肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移的高危因素及預后分析

徐蔚然, 丁小勝, 鄭希希, 安娟, 化怡純, 施卉, 周莉莉,韋方, 吳起超, 李羽斌, 李曉燕

(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科, 北京 100070)

肺肉瘤樣癌是一類具有高度侵襲性的肺癌,約占所有肺癌的0.4%[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)的病理分型系統(tǒng),共有多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤五大類[2]。病理上,肺肉瘤樣癌組織內(nèi)常存在肉瘤樣成分(包括梭形細胞、巨細胞)或呈現(xiàn)肉瘤樣轉(zhuǎn)化。肺肉瘤樣癌的上皮樣成分及肉瘤樣成分比例通常不固定,表現(xiàn)為高度的瘤內(nèi)和瘤間異質(zhì)性。肺肉瘤樣癌患者常表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難、咯血等癥狀,預后較差[3-4]。

腦轉(zhuǎn)移是肺癌患者最常發(fā)生的遠處轉(zhuǎn)移部位之一,在非小細胞肺癌患者中,有25%～36%的患者會在治療過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移事件,且一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,患者預期生存時間往往會大幅縮短[5]。在肺肉瘤樣癌中,腦轉(zhuǎn)移也是最常見的轉(zhuǎn)移部位之一[6]。目前尚無肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移的大樣本研究,探索肺肉瘤樣癌這一特殊病理亞型腦轉(zhuǎn)移的高危因素及預后特點很有必要。

為此,通過美國國家癌癥研究所監(jiān)測,流行病學和最終結(jié)果(surveillance,epidemiology,and end result,SEER)數(shù)據(jù)庫,提取自2010—2019年新診斷的肺肉瘤樣癌患者數(shù)據(jù),分析年齡、性別、病理類型、分期等臨床特征與肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移的關(guān)系,建立預測肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風險的列線圖預測模型并予以驗證。同時,嘗試分析肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移患者的預后相關(guān)因素,為肺肉瘤樣癌患者的臨床治療及腦轉(zhuǎn)移的監(jiān)測、預防提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 肺肉樣癌腦轉(zhuǎn)移高危因素分析方法

采用SEER*Stat軟件(SEER*Stat 8.3.6)從美國國家癌癥研究所的SEER注冊中心(www.seer.ancer.gov)獲得患者數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)庫(1975—2016年)覆蓋了約27.8%的美國人口,并在2021年11月提交的基礎(chǔ)上于2022年4月發(fā)布。

納入標準:2010—2019年診斷的原發(fā)部位記錄為“肺和支氣管”的患者。診斷必須經(jīng)陽性的組織學檢測證實,并且要求報告來源類型不可為尸檢或死亡證明。按照WHO肺肉瘤樣癌分類,病理要求為多形性癌(8022/3)、巨細胞癌(8031/3)、梭形細胞癌(8032/3)、肺母細胞瘤(8972/3)和癌肉瘤(8980/3)5類。在篩選過程中,需要除外病理信息缺失、分期欠明確的患者,具體篩選流程如圖1所示。

圖1 入組患者篩選流程圖Fig.1 Flowchart of patient selection process

納入因素包括確診時的年齡、性別、種族、確診年份、原發(fā)部位、手術(shù)方式、病理分型、TNM(tumor node metastasis classification,T表示原發(fā)灶,N表示淋巴結(jié),M表示遠處轉(zhuǎn)移)分期、生存情況等。

研究中,根據(jù)是否出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移將患者分為兩組,組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。采用單因素和多因素Logistic回歸分析,以確定肺肉瘤樣癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險因素。采用單因素COX回歸進行肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存分析。篩選單因素分析有實際臨床意義的變量納入多因素分析,將多因素回歸有意義的變量建立回歸模型。以上統(tǒng)計分析均使用SPSS軟件(版本22.0;IBM Corporation,Armonk,NY,USA)進行。P<0.05被認為具有統(tǒng)計學意義。根據(jù)多因素Logistic分析的結(jié)果,使用R3.4.4中的rms包構(gòu)建預測腦轉(zhuǎn)移概率的列線圖預測模型。參與構(gòu)建列線圖的每個因素的最高得分定義為100分。用采用一致性指數(shù)(concordance index,C-index)評價模型的預測能力。采用rms軟件包用于繪制校正曲線。采用rmda包進行決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)評價模型的效能。

