持續(xù)性炎性反應—免疫抑制、分解代謝綜合征與慢性危重癥營養(yǎng)治療的研究進展

張勇強 黃 濤

天津市西青醫(yī)院普外科 300380

在“慢性危重病(Chronic critical illness,CCI)”概念提出后,最近十余年又出現(xiàn)了持續(xù)性炎癥—免疫抑制、分解代謝綜合征(Persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome,PICS)的新概念。PICS患者表現(xiàn)為體重快速下降、營養(yǎng)不良、長期免疫抑制和反復院內(nèi)感染。這些患者面臨持續(xù)炎癥、獲得性免疫抑制和高分解代謝的巨大挑戰(zhàn),最終導致反復院內(nèi)感染、住院時間延長和死亡率增加。目前PICS診斷標準存在的主要問題包括ICU住院時間長短不一、正常C反應蛋白值差異、營養(yǎng)指標值差、缺乏臨床驗證等。盡管相關(guān)的病理生理機制尚不清楚,但PICS通過一定的治療仍是可防可治的,包括CCI患者早期以感染控制為重點的綜合防治,能夠有效阻止PICS的進展;應用免疫調(diào)節(jié)劑改善患者的免疫功能和預后,尤其是合理的營養(yǎng)支持和治療是本綜述的目的所在。

1 器官功能衰竭(MOF)向PICS-CCI的演變

發(fā)現(xiàn)近50年來, MOF一直是臨床危重癥的困擾,患者住院率及死亡率明顯增高,但各種臨床危重癥因ICU 技術(shù)、支持系統(tǒng)、舒適護理體系以及合理的循證治療方案的進步在很大程度上防止了患者早期死亡,顯著提高了危重癥的ICU 生存率。早期研究證明MOF是由于不受控制的敗血癥導致暴發(fā)性器官衰竭和患者早期死亡,并認為主要原因是腹腔內(nèi)感染 (IAI)[1]。因此,在20世紀80 年代初期,大量的MOF研究工作大都集中在針對 IAI 的預防和治療,臨床開始減少了MOF 的表述,但隨著后期MOF研究工作的進展,臨床醫(yī)師逐漸發(fā)現(xiàn)在沒有可識別感染部位的重大創(chuàng)傷性損傷后仍然出現(xiàn)MOF,并認為MOF 很可能會發(fā)生在類似的自毀性全身炎癥反應綜合征 (SIRS) 的感染性和非感染性損傷后[2],中性粒細胞被認為是免疫功能障礙發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)。“膿毒癥”的概念由此流行起來,MOF的研究重點也轉(zhuǎn)向確定“膿毒癥綜合征”的潛在機制,例如細菌易位、細胞因子風暴、缺血再灌注等;一直到今天,“膿毒癥”仍然是ICU嚴重的危重癥和研究重點。由此導致創(chuàng)傷研究方面得以有效進展,早期各類出血引發(fā)的死亡明顯降低,而腹腔室綜合征 (ACS)逐漸出現(xiàn)在ICU的流行術(shù)語中,導致MOF并已被廣泛認為是死亡的獨立危險因素[3],但流行病學研究[1]表明,損傷后的MOF是一種雙峰現(xiàn)象——早期MOF發(fā)生在壓倒性損傷(“一擊”模型)或連續(xù)性放大損傷(“雙擊”模型)之后,而晚期MOF 則是繼發(fā)性醫(yī)院感染誘發(fā)的。

描述MOF的病理生理學和雙峰分布最初是SIRS的提出,隨后是代償性抗炎反應綜合征 (CARS)。在SIRS誘導的早期,MOF被認為主要由中性粒細胞介導的過度先天免疫產(chǎn)生,CARS階段為免疫抑制相關(guān)的晚期感染的MOF[4]。CARS最初來源于針對敗血癥和創(chuàng)傷等方面的研究,這些研究表明機體為恢復免疫穩(wěn)態(tài)主要依賴早期促炎癥細胞因子發(fā)生反應和之后的抗炎癥細胞因子反應,但基礎(chǔ)免疫學的研究主要集中在CARS的表述上,將其定義擴大到主要與淋巴細胞有關(guān)的包括適應性免疫中的多種缺陷征[5]。

隨著MOF廣泛的深入研究以及現(xiàn)在醫(yī)學技術(shù)的進步,包括對損傷控制理念的深入探討、重癥護理標準程序的制訂以及敗血癥、膿毒癥的認識,危重癥早期住院死亡率已大幅下降,晚發(fā)性MOF死亡的發(fā)生率已基本消失,很大一部分高危MOF患者在 ICU 住院時間延長后幸存下來,作為全新的MOF表述形式的PICS-CCI開始逐漸出現(xiàn)。

