藥物性肝損傷因果關(guān)系評估演變:從RUCAM到RECAM

孟堯 張萌萌 趙新顏

藥物性肝損傷(DILI)尚缺乏診斷金標準。因此,客觀、可靠的因果關(guān)系評估能為臨床醫(yī)生診斷DILI提供重要依據(jù),目前因果關(guān)系評估量表中臨床應(yīng)用最廣的是Roussel Uclaf 因果關(guān)系評估量表(RUCAM)。2022年初,Hayashi PH等國際DILI知名專家發(fā)布改良電子化因果關(guān)系評估量表(RECAM),即RUCAM的改良電子化版本[1],其應(yīng)用價值尚待進一步臨床驗證。本文就RUCAM及RECAM的產(chǎn)生、各自的優(yōu)勢及局限性、二者之間的相同點及不同點作一綜述。

一、DILI因果關(guān)系評價方法

DILI是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品和膳食補充劑(HDS)及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[2]。目前臨床上缺乏客觀特異的血清學指標,DILI的診斷很大程度上依靠臨床醫(yī)師準確評價藥物與肝損傷之間的關(guān)系。

現(xiàn)有的DILI診斷因果評估方法主要包括RUCAM[3]、Maria &Victorino評估法[4]和Naranjo積分系統(tǒng)[5]等。RUCAM是當前應(yīng)用度廣,準確率高的DILI診斷工具。2012年,美國藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)(、DILIN)通過前瞻性研究提出一種結(jié)構(gòu)性專家觀點程序(SEOP),并與RUCAM量表進行比較,結(jié)果顯示雖然SEOP比RUCAM評分表具有更高的一致性,但是3位肝病專家的共同評定限制了其臨床應(yīng)用,且主觀性較高[6]。因此亟需一種更精確且客觀的判斷方法提高DILI診斷的準確性。

二、RUCAM的產(chǎn)生及優(yōu)勢、局限性

(一)RUCAM評分的產(chǎn)生 1989年,法國巴黎羅素優(yōu)克福制藥公司(Rousse Uclaf Pharmaceutical Company)藥物警戒部門邀請法國藥物監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)成員及肝臟病學專家在法國巴黎召開系列國際專家共識會議,該會議回答了DILI診斷相關(guān)的基本問題,并制定了一種分析藥物與肝損傷因果關(guān)系的定性評估量表(CAM)[7],包含兩組標準:時間標準和臨床標準,前者包括肝損傷發(fā)生的時間、病程以及藥物再激發(fā)反應(yīng);后者包括癥狀及體征,肝臟生化指標及排除導(dǎo)致肝損傷的其他病因[8]。

1993年Danan等人進一步完善了該量表。完善后的量表分為5個部分,共包含與肝臟和肝毒性相關(guān)的七個要素;肝損傷發(fā)生時間、病程、風險因素、其他病因篩查、毒理以及再激發(fā),匯總評分分為5級:排除、不太可能、可能、很可能、極有可能[9]。通過對診斷DILI的各項核心要素指標按權(quán)重賦分,在國際上建立了一種標準化、結(jié)構(gòu)化、具有相對肝臟特異性的DILI因果關(guān)系評估量表,并將其正式命名為RUCAM[9]。2015年,Danan等[3]對RUCAM進行了細致的修訂,更新后的RUCAM仍根據(jù)肝損傷模式分為肝細胞損傷型或膽汁淤積型和混合型兩種評分量表,結(jié)合各類藥物所致的肝損傷臨床特點,從服藥開始至發(fā)病時間、停止服藥后谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或堿性磷酸酶(ALP)下降幅度、風險因素中明確酒精攝入量以及陽性再暴露等進行了詳細定義,并為使用者制定量表操作說明。

