基于Beers 標準評價住院老年非瓣膜性心房顫動患者直接口服抗凝藥物的潛在不適當用藥研究

柳浦青，陳靜文，壽張軒*

心房顫動患者的卒中風險是非心房顫動患者的5倍，而年齡越大心房顫動卒中風險越高，因此規(guī)范抗凝治療以預防卒中事件對老年心房顫動患者尤為重要［1］。隨著直接口服抗凝藥物（DOACs）的上市和國內外抗凝指南的更新，DOACs 逐漸替代維生素K 拮抗劑——華法林，成為非瓣膜性心房顫動（NVAF）患者抗凝治療的首選藥物［2］。雖然DOACs 具有臨床療效確切、無需常規(guī)檢測凝血功能的優(yōu)點，但其血藥濃度個體差異大［3］，且體內代謝受肝腎功能以及藥物相互作用因素的影響［4］，臨床使用中仍然存在諸多潛在不安全因素。老年人疾病譜廣、合并癥多，肝腎功能較差，多重用藥現象嚴重［5］，潛在不適當用藥（PIM）成為臨床醫(yī)生和藥師共同關注的焦點。Beers 標準是開發(fā)最早、應用最廣的臨床常用PIM 評價工具，旨在減少藥物不良事件［6］。2019 版的Beers 標準對老年患者、住院老年患者DOACs 的PIM 問題也進行了相應更新。Beers 標準關于DOACs 部分的內容在臨床實踐指導中需要結合抗凝治療指南和DOACs 藥品說明書進行互相補充。世界各國均有DOACs 使用指南或手冊，但是沒法形成統(tǒng)一的標準，而指南中提到各醫(yī)療機構可形成符合各自醫(yī)療機構的抗凝治療手冊和合理用藥評價原則［7-13］。

因此，本研究基于Beers 標準，整合了國內外DOACs 相關藥品說明書和心房顫動抗凝治療指南［1-2，10-13］，制訂本院3 種DOACs 包括利伐沙班片、艾多沙班片和達比加群酯膠囊的PIM 評價標準。心血管內科是收治心房顫動患者的主要科室，希望通過回顧性調查分析心血管內科老年心房顫動患者抗凝治療中存在的PIM情況，為指導臨床DOACs 合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 制訂PIM 評價標準內容 制訂DOACs 的PIM 標準：在Beers 標準［9］基礎上，主要依據國家藥品監(jiān)督管理局批準的利伐沙班片、艾多沙班片和達比加群酯膠囊的藥品說明書，參考美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和英國藥品和健康產品管理局（MHRA）批準的利伐沙班片、艾多沙班片和達比加群酯膠囊藥品說明書，并結合《心房顫動：目前的認識和治療建議（2021）》［2］、《2022 科學聲明：房顫卒中預防（第2 部分）》［10］、《2021 APSC 共識建議：直接口服抗凝藥在亞洲房顫患者中的應用》［11］、《2020 CCS/CHRS 綜合指南：心房顫動的管理》［12］、《2021 EHRA 實踐指南：非維生素拮抗劑口服抗凝藥物在房顫患者中的應用》［13］國內外心房顫動抗凝治療DOACs臨床使用和藥物治療管理指南。制訂DOACs 的PIM 評價標準的專家組成員共5 名，包括藥劑科主任、心血管內科主任、醫(yī)務科副主任、心血管內科醫(yī)師、心血管?？婆R床藥師，經過2 輪圓桌會議討論，最終擬訂心房顫動患者3 種DOACs 相關的PIM 評價標準，包括以下7 項內容：（1）DOACs 用于心房顫動的適應證標準（表1）；（2）DOACs 劑量與腎功能水平匹配PIM 評價標準（表2）；（3）DOACs 在不同肝功能水平患者中使用標準（表3）；（4）DOACs 藥物相互作用PIM評價標準（表4）；（5）年齡相關DOACs 劑量PIM 評價參考：一般情況下，年齡＞80 歲的老年心房顫動患者，達比加群酯膠囊推薦劑量為110 mg/次，2 次/d；（6）體質量相關DOACs 劑量PIM 評價參考：一般情況下，體質量≤60 kg 的老年心房顫動患者，艾多沙班片推薦劑量為30 mg/次，1 次/d；（7）出血風險相關DOACs劑量PIM 評價參考：一般情況下，Has-Bled 評分≥3 分，DOACs 推薦使用低劑量。

