神經(jīng)免疫相互作用與心律失常的研究進展

李銳 江洪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室 武漢大學(xué)心臟自主神經(jīng)研究中心,湖北 武漢 430060)

心律失常在心臟病患者中普遍存在,可導(dǎo)致心力衰竭、卒中和心源性猝死等心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險顯著增加。其中由室性心律失常(ventricular arrhythmia,VA)引起的心源性猝死占所有心血管相關(guān)死亡的25%～50%[1-2]。心房顫動(房顫)是最常見的心律失常,并且隨著人口老齡化加重,房顫的發(fā)病率和患病率預(yù)計將逐年增加[3]。交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)失衡是心律失常發(fā)生的重要觸發(fā)因素,同時,免疫炎癥紊亂也是心律失常的重要病理生理基礎(chǔ)。近年來,研究表明自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system,ANS)和免疫系統(tǒng)相互作用在維持心臟正常電生理活動中至關(guān)重要。自主神經(jīng)失衡及免疫炎癥紊亂可惡化心肌損傷后心臟的電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)及神經(jīng)重構(gòu),在心律失常的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。現(xiàn)就ANS與免疫系統(tǒng)的解剖功能聯(lián)系以及相互作用致心律失常的研究進展綜述如下。

1 自主神經(jīng)失衡與心律失常

ANS是維持心臟正常電生理活動和機械收縮的重要組成部分,其功能障礙與心律失常等心血管疾病的發(fā)病機制密切相關(guān)[4]。ANS由交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)組成,二者相互作用,影響心律失常的發(fā)生和發(fā)展[5]。同時,交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)在心臟外自主神經(jīng)、心臟內(nèi)自主神經(jīng)以及調(diào)控自主神經(jīng)活動的大腦中樞核團等結(jié)構(gòu)中存在廣泛而緊密的聯(lián)系,ANS間相互作用涉及復(fù)雜的調(diào)節(jié)機制,對于特定的心律失常有不同的影響。

在房性心律失常中,交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的過度激活均在其發(fā)生過程中起著重要作用[6]。但在VA中,特別是在心肌缺血的情況下,交感神經(jīng)過度激活明顯增加心律失常的發(fā)生風(fēng)險,而副交感神經(jīng)激活主要起到抗心律失常的作用。在某些遺傳性心臟離子通道病中,例如長QT間期綜合征和兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,CPVT),交感神經(jīng)過度激活會觸發(fā)VA和心源性猝死。在Brugada綜合征中,交感神經(jīng)激活可抑制心律失常的發(fā)生,而副交感神經(jīng)激活可能會導(dǎo)致心律失常[7]。因此,交感神經(jīng)的過度激活與副交感神經(jīng)調(diào)控作用的減弱和/或增強都可能通過復(fù)雜的機制,增加心臟電生理的不穩(wěn)定性,誘導(dǎo)心律失常的發(fā)生。

2 心律失常的神經(jīng)免疫相互作用解剖基礎(chǔ)

神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)通常通過特定的大腦區(qū)域、傳入和傳出神經(jīng)以及神經(jīng)體液途徑進行交流,近年來研究已充分證明神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間存在深層的相互作用。ANS神經(jīng)軸是神經(jīng)免疫和心血管系統(tǒng)相互作用的關(guān)鍵載體,心血管系統(tǒng)的生理病理反應(yīng)均受到ANS的深度影響,在心律失常相關(guān)疾病,尤其是VA中,ANS失衡表現(xiàn)出的心臟交感神經(jīng)過度激活和免疫炎癥反應(yīng)是其典型特征。

ANS的神經(jīng)纖維按照生理功能不同可分為感覺傳入和運動傳出神經(jīng)纖維,二者將大腦與周圍內(nèi)臟器官和組織連接起來。在心臟ANS中,支配心臟的交感節(jié)前神經(jīng)來自脊髓的上胸段,交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的胞體位于頸上神經(jīng)節(jié)、星狀神經(jīng)節(jié)以及胸上神經(jīng)節(jié)[8],神經(jīng)纖維向下傳遞進而支配整個心臟的電生理活動;心臟副交感神經(jīng)元細(xì)胞體位于心臟神經(jīng)節(jié)內(nèi),接收來自迷走神經(jīng)的節(jié)前輸入[9]。與心臟感覺神經(jīng)突起相關(guān)的神經(jīng)元主要位于從第七頸段到第四胸段的背根神經(jīng)節(jié)以及結(jié)狀神經(jīng)節(jié),心臟的迷走神經(jīng)感覺神經(jīng)元主要投射到延髓的孤束核[10]。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(rostral ventrolateral medulla,RVLM)是調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的交感神經(jīng)支配的關(guān)鍵部位[11],RVLM接收來自下丘腦室旁核(paraventricular hypothalamic nucleus,PVN)的軸突投射,并向下激活交感節(jié)前神經(jīng)元。因此,PVN-RVLM通路是交感神經(jīng)活動調(diào)節(jié)的重要通路,PVN-RVLM通路同時也受到穹窿下器的控制[12]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,穹窿下器神經(jīng)元和下丘腦終板血管區(qū)能有效感知周圍激素和循環(huán)代謝物,是神經(jīng)免疫交流的重要參與者[13],也是心血管功能調(diào)節(jié)的重要區(qū)域[14]。副交感節(jié)前神經(jīng)元的胞體主要位于延髓疑核,部分位于迷走神經(jīng)背側(cè)運動核[10],來自迷走神經(jīng)的興奮信號刺激孤束核中的中間神經(jīng)元可激活RVLM中的抑制性神經(jīng)元,從而抑制RVLM中的神經(jīng)活動,降低交感神經(jīng)的興奮性。