(二)RUCAM的優(yōu)勢 研究表明,目前全球范圍建立的DILI注冊登記系統(tǒng)多基于RUCAM評分[10],優(yōu)勢:(1)適用于多種藥物。隨著中醫(yī)在全球范圍內(nèi)的普及,中藥的使用也越來越多,并在中國成為DILI的主要致病藥物[11]。由于中藥成分混雜、患者多服用復(fù)方且大多數(shù)中藥說明書不存在肝毒性警告,在評價中藥致肝損傷的因果關(guān)系時存在較大困難。目前國內(nèi)外已有多篇中藥致肝損傷病例相關(guān)的臨床研究,均表明結(jié)合中藥既往文獻資料以及臨床經(jīng)驗后,使用RUCAM評估中草藥性肝損傷(HILI)具有較高敏感性[12-15];(2)準確性較高。RUCAM的評分標準基于專家共識建立,并使用藥物再激發(fā)陽性的病例作為金標準進行驗證,以RUCAM為5分作為診斷臨界點,其靈敏度86%,特異性89%,陽性和陰性預(yù)測值分別為93%和78%[16]。(3)可重復(fù)性強。操作手冊為減少操作者間差異提供重要依據(jù)。(4)應(yīng)用范圍廣,除單藥致肝損傷病例,針對同時服用多種藥物導(dǎo)致肝損傷病例,RUCAM表現(xiàn)良好且有助于篩選最可能致肝損傷的藥物[17]。(5)時效性好。目前多項臨床研究表明,相較于回顧性研究,當RUCAM在應(yīng)用于前瞻性研究時,病史收集更為詳細,因果關(guān)系評估分級更準確[18, 19]。當應(yīng)用于回顧性研究時,用RUCAM對病史記錄完整的病例進行因果關(guān)系評估也具有一定可信度。

目前RUCAM是用于評估DILI因果關(guān)系、結(jié)構(gòu)化、具有肝臟特異性的定量方法,其框架簡單且包含DILI發(fā)病過程的關(guān)鍵要素[20],基于以上優(yōu)勢,RUCAM是全球范圍內(nèi)應(yīng)用最廣的DILI因果關(guān)系評估量表。

(三)RUCAM的局限性 目前臨床上主要以RUCAM作為DILI的輔助診斷工具,在實際應(yīng)用中同樣存在問題:(1)操作者間存在不可避免的主觀差異性;(2)尚無法單獨作為DILI的診斷依據(jù),仍需結(jié)合實驗室檢查甚至病理表現(xiàn)綜合判斷;(3)在評估復(fù)雜疑難DILI病例時,仍需依賴肝病專家進一步判別[6]。

三、RECAM的產(chǎn)生及其優(yōu)點、局限性

(一)RECAM的產(chǎn)生 為使RUCAM具有更高精確度和可重復(fù)性,2022年初,Hayashi PH等應(yīng)用美國及西班牙兩個前瞻性DILI隊列,對服用單一藥物的DILI病例進行RUCAM各項要素的重新評定,整合為RUCAM 的改良電子化版本,即RECAM(Revised Electronic Causality Assessment Method)。RECAM的產(chǎn)生經(jīng)過5個步驟:(1)分析、修訂并優(yōu)化RUCAM中7個部分的評分;(2)應(yīng)用修訂后的7個部分評估DILIN病例中引起肝損傷可疑藥物的能力;(3)應(yīng)用計算機編程提取單一藥物致肝損傷病例,評估計算機評分與人工評分的一致性;(4)RECAM對美國DILIN的50～100例單一藥物病例進行5級分類,這與DILIN的因果關(guān)系分類一致,并利用計算機編程優(yōu)化RECAM的分類結(jié)果,提高診斷效能;(5)隨機選擇西班牙前瞻性隊列中非草藥單藥病例50-100例,進一步驗證RECAM性能。RECAM通過此過程不斷迭代修改[1]。