2012年,Gentile LF提出了PICS-CCI學說[4],認為在嚴重的炎癥損傷(燒傷、外傷、急性胰腺炎、敗血癥等)之后,會同時出現(xiàn)炎癥和免疫抑制反應。由于早期識別休克和快速實施支持性護理,通過有效應用循證醫(yī)學(EBM)和重癥護理標準操作程序(SOP),急性MOF 的早期死亡現(xiàn)在很少見。幸存者病情最終可能通過兩種途徑轉(zhuǎn)歸:(1)患者很容易恢復免疫穩(wěn)態(tài)并實現(xiàn)快速恢復;(2)CCI(CCI-定義為在ICU中住院時間>14d并伴有器官功能障礙)患者在ICU中逐漸發(fā)展為慢性炎癥、適應性免疫抑制、持續(xù)的蛋白質(zhì)分解代謝和惡病質(zhì)消瘦,并患有反復的醫(yī)院感染。這些患者經(jīng)常伴隨PICS,其中大部分患者臟器功能不能恢復,出院后也不能在長期急性護理機構(gòu)(LTAC)維持護理,生活質(zhì)量極差,最終死亡。

在炎癥損傷(創(chuàng)傷或敗血癥)之后,SIRS和CARS同時發(fā)生。在某些情況下,SIRS會逐漸加重,導致早期MOF和暴發(fā)性死亡發(fā)生。如果危重癥患者沒有死于早期MOF,則有兩種轉(zhuǎn)歸。一是異常免疫迅速恢復,機體功能達到穩(wěn)態(tài)平衡;另外就是其功能障礙持續(xù)存在并進入CCI時期。患者會經(jīng)歷持續(xù)的免疫抑制和中性粒細胞介導的炎癥,這與持續(xù)的急性期反應和體細胞蛋白分解代謝相關(guān),30%～50%會進展為PICS。有分析持續(xù)性炎癥、免疫抑制和分解代謝綜合征(PICS)的系列生物標志物,以深入了解外科膿毒癥后慢性危重病(CCI)的病理生物學的研究[6]發(fā)現(xiàn)對來自124名CCI和225名迅速康復(RAP)膿毒癥患者的14d內(nèi)的PICS生物標志物進行分析,CCI (VS RAP) 和Zubrod 4/5 (VS Zubrod 0～3)隊列的炎癥生物標志物在大多數(shù)時間點對CCI的預測略有改善(AUC=0.90),認為CCI和Zubrod 4/5隊列中PICS生物標志物的持續(xù)升高及其對Zubrod 4/5的改進預測驗證了PICS在CCI病理生物學中發(fā)揮作用。另有為期3年的前瞻性觀察性隊列研究[7]評估了145名外科重癥監(jiān)護病房膿毒癥患者的 CCI,19名(13%)在住院期間死亡,71名(49%)發(fā)生CCI。CCI患者年齡顯著增加[(63±15)歲 VS(58±13)歲,P=0.006]并且更有可能出院到長期急癥護理機構(gòu)(32% VS 3%,P<0.000 1),而那些RAP的患者更容易正常出院回家或康復中心。與RAP隊列相比,CCI的6個月死亡率顯著升高(37% VS 2%,P<0.01)。研究還發(fā)現(xiàn)72h連續(xù)器官衰竭評估評分為5分或更高,是發(fā)生CCI的獨立危險因素。CCI患者的炎性細胞因子(IL-6、IL-8、IL-10)也表現(xiàn)出明顯升高,并且生物標志物譜和持續(xù)的免疫抑制(絕對淋巴細胞計數(shù)和可溶性程序性死亡配體 1)和分解代謝(血漿胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3和尿3-甲基組氨酸排泄)密切相關(guān)。因此,CCI的發(fā)展已成為重癥外科膿毒癥患者的主要臨床過程,這些患者表現(xiàn)出與PICS表型一致的生物標志物譜。