自主神經(jīng)失衡是心律失常的關(guān)鍵觸發(fā)因素,中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過ANS神經(jīng)軸及腦室周圍器官感知神經(jīng)免疫串?dāng)_,從而影響心律失常的發(fā)生和發(fā)展。同時初級淋巴器官、次級淋巴器官以及黏膜相關(guān)淋巴組織均受到ANS的嚴(yán)格調(diào)控[15],自主神經(jīng)失衡會誘導(dǎo)免疫器官不同程度的免疫反應(yīng)。并且神經(jīng)元表達細(xì)胞因子受體,免疫反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子可作用于神經(jīng)元相對應(yīng)的細(xì)胞因子受體影響神經(jīng)元活動,在自主神經(jīng)失衡的條件下,進一步通過神經(jīng)免疫相互作用導(dǎo)致心律失常的發(fā)生風(fēng)險增加。

3 心律失常的神經(jīng)免疫相互作用

ANS是心臟功能的重要調(diào)節(jié)器,其作用深刻影響心臟的電生理活動。早期研究心臟自主神經(jīng)活性與炎癥之間關(guān)系的大多是橫斷面研究,很少有縱向研究。隨著對心肌梗死后惡性心律失常發(fā)生風(fēng)險增加與交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活和免疫炎癥改變研究的不斷深入,以及對ANS在病理生理情況下調(diào)節(jié)免疫功能所起作用認(rèn)識的不斷加深,推動了心律失常的神經(jīng)免疫相互作用的研究。

3.1 神經(jīng)免疫紊亂誘導(dǎo)心律失常

心力衰竭和急性心肌缺血等心肌損傷易誘導(dǎo)心臟的電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)及神經(jīng)重構(gòu),尤其是誘發(fā)心臟自主神經(jīng)失衡,進而引發(fā)心律失常。在急性心肌缺血和心力衰竭慢性演變的病理生理過程中,均發(fā)現(xiàn)心肌中存在炎癥細(xì)胞積聚,急性心肌缺血可通過增強骨髓中的交感神經(jīng)信號,刺激脾臟儲庫中的髓樣細(xì)胞生成[16],神經(jīng)免疫紊亂又可激活造血干細(xì)胞,刺激骨髓造血生態(tài)位,通過CCR2信號軸排出單核細(xì)胞補充脾臟[17],加重免疫炎癥反應(yīng)。Ajijola等[18]研究表明,心肌病和心律失?；颊叩男菭钌窠?jīng)節(jié)存在顯著的白細(xì)胞浸潤,并伴隨明顯的氧化應(yīng)激、免疫炎癥及衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞激活。Rizzo等[19]分析長QT間期綜合征和CPVT患者的左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)標(biāo)本發(fā)現(xiàn),T細(xì)胞介導(dǎo)的對神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用可能增強腎上腺素能神經(jīng)元活性,從而觸發(fā)或增強長QT間期綜合征和CPVT患者的心臟電生理不穩(wěn)定性。此外,炎性細(xì)胞因子可通過誘導(dǎo)血腦屏障血管周圍巨噬細(xì)胞的環(huán)氧化酶-2活性,增加前列腺素E2的產(chǎn)生來刺激心肌梗死后交感神經(jīng)的過度激活[20]。這表明心肌損傷產(chǎn)生的炎癥信號可激活交感神經(jīng)并進一步調(diào)控免疫炎癥反應(yīng),神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)作用相互交織,加劇免疫紊亂和自主神經(jīng)失衡,進而影響心律失常。

