急性缺血性卒中合并免疫性血小板減少癥：發(fā)病趨勢(shì)與治療現(xiàn)狀

陳濤，屈媛媛，李彬彬，魯菁，邵玉瑩，郭述豪，馮楚文，孫維伯，孫忠人，楊添淞

卒中是一種發(fā)病率高、致殘率高、致死率高、復(fù)發(fā)率高的疾病。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見(jiàn)的卒中類型，占全部卒中患者的60%～80%［1］。從流行病學(xué)角度分析，AIS是影響我國(guó)乃至全球居民生活質(zhì)量和身體健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病［2-3］。免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種由體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的攻擊外周血小板和骨髓巨核細(xì)胞后引起的自身免疫性出血疾?。?］，其主要特征是自身抗體誘導(dǎo)的血小板破壞或血小板產(chǎn)生減少，進(jìn)而導(dǎo)致包括顱內(nèi)出血在內(nèi)的各種出血并發(fā)癥［5］。雖然ITP發(fā)病率較低，但是ITP的出血治療與AIS的抗凝治療使AIS合并ITP患者的治療成為臨床難題。本文基于流行病學(xué)分析了AIS與ITP的發(fā)病趨勢(shì)，并綜述了AIS合并ITP的治療方案及治療難點(diǎn)，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)AIS合并ITP患者的診治水平。

1 基于流行病學(xué)分析AIS與ITP的發(fā)病趨勢(shì)

1.1 AIS的發(fā)病趨勢(shì) 全球疾病負(fù)擔(dān)研究（Global Burden of Disease Study，GBD）數(shù)據(jù)顯示，2005—2019年的15年間，我國(guó)缺血性卒中的發(fā)病率由117/10萬(wàn)上升至145/10萬(wàn)，患病率由1 044/10萬(wàn)上升至1 256/10萬(wàn)，死亡率由71/10萬(wàn)下降到62/10萬(wàn)，其發(fā)病率遠(yuǎn)高于全球平均水平和發(fā)達(dá)國(guó)家同期水平，其死亡率雖然呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但也遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國(guó)家同期水平［6］。從流行病學(xué)特點(diǎn)來(lái)看，我國(guó)缺血性卒中具有平均發(fā)病年齡低、死亡率男性低于女性、卒中疾病負(fù)擔(dān)呈現(xiàn)“北高南低”的地域差異、患病率及死亡率城市高于農(nóng)村、出院人數(shù)及人均醫(yī)藥費(fèi)用呈持續(xù)增長(zhǎng)等特點(diǎn)［2-3］。

1.2 ITP的發(fā)病趨勢(shì) ITP檢出率與檢測(cè)手段密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道，成人ITP發(fā)病率為（2～10）/10萬(wàn)［7-8］，雖然ITP的發(fā)病率較低，但其檢測(cè)手段有限且人們對(duì)ITP的認(rèn)識(shí)不足，這不可避免地導(dǎo)致ITP的發(fā)病率偏低。調(diào)查顯示，成人ITP的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)，兒童及60歲以上老年人ITP發(fā)病率高于其他年齡段，兒童ITP的發(fā)病率為0.004 2%/年，2～5歲男童ITP發(fā)病率略高于女童，其他年齡段未見(jiàn)明顯差異［9］。此外，隨著年齡增長(zhǎng)ITP相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高［10］。

2 ITP增加AIS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的原因/機(jī)制

雖然AIS是臨床常見(jiàn)病及多發(fā)病，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，且治療難度較大。韓國(guó)國(guó)立首爾醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，部分AIS患者無(wú)血管危險(xiǎn)因素，但仍發(fā)生了AIS，表明除高血壓、高脂血癥、心房顫動(dòng)等血管危險(xiǎn)因素外，其他因素（如ITP）也可能增加AIS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［11］。因此，若AIS患者同時(shí)存在血管危險(xiǎn)因素與ITP，尚無(wú)法明確誰(shuí)是主要發(fā)病原因。目前，AIS合并ITP患者的治療原則主要為對(duì)癥治療，而尋找新的治療方法及解決其治療難題的首要條件是明確ITP增加AIS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的原因/機(jī)制。

2.1 血小板被破壞 ITP患者體內(nèi)血小板被抗體等免疫活性物質(zhì)或其他因素破壞后，將釋放一種可促進(jìn)血栓形成的成分——血小板微粒（platelet microparticle，PMP）。有研究者在AIS合并ITP患者血液學(xué)檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)其存在PMP增高現(xiàn)象，而PMP可以激活凝血酶和其他凝血因子，從而促進(jìn)血栓形成［12］。此外，在血小板破壞過(guò)程中，骨髓中也會(huì)釋放相當(dāng)比例的未成熟血小板，進(jìn)而與血小板破壞過(guò)程中產(chǎn)生的大量血小板-白細(xì)胞-單核細(xì)胞聚集并激活抗體，從而增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［13-15］。