2 結(jié)果分析

2.1 肺肉瘤樣癌的臨床病理學特征

經(jīng)過篩選,本次研究共納入來自SEER數(shù)據(jù)庫中的肺肉瘤樣癌患者816例,其中腦轉(zhuǎn)移患者92例。表1描述了該人群的基線特征。37.4%的患者年齡<65歲,41.9%的患者為女性,高加索人占絕大多數(shù)(79.5%),最常見的病理類型為巨細胞癌(42.9%),最常見的腫瘤原發(fā)部位為肺上葉(58.2%),接近半數(shù)患者(45.2%)接受了根治性的肺癌手術(shù)。T分期方面,T1、T2、T3、T4的患者分別占12.7%、29.4%、28.7%、29.2%。N分期方面,N0、N1、N2、N3的患者分別占50.4%、14.1%、28.3%、7.2%。在SEER數(shù)據(jù)庫收錄的轉(zhuǎn)移器官中,最常見的轉(zhuǎn)移器官是骨轉(zhuǎn)移,占所有人群的15.8%,其次為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(11.6%)、腦轉(zhuǎn)移(11.3%)和肝轉(zhuǎn)移(5.3%)。

表1 肺肉瘤樣癌患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma

2.2 肺肉瘤樣癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險因素

根據(jù)患者是否存在腦轉(zhuǎn)移,將患者分為兩組,并分析兩組患者的臨床特征,如表2所示。結(jié)果提示,發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者當中,年齡較低(<65歲)、存在肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及未進行根治性外科手術(shù)的比例較高,高加索人的比例較低。此外,發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者T和N分期較晚。不同病理類型及發(fā)病部位方面,各亞組間并未有顯著差異。

表2 肺肉瘤樣癌患者中非腦轉(zhuǎn)移組和腦轉(zhuǎn)移組的臨床特征對比Table 2 Comparison of clinical characteristics between non-brain metastasis group and brain metastasis group in patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma

2.3 肺肉瘤樣癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的預測模型構(gòu)建及驗證

單因素Logistic回歸分析提示年齡(OR 2.302,95%CI:1.485～3.569,P<0.001)、種族(OR 0.543,95%CI:0.336～0.879,P<0.013)、是否進行根治性手術(shù)(OR 0.096,95%CI:0.046～0.201,P<0.001)、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(OR 3.019,95%CI:1.775～5.133,P<0.001)、骨轉(zhuǎn)移(OR 2.081,95%CI:1.250～3.462,P=0.005)、肝轉(zhuǎn)移(OR 3.807,95%CI:1.907～7.598,P<0.001)及T分期(P=0.011)、N分期(P=0.008)可能是影響腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風險的預后因素。將以上因素進一步納入多因素Logistic回歸進行分析。結(jié)果顯示,年齡 (OR 2.815,95%CI:1.776～4.462,P<0.001)、是否進行根治性手術(shù)(OR 0.085,95%CI:0.040～0.180,P<0.001)為腦轉(zhuǎn)移的獨立預測因素,如表3所示。

表3 肺肉瘤樣癌患者腦轉(zhuǎn)移風險的單因素及多因素logistic分析Table 3 Univariate and multivariate logistic analysis of risk factors for brain metastasis in patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma

采用Logistic模型確定的獨立預后因素:年齡、外科手術(shù)情況,建立了腦轉(zhuǎn)移的預后列線圖,如圖2所示。該可視化預測工具可以對預測患者腦轉(zhuǎn)移的概率進行預測。首先,每個獨立預后因素被分成兩類,與列線圖頂部量表的分數(shù)相對應。然后,根據(jù)頂部量表計算每個患者的積分之和,在列線圖底部查找相對應的腦轉(zhuǎn)移概率。內(nèi)部驗證方面,校正圖提示該預測模型具有較好的準確性,C指數(shù)為0.768(95%CI:0.682～0.854),如圖3所示。DCA曲線顯示風險閾值為0～0.3時,基于列線圖模型的決策帶來的凈收益率高于未采取臨床干預決策,表明該列線圖預測模型的預測效能好,如圖4所示。

