧化法和2-氨基-5-甲基吡啶重氮化法的起始原料都是3-甲基吡啶,利用已經(jīng)有的吡啶環(huán),通過引入新的基團(tuán)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。代表的生產(chǎn)企業(yè)有安徽國(guó)星生物化學(xué)有限責(zé)任公司(3-甲基吡啶氧化法)、南京紅太陽生物化學(xué)有限責(zé)任公司(2-氨基-5-甲基吡啶重氮化法)。

1992年Gramm等[10]將亞硝酸甲酯和氯化氫氣體通入2-氨基-5-甲基吡啶的甲醇溶液,產(chǎn)物2-氯-5-甲基吡啶收率可以達(dá)到95%。Rasp等[11]將2-氨基-5-甲基吡啶和氯化氫反應(yīng)生成銨鹽,然后將其與熔融的氯化鋅-氯化鉀混合,通入氯化氫氣體生成2-氯-5-甲基吡啶,但此反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率僅有15%,且需要在高溫高壓下進(jìn)行,生產(chǎn)成本和危險(xiǎn)性都很高。2010年毛逢銀等[9]用傳統(tǒng)的亞硝酸法,添加氯化亞銅和濃鹽酸制備2-氯-5-甲基吡啶,收率也僅有74.8%,同時(shí)有2-羥基-5-甲基吡啶生成。

本研究采用2-氨基-5-甲基吡啶為原料,將其溶解在濃鹽酸里,使用活性更高的亞硝酰氯充分反應(yīng)生成2-氯-5-甲基吡啶。該路線與其他幾條路線相比,原料簡(jiǎn)單易得,設(shè)備投資少,副產(chǎn)少,產(chǎn)品收率高且易分離純化,適合工業(yè)化大生產(chǎn)。合成路線以及副產(chǎn)如圖2所示。

圖2 2-氯-5-甲基吡啶的合成及副產(chǎn)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

JASCO LC-2000高效液相色譜儀,日本島津。

2-氨基-5-甲基吡啶(含量99.5%),南京紅太陽生物化學(xué)有限責(zé)任公司;37%濃鹽酸、亞硝基硫酸,南京化學(xué)試劑有限責(zé)任公司;氯化氫、磷酸、甲醇、乙醇、甲苯、對(duì)氯三氟甲苯,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.2 合成方法

將10.8 g(0.1 mol)2-氨基-5-甲基吡啶溶解在10.8 g 37%濃鹽酸溶液里,加入到配有溫度計(jì)的四口燒瓶里,機(jī)械攪拌充分溶解,繼續(xù)通入氯化氫氣體直至飽和。在一定的溫度條件下,通入自制的亞硝酰氯和氯化氫混合氣體,反應(yīng)過程中尾氣用堿液吸收,液相監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后用30%的氫氧化鈉溶液中和,分層。分離出油相得粗品2-氯-5-甲基吡啶,精餾得到純品;水相用氯仿萃取,然后精餾得到副產(chǎn)2-羥基-5-甲基吡啶。

2 結(jié)果與討論

2.1 亞硝酰氯的制備方案選擇

目前尚未有商品化的亞硝酰氯氣體出售,且亞硝酰氯氣體腐蝕性強(qiáng),不易儲(chǔ)存,只能現(xiàn)制現(xiàn)用。一般使用一氧化氮?dú)怏w與氯氣反應(yīng)制備亞硝酰氯,但一氧化氮?dú)怏w價(jià)格較高,不適合工業(yè)化生產(chǎn),所以本實(shí)驗(yàn)采用干燥的氯化氫氣體與亞硝基硫酸反應(yīng)合成亞硝酰氯(圖3中A方案),亞硝基硫酸是工業(yè)副產(chǎn)物,主要用于制備染料,價(jià)格便宜,液體便于運(yùn)輸,使用方便。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),利用氯化亞砜和硝酸反應(yīng),可以同時(shí)制備出亞硝酰氯和氯化氫氣體(圖3中B方案)。2種不同的制備方法對(duì)反應(yīng)的影響明顯,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 不同方案制備的亞硝酰氯對(duì)反應(yīng)的影響