2.2 ITP的治療方法 ITP患者的部分治療方法會(huì)引起血栓并發(fā)癥，從而增加AIS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。脾臟是人體的重要免疫器官，而脾切除術(shù)是ITP的治療方法之一。MOHREN等［16］研究發(fā)現(xiàn)，約10%的ITP患者在接受脾切除術(shù)后出現(xiàn)了血栓并發(fā)癥，包括門(mén)靜脈血栓、深靜脈血栓和肺栓塞等。靜脈注射人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和類固醇治療也會(huì)增加ITP患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，IVIG和類固醇治療可以增加ITP患者血液黏稠度、激活血小板或引起血管痙攣，從而引發(fā)血栓并發(fā)癥，且IVIG治療后患者的血小板數(shù)量會(huì)激增［17-18］。除上述治療方法外，達(dá)那唑治療也可能與ITP患者動(dòng)脈血栓形成有關(guān)［19］。

2.3 其他因素 研究表明，在健康個(gè)體中一氧化氮具有防止血小板在血管壁黏附的生理作用；但在ITP患者中，一氧化氮或可激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［20］。此外，ITP患者合并其他疾病也可促進(jìn)血栓形成，如ITP合并抗磷脂綜合征或血栓性血小板減少性紫癜可引發(fā)血栓事件［21-23］。

3 AIS合并ITP的治療方案

3.1 靜脈溶栓治療

3.1.1 指南推薦 靜脈溶栓治療是AIS最有效的治療方法之一，其藥物包括重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinanthuman tissue plasminogen activator for injection，rt-PA）、尿激酶和替奈普酶?！吨袊?guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［24］指出，使用rt-PA、尿激酶進(jìn)行靜脈溶栓治療時(shí)，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L為具有明確的出血傾向；除血小板計(jì)數(shù)降低是ITP患者靜脈溶栓治療的禁忌證外，近期有臟器出血相關(guān)病史也屬于ITP患者靜脈溶栓治療的禁忌證。《急性缺血性卒中患者早期管理指南：美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)醫(yī)療保健專業(yè)人員指南》［25］、《急性缺血性卒中靜脈注射阿替普酶納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)依據(jù)：美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)醫(yī)療保健專業(yè)人員的聲明》［26］、《加拿大急性腦卒中管理最佳實(shí)踐建議：院前、急診科和急性住院腦卒中護(hù)理》［27］指出，血小板計(jì)數(shù)低下為卒中患者靜脈溶栓治療的相對(duì)禁忌證，其中血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L為卒中患者靜脈溶栓治療的絕對(duì)禁忌證。但目前血小板計(jì)數(shù)與出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚不清楚，將血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L列為卒中患者靜脈溶栓治療的絕對(duì)禁忌證尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)支持，故對(duì)于AIS合并ITP患者，在血小板計(jì)數(shù)允許的情況下或可考慮使用靜脈溶栓治療，但仍需要充分評(píng)估其具體情況。

3.1.2 臨床研究 THACHIL等［28］研究報(bào)道了2例發(fā)生腦梗死的ITP患者，結(jié)果顯示，1例患者就診時(shí)血小板計(jì)數(shù)為40×109/L、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分為16分，行rt-PA靜脈溶栓治療后還進(jìn)行了血管內(nèi)血栓切除術(shù)，治療結(jié)束后24 h、4 d及6個(gè)月進(jìn)行回訪，患者NIHSS評(píng)分為0分，且未出現(xiàn)出血并發(fā)癥；另一例患者就診時(shí)血小板計(jì)數(shù)也＜100×109/L，行靜脈溶栓治療和血管內(nèi)血栓切除術(shù)后2 h患者出現(xiàn)嘔血與腦出血，輸注血小板后出血癥狀未緩解，最后死亡，分析該例患者死亡的原因可能與其凝血功能異常有關(guān)，提示腦梗死患者出血死亡原因不能僅考慮為血小板計(jì)數(shù)低下。LU等［29］研究發(fā)現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)異常的AIS患者與血小板計(jì)數(shù)正常的AIS患者出血并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且體外研究也發(fā)現(xiàn)，rt-PA對(duì)血小板活化無(wú)明顯影響。