圖2 肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移概率預測列線圖Fig.2 Nomogram for predicting brain metastasis probability in pulmonary sarcomatoid carcinoma

圖3 預測模型校準圖Fig.3 Calibration plot of the prediction model

圖4 預測模型DCA曲線Fig.4 Decision curve analysis (DCA) curve of the prediction model

2.4 肺肉瘤樣癌合并腦轉(zhuǎn)移患者的預后分析

本文研究提取了SEER數(shù)據(jù)庫中肺肉瘤樣癌患者的生存數(shù)據(jù),包括總生存(overall survival,OS)和腫瘤相關(guān)生存(cause-specific survival,CSS)。結(jié)果提示,該隊列患者的中位生存時間為9個月。合并腦轉(zhuǎn)移患者的總生存時間明顯較無腦轉(zhuǎn)移患者明顯縮短(3個月vs11個月,P<0.001)。

此外,本文研究采用了單因素和多因素COX分析評估了各項臨床因素對合并腦轉(zhuǎn)移的肺肉瘤樣癌患者生存的影響,發(fā)現(xiàn)在腦轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)上合并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者的OS(HR 1.757,95%CI:1.049～2.944,P=0.032)和CSS(HR 1.849,95%CI:1.100～3.108,P=0.020)明顯更差,而在合并骨轉(zhuǎn)移或者合并肝轉(zhuǎn)移的患者并未體現(xiàn)出更差的預后。另外,在不同年齡段、性別、人種、原發(fā)部位、病理類型、T分期、N分期的患者中,無論是OS還是CSS,均并未發(fā)現(xiàn)明確的預后差異,如表4和表5所示。

表4 肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移患者總生存的單因素與多因素COX分析Table 4 Univariate and multivariate COX analysis of overall survival in patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma with brain metastasis

表5 肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移患者腫瘤相關(guān)生存的單因素與多因素COX分析Table 5 Univariate and multivariate COX analysis of cause-specific survival in patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma with brain metastasis

2.5 討論

肺肉瘤樣癌是一類特殊類型的非小細胞肺癌,表現(xiàn)為具有肉瘤樣分化(表現(xiàn)為梭形細胞和/或巨細胞)或存在肉瘤成分。在肺癌的各種亞型中,肺肉瘤樣癌發(fā)病率極低,目前被劃歸為非小細胞肺癌這一大類,這導致專門針對肺肉瘤樣癌的大樣本研究較少。前期針對肺肉瘤樣癌流行病學的研究提示,肺肉瘤樣癌多發(fā)于老年人(≥65歲)和男性個體。本文研究分析了SEER數(shù)據(jù)庫中2010年之后的數(shù)據(jù),與之前的研究類似,男性患者發(fā)病率占58.1%、高齡患者占62.6%。這可能與男性吸煙比例較高及高齡患者肺癌發(fā)病率升高等因素有關(guān)。

在形態(tài)上,肉瘤樣癌具有高度的組織學異質(zhì)性。根據(jù)WHO分類,共分為多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤五大類。多形性癌被定義為與至少10%的惡性梭形細胞和/或巨細胞混合的非小細胞肺癌,或由惡性梭形細胞和惡性巨細胞混合的癌。梭形細胞在形態(tài)上可表現(xiàn)為上皮樣或明顯的紡錘形,可排列成任意的束狀或串狀。惡性巨細胞則在鏡下表現(xiàn)為無黏性、單核或多核、中等到豐富致密嗜酸性的細胞質(zhì)、典型間變性等特點。