圖3 制備亞硝酰氯的AB方案

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:在反應(yīng)過程中,反應(yīng)液里面的氯離子會(huì)隨著反應(yīng)進(jìn)程不斷消耗。A方案先通入亞硝基硫酸和氯化氫氣體,開始階段大部分氯化氫氣體被吸收,制備出亞硝酰氯進(jìn)入2-氨基-5-甲基吡啶的鹽酸溶液里,不斷生成2-氯-5-甲基吡啶,如果得不到充分的氯離子取代,就會(huì)生成2-羥基-5-甲基吡啶。且2-羥基-5-甲基吡啶的生成速率通常是氯代的10倍。B方案重氮化過程中有水生成,生成的水可以快速和氯化亞砜、硝酸反應(yīng),生成亞硝酰氯和氯化氫,原位補(bǔ)充反應(yīng)過程中消耗的氯離子,所以B方案2-氯-5-甲基吡啶的收率高于A方案,B方案優(yōu)于A方案。

2.2 不同溫度對(duì)反應(yīng)的影響

傳統(tǒng)的重氮化反應(yīng)認(rèn)為低溫狀態(tài)有利于形成重氮鹽,然后通過氯離子取代生成氯代產(chǎn)物。但本研究發(fā)現(xiàn)2-氨基-5-甲基吡啶在與活性更高的亞硝酰氯的反應(yīng)過程中,反應(yīng)速率極快,只要保證有充足的氯離子,就可以瞬間完成氯離子的取代反應(yīng),甚至沒有檢測(cè)到中間態(tài)。

溫度對(duì)反應(yīng)的影響如表2所示。在-5～25 ℃范圍內(nèi),隨著溫度的升高,反應(yīng)速率提高,轉(zhuǎn)化率隨之提高。在低溫狀態(tài),2-氨基-5-甲基吡啶和亞硝酰氯反應(yīng)生成中間態(tài)重氮鹽,部分轉(zhuǎn)化為2-羥基-5-甲基吡啶;隨著溫度升高,體系里面有過飽和的氯離子,產(chǎn)物2-氯-5-甲基吡啶占主導(dǎo)位置,只有少量的2-羥基-5-甲基吡啶生成。但隨著溫度的進(jìn)一步升高,中間態(tài)重氮鹽自身會(huì)發(fā)生耦合反應(yīng)生成高聚物,溶液變黑,有焦油出現(xiàn),原料轉(zhuǎn)化率雖然達(dá)100%,但目標(biāo)產(chǎn)物2-氯-5-甲基吡啶的產(chǎn)量卻出現(xiàn)下降的趨勢(shì),副產(chǎn)物明顯增多。所以2-氨基-5-甲基吡啶重氮化反應(yīng)的最佳溫度為15～20 ℃。

表2 不同反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

2.3 不同酸對(duì)反應(yīng)的影響

重氮化反應(yīng)需要在酸性條件下才能順利進(jìn)行,在此條件下的重氮鹽相對(duì)穩(wěn)定,有利于其向目標(biāo)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化。將0.1 mol的2-氨基-5-甲基吡啶分別溶解在0.11 mol的鹽酸、硫酸、磷酸體系里面,然后通入氯化氫氣體飽和,保持溫度在15～20 ℃,通入亞硝酰氯氣體,反應(yīng)結(jié)果如表3所示。