上述研究樣本量小，且證據(jù)不足，故血小板計(jì)數(shù)異常是否應(yīng)作為AIS患者靜脈溶栓治療的絕對(duì)禁忌證尚需要相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)一步論證。

3.2 血管內(nèi)介入治療

3.2.1 指南推薦 血管內(nèi)介入治療手段包括血管內(nèi)機(jī)械取栓、血管內(nèi)血栓抽吸、動(dòng)脈溶栓、急性期血管成形術(shù)及支架置入術(shù)等?！吨袊?guó)急性缺血性卒中早期血管內(nèi)介入診療指南2022》［30］指出，血管內(nèi)介入治療的禁忌證應(yīng)參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中靜脈溶栓治療的禁忌證，即血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L。

3.2.2 臨床研究 NOGUEIRA等［31］研究結(jié)果顯示，35例血小板計(jì)數(shù)正常的卒中患者接受血管內(nèi)機(jī)械取栓治療后的臨床轉(zhuǎn)歸優(yōu)于270例血小板計(jì)數(shù)異常的卒中患者，但兩組患者存在混雜因素，故尚不能說(shuō)明血小板計(jì)數(shù)異常的卒中患者不適宜接受血管內(nèi)機(jī)械取栓治療；此外，血小板計(jì)數(shù)正常與血小板計(jì)數(shù)異常的卒中患者接受血管內(nèi)機(jī)械取栓治療后的出血風(fēng)險(xiǎn)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。M?NCH等［32］研究結(jié)果顯示，血小板計(jì)數(shù)＜150×109/L的卒中患者接受血管內(nèi)機(jī)械取栓治療后死亡率高于血小板計(jì)數(shù)正常的卒中患者，臨床轉(zhuǎn)歸差于血小板計(jì)數(shù)正常的卒中患者，但二者的出血風(fēng)險(xiǎn)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)回顧相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者進(jìn)行血管內(nèi)介入治療時(shí)對(duì)血小板計(jì)數(shù)的要求普遍比靜脈溶栓治療低，如在MULTI-MERCI研究［33］中部分卒中患者血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L，在MR-CLEAN研究［34］中部分卒中患者血小板計(jì)數(shù)＜40×109/L，在WIFT PRIME研究［35］和EXTEND-IA研究［36］中部分卒中患者血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，在DAWN研究［37］和DEFUSE研究［38］中部分卒中患者血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L。上述研究表明，雖然部分患者經(jīng)血管內(nèi)介入治療后出現(xiàn)了出血并發(fā)癥，但絕大部分患者臨床預(yù)后良好。

綜上，出血風(fēng)險(xiǎn)并不能作為AIS合并ITP患者選擇血管內(nèi)介入治療的決定性指標(biāo)，而根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)拒絕進(jìn)行血管內(nèi)介入值得商榷。

3.3 抗血小板治療及抗凝治療 《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［24］指出，使用抗血小板藥物治療AIS患者時(shí)需要確保無(wú)相關(guān)禁忌證；而對(duì)于特殊AIS患者采用抗凝治療時(shí)需要進(jìn)行綜合評(píng)估，如出血風(fēng)險(xiǎn)低但致殘性腦栓塞風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)需謹(jǐn)慎使用，其中以阿司匹林為代表的抗血小板藥物仍以血小板減少作為臨床用藥禁忌證。目前，關(guān)于AIS患者接受抗血小板治療時(shí)血小板計(jì)數(shù)的參考范圍仍無(wú)直接證據(jù)。一項(xiàng)關(guān)于ITP患者使用抗血小板藥物及抗凝藥物情況的調(diào)查報(bào)告顯示，當(dāng)患者血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L時(shí)可以使用抗血小板藥物及抗凝藥物，但對(duì)于血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L的患者仍應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗血小板藥物及抗凝藥物［39-40］。

3.4 其他治療方法 近年來(lái)腦冷卻療法與輔助性細(xì)胞保護(hù)療法等新興療法開(kāi)始出現(xiàn)。WU等［41］針對(duì)腦冷卻療法進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其通過(guò)注射自體血凝塊阻塞大腦中動(dòng)脈而制備缺血性卒中模型，然后對(duì)其進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療，2.5 h后在大腦中動(dòng)脈內(nèi)注射一次冷乳酸林格氏液100 ml（0～4 ℃），結(jié)果顯示，完全再通或部分再通的模型梗死體積縮小，神經(jīng)功能缺損及上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙減輕，但無(wú)再通的模型無(wú)上述表現(xiàn)，提示再灌注是腦冷卻療法發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的前提條件。腦冷卻療法治療卒中雖然有一定效果，但目前尚缺乏該療法的規(guī)范性指導(dǎo)意見(jiàn)，即何時(shí)開(kāi)始降溫、降溫后的冷卻時(shí)長(zhǎng)、最佳目標(biāo)溫度及深度、重新變暖時(shí)間窗及應(yīng)用何種設(shè)備對(duì)人體進(jìn)行系統(tǒng)冷卻等問(wèn)題仍未解決［42-43］。目前，輔助性細(xì)胞保護(hù)療法相關(guān)研究較少，其與腦冷卻療法相同，僅用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但其可能具有巨大的應(yīng)用前景。