除心血管疾病的器質(zhì)性改變導(dǎo)致自主神經(jīng)失衡外,研究發(fā)現(xiàn)自身免疫相關(guān)疾病也可導(dǎo)致ANS功能障礙從而誘發(fā)心血管疾病。Gawako等[21]提出風(fēng)濕性疾病中的心律失常發(fā)病機制通常由心肌炎癥、纖維化和自主神經(jīng)功能障礙引起。有研究[22]發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病和1型糖尿病等自身免疫疾病與心律失常的發(fā)生也存在明確的相關(guān)性。病理性免疫炎癥反應(yīng)可致使自主神經(jīng)失衡誘導(dǎo)心律失常。與之類似,近年來動物實驗證明免疫炎性因子直接作用于心臟自主神經(jīng),導(dǎo)致神經(jīng)免疫微環(huán)境改變進而促使心律失常的發(fā)生。免疫炎性因子白細(xì)胞介素-17A和白細(xì)胞介素-1β通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元炎性反應(yīng)進而惡化心臟自主神經(jīng)的神經(jīng)重構(gòu),誘導(dǎo)正常心臟不穩(wěn)定的心電生理反應(yīng),從而導(dǎo)致VA發(fā)病率增加[23-24]。瘦素作為脂肪組織分泌的參與免疫調(diào)節(jié)的炎性脂肪因子,直接作用于心臟自主神經(jīng)節(jié),也可導(dǎo)致交感神經(jīng)過度激活[25],增加心肌梗死后VA的發(fā)生風(fēng)險。

3.2 神經(jīng)免疫途徑調(diào)控心律失常

無論是在穩(wěn)定狀態(tài)還是心肌損傷時,心臟的免疫細(xì)胞都會調(diào)節(jié)心肌功能,同時心臟也受到自主神經(jīng)系統(tǒng)的直接神經(jīng)支配[26];表明心臟本身就是一個高度受神經(jīng)免疫共同調(diào)節(jié)的器官。免疫炎癥介導(dǎo)的星狀神經(jīng)節(jié)功能障礙是與心律失常相關(guān)的交感神經(jīng)傳遞增強的重要介質(zhì)和關(guān)鍵靶點,既往研究證實心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配可作為控制心律失常的重要神經(jīng)調(diào)節(jié)干預(yù)方式。在結(jié)扎冠狀動脈左前降支的小鼠心肌梗死模型中,Ziegler等[8]發(fā)現(xiàn)心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配可通過減少心肌中的炎癥細(xì)胞浸潤來影響與心肌梗死相關(guān)的慢性重構(gòu),改善心肌梗死后心臟功能,降低心律失常的發(fā)生風(fēng)險。低水平迷走神經(jīng)刺激是一種新興的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)療法,在Yu等[27]的研究中,以耳屏迷走神經(jīng)刺激出現(xiàn)竇性心率減慢為刺激閾值,在低于刺激閾值80%的刺激強度下進行慢性低水平耳屏迷走神經(jīng)刺激可減少炎癥反應(yīng),減弱心臟結(jié)構(gòu)和自主神經(jīng)重構(gòu),并改善慢性心肌梗死犬模型的心室功能。臨床研究[28]表明,低于耳屏迷走神經(jīng)刺激閾值50%的低水平耳屏迷走神經(jīng)刺激還可抑制房顫并降低陣發(fā)性房顫患者的炎性細(xì)胞因子水平。Zhou等[29-30]的研究證實脂聯(lián)素可能通過調(diào)節(jié)AMP活化蛋白激酶抑制核因子-κB信號傳導(dǎo)以及促進巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變來減弱心臟ANS的炎癥反應(yīng),抑制心臟交感神經(jīng)重構(gòu)并減輕心肌梗死后的心臟重構(gòu),降低心律失常的發(fā)生風(fēng)險。以上研究表明,通過干預(yù)交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)對心臟的支配,可改善心臟的免疫炎癥,減少心律失常的發(fā)生。除此以外,研究發(fā)現(xiàn)抑制活化星形膠質(zhì)細(xì)胞可顯著降低PVN中的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元活化,進而減輕心臟交感神經(jīng)過度激活,從而減少心肌梗死后VA的發(fā)生[31-32],這表明調(diào)控中樞交感神經(jīng)相關(guān)核團的神經(jīng)免疫紊亂是防治心肌梗死后心律失常的潛在治療靶點。

4 結(jié)語

大量研究結(jié)果顯示,ANS失衡和免疫炎癥反應(yīng)在心臟自主神經(jīng)失衡致心律失常的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用,二者互為因果。一方面,自主神經(jīng)的正常生理穩(wěn)態(tài)被打破導(dǎo)致免疫反應(yīng)同步激活;另一方面,免疫炎癥紊亂會導(dǎo)致交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)調(diào)控失衡,進而增加心律失常的發(fā)生風(fēng)險。目前,已有大量研究探討神經(jīng)免疫在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的作用。在心血管疾病中,心律失常、高血壓和冠心病等疾病的神經(jīng)免疫機制也是研究熱點。探索明確神經(jīng)免疫相互作用致心律失常的病理生理機制,從而實現(xiàn)通過神經(jīng)免疫途徑調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng),有望為抗心律失常的治療方案提供新思路。