表1 DOACs 用于心房顫動的適應證標準Table 1 Criteria of indication of DOACs for atrial fibrillation

表2 DOACs 劑量與腎功能水平匹配評價標準Table 2 Criteria of DOACs dose matched to renal function

表3 DOACs 在不同肝功能水平患者中使用標準Table 3 Criteria of DOACs use matched to liver function

表4 DOACs 藥物相互作用PIM 評價表Table 4 Criteria of PIM related with DOACs drug interaction

1.2 納入與排除標準 回顧性收集2022 年浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院HIS 系統(tǒng)中在心血管內科住院且接受DOACs（包括利伐沙班片、艾多沙班片和達比加群酯膠囊）抗凝治療的心房顫動患者。納入標準：（1）診斷為心房顫動；（2）年齡≥65 歲；（3）住院時間3～30 d；（4）正在接受利伐沙班片或艾多沙班片或達比加群酯膠囊的抗凝治療。排除標準：住院期間死亡。通過調閱電子病歷，提取患者的基本信息：包括住院號、姓名、性別、年齡、診斷（疾病名稱、數目）、腎功能、肝功能、抗凝藥物（品種、劑量、頻次）、藥物品種數目、住院時長、住院大出血事件、住院血栓事件、住院抗凝相關死亡（血栓或者出血）。腎功能水平采用肌酐清除率計算公式：CrCl（mL/min）=［（140-年齡）×體質量］/［72×血肌酐（mg/dL） ］×0.85（女性）［14］。肝功能水平參考Child-Pugh 評價量表細則［15］。

1.3 PIM 評價標準 由1 名心血管?？婆R床藥師按照制訂的DOACs 的PIM 評價標準對所涉及病歷逐一點評，點評結果由1 名心血管臨床醫(yī)生進行復核，若雙方持不同意見，則交由醫(yī)務科判定。

1.4 統(tǒng)計學方法 用Excel 軟件收集原始數據，并對患者基本信息及評價結果進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（±s）表示，計數資料以相對數表示。

2 結果

2.1 患者基本資料 本研究最終共納入89 例老年心房顫動患者（圖1），其中男45 例（50.56%），女44 例（49.44%）；年齡65～92 歲，平均年齡（77.9±8.1）歲；體質量39.5～88.5 kg，平均體質量（62.6±11.4）kg；腎功能水平CrCl 10～118 mL/min，平均CrCl（56.45±22.02）mL/min；肝功能A 級81 例（91.01%），肝功能B 級8 例（8.99%）；合并疾病數3～17 種，平均疾病數（9.47±3.17）種；CHA2DS2-VASc 評分2～9 分，平均（5.15±1.77）分；Has-Bled評分0～3分，平均（1.42±0.64）分；服藥品種數2～15 種，平均藥品種數（7.26±2.60）種；住院日3～29 d，平均住院日（9.18±5.30）d。所有入組老年心房顫動患者中，接受利伐沙班片抗凝治療者63 例（70.79%）；接受艾多沙班片抗凝治療患者18 例（20.22%）；服用達比加群酯膠囊抗凝治療患者8 例（8.99%）?；颊呋举Y料見表5。

圖1 入組流程圖Figure 1 Flow chart of admission

表5 入組患者的基線特征Table 5 Baseline characteristics of NVAF patients

2.2 PIM 評價結果 按照所制訂的PIM 評價標準實施評價，結果顯示：89 例住院老年心房顫動患者中發(fā)生DOACs 相關的PIM 患者50 例，總發(fā)生率為56.18%。其中利伐沙班PIM 患者41 例（82.00%）；艾多沙班PIM 患者5 例（10.00%）；達比加群酯患者4 例（8.00%）（表6）。按照發(fā)生例次計算，3 種DOACs 抗凝治療相關的PIM 共計58 例次，其中利伐沙班47 例次（81.03%）；艾多沙班6 例次（10.35%）；達比加群酯5 例次（8.62%）。