梭形細胞癌指僅由梭形腫瘤細胞組成的非小細胞癌。巨細胞癌則指僅由間變性的巨細胞組成。癌肉瘤被定義為傳統(tǒng)的非小細胞癌和真正的肉瘤的混合體,最常見的癌成分依次是鱗狀細胞癌、腺癌、腺癌和鱗癌混合,最后是大細胞癌,而肉瘤成分最常見的是橫紋肌肉瘤,其次是骨肉瘤和軟骨肉瘤,以及單獨的骨肉瘤成分。最后一類,肺母細胞瘤是一種雙相腫瘤,由類似于分化良好的胎兒腺癌的原始上皮成分和原始間充質(zhì)間質(zhì)組成,可能含有橫紋肌肉瘤、骨肉瘤或軟骨肉瘤成分[7]。在本文研究隊列中,最常見的病理類型為巨細胞癌(42.9%),其次為梭形細胞癌(26.3%)和癌肉瘤(16.3%)。這同之前報道的流行病學數(shù)據(jù)相符合[8-11]。值得注意的是,前期研究[12]提示,肺母細胞平均起病年齡較小,僅為35歲,本文研究中共用5例肺母細胞瘤患者,起病年齡均<65歲,與該報道相符合。

腦轉(zhuǎn)移是晚期非小細胞肺癌的常見轉(zhuǎn)移部位,通常認為分期較晚、存在多重轉(zhuǎn)移的晚期患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率較高。本文研究通過SEER數(shù)據(jù)庫提取了10余年的肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移的最新數(shù)據(jù),進行了針對腦轉(zhuǎn)移預測高危因素分析并構(gòu)建了腦轉(zhuǎn)移發(fā)生概率的臨床預測模型。研究提示,年齡及是否曾接受根治性手術(shù)是肺肉瘤樣癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的兩個獨立預測因素。年齡較低的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率較高,這與之前的研究結(jié)果是一致的[13],推測原因可能與年輕患者腫瘤惡性程度往往更高,更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。同時,年輕患者起病后,接受完整檢查及系統(tǒng)治療的比例更高,更容易被流行病學統(tǒng)計系統(tǒng)捕捉記錄,而許多高齡患者有可能接受最佳支持治療而非標準的抗腫瘤治療,這導致了數(shù)據(jù)刪失的可能增加[13-15]。前期研究證實,早期肺肉瘤樣癌患者的根治性手術(shù)已被證實可以帶來生存獲益,但應充分考慮肉瘤樣癌的高復發(fā)風險和圍手術(shù)期風險[9,15-17]。在本文研究中,接受根治性手術(shù)的患者,后續(xù)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率明顯降低。既往研究[11]提示與梭形細胞癌相比,多形性癌和巨細胞癌更有可能發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,本文研究的數(shù)據(jù)同樣提示多形性癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率較高(19.4%)。但是在多因素分析中并未發(fā)現(xiàn)與其他病理類型存在統(tǒng)計學差異,這可能與僅收集了SEER數(shù)據(jù)庫中近些年的數(shù)據(jù),樣本量有限相關(guān)。最后,基于上述多因素分析結(jié)果,本文研究納入年齡、外科手術(shù)因素,建立了一個簡單的腦轉(zhuǎn)移的預后列線圖。該可視化預測工具可以方便地預測患者腦轉(zhuǎn)移的概率。列線圖具有較好的預測效能,C指數(shù)為0.768。DCA曲線顯示基于列線圖預測模型的預測效能好。

根據(jù)既往報道,肺肉瘤樣癌具有高度侵襲性,其中位生存時間僅為10個月[18],明顯低于非小細胞肺癌患者的平均生存水平。本文研究納入了2010年之后的SEER數(shù)據(jù)庫中新收錄的肺肉瘤樣癌患者,所有患者的中位生存時間僅為9個月,與前期研究大致相符合。這提示,近年來雖有靶向、免疫等新興治療手段涌現(xiàn),但肺肉瘤樣癌患者的總體預后仍然較差,迫切地需要進一步探索提高生存的治療策略。隊列中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生概率為11.3%,而腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間僅為3個月。這也提示腦轉(zhuǎn)移患者的預后極差,近年來涌現(xiàn)的可能突破血腦屏障的系統(tǒng)治療方案,如靶向治療、免疫治療等以及不斷精進的局部放射治療技術(shù)似乎并未改善肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移患者整體生存狀態(tài)。進一步,本文研究針對隊列中92例肺肉瘤樣癌伴腦轉(zhuǎn)移的患者進行預后分析,首次發(fā)現(xiàn)了在腦轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)上合并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者的總生存和腫瘤相關(guān)生存明顯更差,而在合并骨轉(zhuǎn)移或者合并肝轉(zhuǎn)移的患者并未體現(xiàn)出更差的預后。由于肺肉瘤樣癌的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移生物學行為常表現(xiàn)為局部較大的轉(zhuǎn)移灶,并且更容易侵犯胸壁[8],合并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者生存更差可能與肺肉瘤樣癌患者較大的腫瘤負荷及可能伴有的更多合并癥相關(guān)。