表3 不同的酸對(duì)反應(yīng)的影響

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:在鹽酸和濃硫酸這樣的強(qiáng)酸環(huán)境里,2-氨基-5-甲基吡啶可以很好地發(fā)生轉(zhuǎn)化,但產(chǎn)物的比例和主產(chǎn)物收率不同。在磷酸這樣的中強(qiáng)酸環(huán)境下,轉(zhuǎn)化率只有65%,且有黑色焦油出現(xiàn),說明發(fā)生了其他聚合反應(yīng)導(dǎo)致反應(yīng)不能繼續(xù)發(fā)生,中斷了重氮化進(jìn)程。根據(jù)動(dòng)力學(xué)測(cè)算,重氮化過程中羥基和氯基團(tuán)的反應(yīng)速率是10∶1,當(dāng)體系里面的氯離子不足時(shí),羥基占主導(dǎo)生成2-羥基-5-甲基吡啶。在硫酸體系里面,反應(yīng)過程中有氯化氫氣體通入,仍然以生成2-羥基-5-甲基吡啶為主。所以最佳的酸是37%的鹽酸。

2.4 不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

將10.8 g 2-氨基-5-甲基吡啶(0.1 mol)分別溶解在純凈水、甲醇、乙醇、甲苯、對(duì)氯三氟甲苯里,在15～20 ℃的條件下,通入氯化氫和亞硝酰氯氣體(物質(zhì)的量比1∶1),實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4所示。

表4 不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:不同的溶劑作為2-氨基-5-甲基吡啶重氮化反應(yīng)媒介對(duì)反應(yīng)的影響明顯。純凈水、甲醇、乙醇可以分別提供羥基、甲氧基、乙氧基基團(tuán),重氮鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-羥基-5-甲基吡啶、2-甲氧基-5-甲基吡啶、2-乙氧基-5-甲基吡啶,由于體系里面只有少量的氯離子,產(chǎn)物只有少量2-氯-5-甲基吡啶。選用有機(jī)溶劑如甲苯、對(duì)氯三氟甲苯,雖然主產(chǎn)物是2-氯-5-甲基吡啶,但在反應(yīng)的過程中有水生成,所以產(chǎn)物有2-羥基-5甲基吡啶。同時(shí)有機(jī)溶劑導(dǎo)熱性能差,重氮化反應(yīng)過程中有大量的熱量釋放,導(dǎo)致反應(yīng)液顏色黑,有不明有機(jī)物產(chǎn)生,總體收率下降。37%鹽酸里面有充足的氯離子,且反應(yīng)過程中不斷有氯離子補(bǔ)充,所以2-氯-5-甲基吡啶的收率可以達(dá)到95%,只有少量副產(chǎn)生成。因此37%鹽酸是最優(yōu)的溶劑。

2.5 工業(yè)化放大

將10 kg 2-氨基-5-甲基吡啶溶解在10 kg 37%濃鹽酸溶液里,加入到50 L反應(yīng)釜。體系配有溫度計(jì),機(jī)械攪拌充分溶解,繼續(xù)通入氯化氫氣體直至飽和。在15～18 ℃條件下,通入制備的亞硝酰氯和氯化氫混合氣體,反應(yīng)過程中尾氣用堿液吸收。液相監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程,反應(yīng)結(jié)束后用30%的氫氧化鈉溶液中和,分層,分離出油相得粗品2-氯-5-甲基吡啶,精餾得到純品9.98 kg,收率95%。水相用氯仿萃取,然后精餾得到副產(chǎn)2-羥基-5-甲基吡啶0.3 kg,收率3%。在中試放大的過程中,只要控制好傳質(zhì)傳熱,就能很好地達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)率。

3 結(jié)論

以2-氨基-5-甲基吡啶為原料,經(jīng)過重氮化反應(yīng)生成2-氯-5甲基吡啶?？疾炝瞬煌膩喯貂Ｂ鹊闹苽浞椒?、不同的反應(yīng)溫度、酸、溶劑對(duì)反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:選擇氯化亞砜、水、硝酸制備亞硝酰氯,15～20 ℃、37%的鹽酸是2-氨基-5-甲基吡啶最佳的重氮化反應(yīng)條件,原料轉(zhuǎn)化率達(dá)100%,產(chǎn)物收率可達(dá)95%。