表6 3 種DOACs 7 項PIM 匯總Table 6 Summary of seven categories of PIM for three DOACs

腎功能水平與DOACs 劑量不匹配導致PIM 共計44例次，位居所有PIM 項目之首，占比75.86%：其中利伐沙班PIM 患者37 例次（84.09%），35 例次為劑量不足，2 例次為劑量過大；艾多沙班PIM 患者3 例次（6.82%），1 例次為劑量不足，2 例次屬于慢性腎臟?。–KD）5期使用禁忌證；達比加群酯PIM 患者4 例次（9.09%），2 例次為劑量不足，2 例次為CKD 4 期禁忌使用。

藥物相互作用與DOACs 劑量的PIM 共計9 例次，列居各項PIM 項目第二，占比15.52%：其中利伐沙班PIM 患者6 例次，2 例次聯合使用決奈達隆，4 例次聯合使用中草藥連翹；艾多沙班2 例，1 例次聯合使用克拉霉素片，1 例次聯合使用決奈達隆；達比加群酯PIM 1 例次，該患者聯合使用決奈達隆。無適應證相關的PIM 存在。

肝功能水平與DOACs 劑量不匹配導致PIM 共計4例次，列居第三，占比6.90%，均來自利伐沙班：4 例次心房顫動患者，肝功能Child-Pugh B 級水平（表6），利伐沙班片10 mg/次，1 次/d 抗凝治療。

體質量與劑量不匹配所致的DOACs PIM 發(fā)生1 例次，列居最后，占比1.72%：患者為艾多沙班治療，體質量＜60 kg，艾多沙班片60 mg/次，1 次/d 治療。

2.3 DOACs 相關的不良事件 共記錄4 例住院期間DOACs 抗凝治療相關的不良事件，不良事件發(fā)生率為4.5%：利伐沙班片2 例患者血紅蛋白（HGB）下降＞30 g/L，1 例患者腦梗死；艾多沙班片1 例患者腦梗死；達比加群酯膠囊無不良事件（表7）。

表7 DOACs 抗凝治療不良事件匯總（例）Table 7 Summary of adverse events in DOACs anticoagulantion

3 討論

老年人一般定義為≥65 歲，WHO 還將老年人細分為65～74 歲對應young-old，75～84 歲對應old-old 以及85 歲以上對應oldest-old［16］。本研究納入的老年心房顫動患者（≥65 歲）在心房顫動卒中風險評分CHA2DS2-VASc 評分時至少可獲得1 分，因此無論男性（≥1 分）還是女性（≥2 分）均有抗凝治療的指征［17］。心內科醫(yī)師在心房顫動啟動抗凝治療方面較為積極，適應證把握較好，無適應證相關的PIM，但是在DOACs劑量選擇方面存在較多的PIM 問題。

腎功能水平與DOACs 抗凝治療的劑量存在非常大的安全相關性。一方面腎臟是DOACs 的主要排泄器官，腎功能水平下降可導致血藥濃度蓄積，極大增加患者出血風險［18］；另一方面，腎功能損害時造血功能下降，容易導致貧血以及凝血功能下降［19］。本研究結果顯示入組患者腎功能水平：利伐沙班＞達比加群酯＞艾多沙班，腎功能水平與DOACs 劑量不匹配的PIM 發(fā)生率：利伐沙班片＞達比加群酯膠囊＞艾多沙班片。本研究發(fā)現，腎功能水平最佳的利伐沙班治療者，劑量與腎功能水平不匹配PIM 發(fā)生率最高，而腎功能最差的艾多沙班治療者反而PIM 發(fā)生率最低。艾多沙班治療者腎功能水平低于其他兩種DOACs 患者，這可能與臨床醫(yī)生在選擇藥物時，面對中度腎功能不全患者格外謹慎，認為艾多沙班30 mg/次、1 次/d 抗凝方案，出血風險低于利伐沙班15 mg/次、1 次/d 和達比加群酯膠囊110 mg/次、2 次/d?；仡橠OACs 評價表，利伐沙班治療的37 例腎功能劑量不匹配PIM 的患者中，35 例為無理由使用低劑量利伐沙班，其中16 例患者腎功能允許的情況下，使用低劑量利伐沙班15 mg/次、1 次/d，而另外19 例患者腎功能允許的情況下，使用低劑量利伐沙班10 mg/次、1 次/d。一些真實世界研究發(fā)現，利伐沙班10 mg/次、1 次/d 可在亞洲人群中的臨床效果等同于15 mg 用于歐美高加索人群［20-21］。然而這個抗凝劑量方案，并未納入中國利伐沙班說明書和心房顫動指南。