近年來,得益于二代測序及精準治療的概念,人們對肺肉瘤樣癌的分子生物學背景的理解逐漸加深。多項回顧性研究提示,在肺肉瘤樣癌患者中程序性死亡因子受體-1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)有著較高的表達率[19],部分病例中免疫檢查點抑制劑也取得了較好的臨床療效[20-21]。同時,肺肉瘤樣癌中有著與其他肺癌不同的驅(qū)動基因譜,MET14跳躍突變發(fā)生概率高達9%～22%,KRAS、ALK、EGFR、MET和BRAF等靶點在前期也被廣泛報道[22]。此外,肺肉瘤樣癌常伴血管侵犯,抗腫瘤血管治療也被認為極具治療潛力[23-24]。更富選擇性的靶向及免疫治療藥物有望提高血腦屏障通過概率,提高腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效。由于SEER數(shù)據(jù)庫中缺乏分子生物學信息,未能對隊列中患者的遺傳學背景進行分析,需待其他研究進一步補充。

相比于既往研究,本文研究有以下優(yōu)勢:第一,收集了SEER數(shù)據(jù)庫中較新的肺肉瘤樣癌患者數(shù)據(jù)集,代表了最新的診斷治療水平。而既往研究多為相對陳舊的數(shù)據(jù),并且部分患者腦轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)缺失。第二,SEER數(shù)據(jù)庫作為較為完善的腫瘤臨床公共數(shù)據(jù)庫,擁有較大的樣本量,隨訪數(shù)據(jù)較為完善,研究結(jié)果可靠。第三,采用了單因素、多因素探索了肺肉瘤樣癌患者合并出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的高危因素,同時針對腦轉(zhuǎn)移的患者進行了預后分析。同樣,由于本文研究基于公共數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析,也存在有一定局限性。首先,基于SEER數(shù)據(jù)庫所獲取的數(shù)據(jù)缺少患者的分子生物學背景,尤其是基因檢測結(jié)果,無法進行更細致的分層分析,數(shù)據(jù)同樣缺失治療方法,無法對具體治療藥物進行溯源。其次,由于肺肉瘤樣癌較為少見,本文研究的列線圖預測模型存在缺少外部驗證,使用場景有限等問題,尚需更多數(shù)據(jù)進行外部驗證,以及更大的樣本量的前瞻性研究去探索更多的腦轉(zhuǎn)移高危因素。肝臟、骨骼等器官也是肺癌的常見轉(zhuǎn)移部位[25],但本文研究未涉及,需要進一步探索。最后,由于數(shù)據(jù)主要來自高加索人種,對中國肺肉瘤樣癌患者的指導尚需進一步探索。

3 結(jié)論

總的來說,本文研究提供了最新的關(guān)于肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移患者有價值的流行病學分析,發(fā)現(xiàn)年齡及根治性手術(shù)情況是肺肉瘤樣癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的獨立預測因素,同時發(fā)現(xiàn)合并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移相較于合并其他部位轉(zhuǎn)移的肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移患者預后更差。雖然本文研究缺乏肺肉樣癌患者基因突變的信息,但對肺肉瘤樣癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特征及預后特點分析仍然能幫助臨床工作者更好地認識這類罕見的肺癌亞型,為針對肺肉瘤樣癌的精準治療打下基礎(chǔ)。