4 AIS合并ITP的治療難點(diǎn)

4.1 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足 目前，關(guān)于AIS合并ITP的研究報(bào)道較少，且主要為個(gè)案報(bào)道。同時(shí)，ITP發(fā)病率低導(dǎo)致相關(guān)研究樣本量有限，缺少足夠的臨床數(shù)據(jù)，不能為AIS合并ITP患者的臨床治療提供指導(dǎo)。此外，臨床醫(yī)生高度重視再灌注治療和抗血小板或抗凝治療會(huì)增加AIS患者大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而ITP屬于自身免疫性出血疾病，兩種疾病間的治療矛盾也導(dǎo)致AIS合并ITP的治療需要更多臨床證據(jù)支持，而臨床證據(jù)的缺乏反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致臨床工作者無(wú)法有效評(píng)估ITP患者的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，從而延誤治療，導(dǎo)致更高的致死率和致殘率。

4.2 AIS與ITP的發(fā)病機(jī)制不明確 病例報(bào)道顯示，1例煙霧病缺血性卒中合并ITP的患兒在接受包含IVIG在內(nèi)的一線治療方案后，血小板計(jì)數(shù)明顯升高，但患兒仍多次出現(xiàn)缺血性卒中，故研究者認(rèn)為ITP患者合并缺血性卒中并不是偶然發(fā)生［44］。而明確AIS與ITP的發(fā)病機(jī)制對(duì)AIS合并ITP的預(yù)防、治療及預(yù)后改善具有至關(guān)重要的作用。

4.3 治療周期較長(zhǎng) AIS合并ITP患者面臨的難題不僅是卒中發(fā)病時(shí)的治療困境，其治療后的康復(fù)與預(yù)防問(wèn)題也同樣重要。AIS和ITP的治療周期均較長(zhǎng)，尤其是ITP還缺乏治愈方法。

5 小結(jié)與展望

ITP患者作為一個(gè)特殊群體，其發(fā)病率雖然較低，但該病患者發(fā)生AIS的風(fēng)險(xiǎn)更高；且AIS患者經(jīng)治療后也會(huì)出現(xiàn)血小板減少情況。目前，將AIS的治療手段用于ITP合并AIS患者仍存在很大爭(zhēng)議。除明確發(fā)病機(jī)制外，AIS的血栓成分或許對(duì)治療有一定幫助，如梅照軍等［45］對(duì)41例進(jìn)行機(jī)械取栓術(shù)的AIS患者的血栓成分進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中17例患者的血栓中富含紅細(xì)胞，24例患者的血栓中富含纖維蛋白。KIM等［46］研究發(fā)現(xiàn)，22例心源性栓塞患者血栓主要由紅細(xì)胞組成，8例動(dòng)脈粥樣硬化患者血栓主要由纖維蛋白和血小板組成。BOECKH-BEHRENS等［47］研究發(fā)現(xiàn)，血栓中含有白細(xì)胞。DENORME等［48］研究發(fā)現(xiàn)，血栓中還存在血管性血友病因子。此外，還有學(xué)者在血栓中發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌及鈣化等［49-52］。上述研究表明，隱源性缺血性卒中患者的血栓成分并不主要是血小板，甚至并不是血小板。因此，AIS治療手段是否會(huì)影響血小板計(jì)數(shù)，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)提示，AIS合并ITP患者治療前應(yīng)首要考慮血小板情況，對(duì)于血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L的AIS患者需要待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后再進(jìn)行治療是臨床允許且合理的。而AIS合并ITP是多個(gè)專科亟需解決的難題，其需要血液病學(xué)專家與神經(jīng)病學(xué)專家協(xié)作、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)結(jié)合，共同尋找患者治療風(fēng)險(xiǎn)與受益的平衡點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：陳濤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文章的可行性分析、文獻(xiàn)/資料收集，撰寫(xiě)論文；屈媛媛、李彬彬、魯菁、邵玉瑩、郭述豪、馮楚文、孫維伯進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；孫忠人、楊添淞負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

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