(二)RECAM的優(yōu)勢 RECAM和RUCAM均與SEOP一致性較高(分別為62%和59%),RECAM的優(yōu)勢:(1)RECAM評分的計算機化(http://gihep.com/dili-recam/)在一定程度上減輕了主觀差異,通過輸入日期和實驗室檢查數(shù)據(jù),系統(tǒng)自動對潛伏期、去激發(fā)、藥物肝毒性風險和競爭診斷進行評分,提高了RECAM的可靠性及可重復(fù)性[21];(2)RECAM增加負分終止警告,當存在支持非DILI診斷證據(jù)時,減分權(quán)重更重,使在評估極端病例時RECAM的靈敏度高于RUCAM,并在可疑DILI病例中具有較高特異性[1];(3)RECAM在RUCAM的基礎(chǔ)上將7大評分要素整合為5大區(qū)塊,剔除了RUCAM中的危險因素評估,同時對其他肝損傷病因進行更詳細劃分,增加了前瞻性再激發(fā)評估,進一步提高臨床可操作性[22]。

(三)RECAM的局限性 相較于RUCAM,RECAM在設(shè)計、驗證、內(nèi)容及應(yīng)用方面尚有不足之處:(1)在設(shè)計方面,RECAM基于美國和西班牙DILI隊列研發(fā),上述隊列均設(shè)有轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高的最低入組標準,DILI較重,因此RECAM對于嚴重程度較低的患者表現(xiàn)如何尚不明確;(2)在驗證方面,美國DILIN對DILI診斷采用SEOP,該方法不包括獨立計分、定義明確的評估要素[23],因此RECAM使用美國DILIN病例進行編程及驗證的準確性尚待商榷;(3)在內(nèi)容方面,RECAM中參考了Liver Tox網(wǎng)站中藥物肝毒性分級[23]。Liver Tox中一部分中藥的肝毒性信息不全,且該網(wǎng)站中納入的部分DILI病例質(zhì)量不高[24]。(4)在應(yīng)用方面,RECAM在世界其他地區(qū)尤其是亞洲地區(qū)的應(yīng)用效果有待進一步研究;同時,RECAM尚不能應(yīng)用于中藥或膳食補充劑以及多種藥物致肝損傷病例[25]。

(四)RUCAM和RECAM的相同點和不同點 RUCAM和RECAM的相同點:(1)RECAM在RUCAM的基礎(chǔ)上進行了改良及電子化,兩者均涵蓋DILI從“服藥-發(fā)病-停藥-康復(fù)”的整個病程。(2)RUCAM依據(jù)DILI的三種臨床類型分為兩個分量表;同樣,RECAM依舊考慮到DILI的不同發(fā)病類型,即急性肝細胞損傷型或急性膽汁淤積型和混合型。

RECAM和RUCAM的不同點:(1)電子化工具:相較于RUCAM操作者手冊,RECAM的電子化為非肝病相關(guān)臨床工作者診斷DILI提供了更直接的方法[26]。(2)負分終止警告: RECAM增加負分終止警告。當評分過程中存在高度提示非DILI證據(jù)時,區(qū)塊IV(排除競爭性診斷)將直接賦-6分以警示在該病例診斷中DILI不是此次肝損傷的唯一原因[1]。(3)使用范圍不同:RUCAM經(jīng)歷30年的臨床驗證,可適用于各類藥物、草藥以及膳食補充劑等DILI的因果關(guān)系評估[27];RECAM的研究設(shè)計僅納入單藥致肝損傷的病例,未考慮到中藥、膳食補充劑及多種藥物。(4)評分區(qū)域不同:RECAM剔除RUCAM中年齡、酒精以及妊娠等危險因素,并對其他類型的肝損傷進行了更為細致的描述。此外,RECAM結(jié)合Liver Tox網(wǎng)站的藥物肝毒性信息進行評估,并增加了前瞻性再激發(fā)評估。

綜上,RUCAM是目前臨床應(yīng)用最廣的DILI因果關(guān)系評估量表,隨著醫(yī)療領(lǐng)域電子化、信息化及智能化發(fā)展,RECAM在RUCAM基礎(chǔ)上進行了較大程度調(diào)整,并提供了DILI的電子化診斷工具。RECAM的準確性、可靠性及可重復(fù)性仍需在其他國家及地區(qū)開展多中心、前瞻性研究加以驗證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。