DOACs 藥物相互作用的主要機制是聯合用藥對P-糖蛋白酶和肝代謝酶CYP3A4 抑制或誘導，影響DOACs 體內血藥濃度所致［22］。入組的89 例老年心房顫動患者，發(fā)生藥物相互作用相關的PIM 9 例（8.99%），總體發(fā)生率不高但值得警惕。聯合用藥中發(fā)生藥物相互作用PIM 最多的是決奈達?。? 例）和中藥連翹（4 例）。決奈達隆屬抗心律失常藥，作用機制與胺碘酮類似，但不良反應明顯減少。決奈達隆與DOACs可通過抑制P-糖蛋白減少NOACs 外排，增加NOACs 的血藥濃度，從而增加出血風險。利伐沙班和達比加群酯應避免與決奈達隆聯合使用，艾多沙班與決奈達隆聯合使用應選用低劑量［23］。連翹可同時誘導P-糖蛋白和CYP3A4，促進DOACs 外排和代謝，使血藥濃度顯著下降導致抗凝劑量不足。利伐沙班和達比加群酯聯用時血藥濃度下降最為顯著，應避免與連翹聯合使用，艾多沙班血藥濃度下降相對較小，應謹慎聯合使用［24-25］。

肝功能水平與DOACs 的代謝以及自身凝血功能相關。藥動學研究顯示：肝功能B 級，利伐沙班片的藥時曲線下面積（AUC）可增加125%，血藥濃度升高，增加出血風險，應避免使用；艾多沙班在肝功能B 級患者中，表現為與A 級相似的藥動學和藥效學特性，不推薦但可謹慎使用；達比加群酯膠囊在肝功能B 級患者中的藥動學特性和血藥濃度個體差異大，不推薦但可謹慎使用；所有的DOACs 應避免在肝功能C 級的患者中使用［26］。

關于體質量與DOACs 劑量之間的關系，僅艾多沙班隨機對照試驗（RCT）亞組分析表明體質量≤60 kg患者使用低劑量30 mg/次、1 次/d 抗凝治療方案更加安全且有效［27］。對于高齡心房顫動患者，研究顯示使用DOACs 抗凝治療大出血風險尤其消化道出血風險顯著高于華法林［28］。達比加群酯膠囊明確推薦80 歲以上的患者使用低劑量110 mg/次、2 次/d；艾多沙班推薦80 歲以上患者，在不能耐受30 mg/次、1 次/d 時，可考慮15 mg/次、1 次/d 治療［29］；但使用利伐沙班片僅存在高齡單一危險因素，目前指南和說明書均無明確規(guī)定可否選用低劑量。出血風險是臨床使用DOACs 必須考慮的重要因素，Has-Bled 評分≥3 分為高出血風險，但不是抗凝治療的禁忌證。當出血危險因素不可逆轉時，DOACs 應選用小劑量。

綜上所述，DOACs 在老年心房顫動患者臨床使用中存在諸多的PIM 問題，特別突出的是利伐沙班不適當低劑量使用，其次為聯合用藥（決奈達隆、連翹）存在藥物相互作用，以及中度肝功能損害患者使用利伐沙班抗凝治療。DOACs在臨床使用中存在的這些PIM問題，可導致大出血或者血栓不良事件。雖然本研究是回顧性研究，但也反映了真實世界中DOACs 在老年心房顫動患者PIM 問題，為今后臨床藥師開展合理用藥工作提供方向和參考。心房顫動抗凝治療需要考慮年齡、體質量、疾病狀況、肝腎功能、血栓和出血風險、藥物相互作用等各個因素，權衡利弊，為患者制訂個體化抗凝治療方案。

作者貢獻：柳浦青和陳靜文負責查找資料并擬訂DOACs 的PIM 評價標準、實施開展醫(yī)囑的點評，數據整理和分析工作，并撰寫論文初稿；柳浦青和壽張軒提供服用DOACs 電子病歷數據；壽張軒對整個研究和文章的設計思路和臨床問題進行指導、監(jiān)督和負責。

本文無利益沖突。