PICS的診斷涉及四個維度,包括危重患者住院時間、持續(xù)性炎癥、持續(xù)免疫抑制、分解代謝狀態(tài)。要求入住ICU>14d,C反應蛋白(CRP )>50μg/dl,總淋巴細胞計數(shù)<0.80×109/L以及血清白蛋白<3.0g/dl、前白蛋白<10mg/dl、肌酐升高指數(shù)<80%、住院期間體重減輕 >10%或BMI<18。通過對PICS與CCI的關(guān)聯(lián)分析,得出PICS是CCI的一個新表型,免疫麻痹是其主要特征。PICS患者表現(xiàn)為體重快速下降、營養(yǎng)不良、長期免疫抑制和反復院內(nèi)感染。這些患者面臨持續(xù)炎癥、獲得性免疫抑制和高分解代謝的巨大挑戰(zhàn),最終導致反復院內(nèi)感染、住院時間延長和死亡率增加。目前PICS診斷標準存在的主要問題包括ICU住院時間長短不一、正常C反應蛋白值差異、營養(yǎng)指標值差、缺乏臨床驗證等。盡管相關(guān)的病理生理機制尚不清楚,但PICS通過一定的治療仍是可防可治的,包括CCI患者早期以感染控制為重點的綜合防治,能夠有效阻止PICS的進展;應用免疫調(diào)節(jié)劑改善患者的免疫功能和預后,尤其是合理的營養(yǎng)支持和治療顯得尤為重要。

2 PICS-CCI的營養(yǎng)治療進展

2020年,Rosenthal 等人對UF SCIRC 膿毒癥數(shù)據(jù)庫中 CCI 患者的研究[8]分析發(fā)現(xiàn),盡管在 ICU早期開始接受足夠的大量營養(yǎng)素,但CCI患者并沒有像RAP患者那樣獲益。相反,他們經(jīng)歷了持續(xù)的急性期反應并且出現(xiàn)合成代謝障礙。因此在PICS-CCI患者中添加額外營養(yǎng)輔助劑顯得尤為重要。根據(jù)持續(xù)性炎癥、合成代謝抵抗和惡病質(zhì)表型的不同慢性病患者進行特定氨基酸、蛋白質(zhì)補充劑、Omega3脂肪酸(FA)和專門的促分解介質(zhì)(SPM)補充劑、益生菌和合成代謝劑等營養(yǎng)制劑治療的研究成為熱點。

2.1 特定氨基酸 特定氨基酸是一種條件性氨基酸,具有廣泛的生物活性影響,但在生理壓力和持續(xù)炎癥狀態(tài)下會逐漸耗盡。作為一種游離氨基酸,精氨酸可作為不同含氮化合物的底物。除了蛋白質(zhì)合成代謝和氨解毒外,精氨酸還調(diào)節(jié)過多的生物過程,能夠引起組織中的血管舒張,以增強氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送,有抑制癌細胞免疫逃逸、促使傷口愈合[9-10]。精氨酸在急性膿毒癥中的應用仍存在爭議,但髓源性的抑制細胞 (MDSC) 的持續(xù)擴增是PICS-CCI的特征,并且可以預測繼發(fā)性感染和晚期死亡率。

支鏈氨基酸(BCAAs:亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸)是另一組氨基酸,對骨骼肌和全身合成代謝以及能量穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要,能夠通過增加蛋白質(zhì)合成來減少肌肉分解代謝[11]。亮氨酸或HMB補充劑能夠增加肌肉質(zhì)量和力量,以提高患者的康復潛力,從ICU出院后能夠恢復組織基本功能。亮氨酸與精氨酸協(xié)同作用以刺激雷帕霉素 (mTOR) 信號轉(zhuǎn)導發(fā)揮其所需的合成代謝等作用,mTOR 途徑對于調(diào)節(jié)大多數(shù)代謝途徑至關(guān)重要[12],補充這兩種氨基酸能夠更快的促進合成代謝恢復,促進PICS-CCI患者的康復。

谷氨酰胺作為抗氧化劑、糖異生和增強免疫功能的能量補充劑在機體承受巨大壓力時會逐漸喪失。谷氨酰胺是一種條件氨基酸,是前脂肪細胞分化所必需的,并通過成熟脂肪細胞中的 FoxO1 調(diào)節(jié)脂肪分解,作為快速分裂組織的主要氧化燃料,如小腸黏膜、增殖的淋巴細胞和巨噬細胞[13]。谷氨酰胺還用于中間代謝,有效清除垂死細胞和維持組織穩(wěn)態(tài)[14];通過增強淋巴細胞的增殖來增強細胞介導的免疫,可能對急性條件下的CRP有重要影響,抑制促炎癥細胞因子來抑制全身炎癥反應,而在急性條件下對 IL-6 和 TNF-α 沒有顯著影響[15]。

2.2 蛋白質(zhì)補充劑 為了抵消分解代謝和合成代謝阻力,入住 ICU 的前 7～10d喂食12～25kcal/kg(即檢查的平均能量攝入范圍),ICU蛋白質(zhì)補充劑的指南建議1.2～2.0 g/(kg·d)[腎臟替代治療為2.5g/(kg·d)],而燒傷、肥胖或創(chuàng)傷患者的蛋白質(zhì)劑量則更高[16],營養(yǎng)治療的重點不是熱氮平衡,而是提供特定的常量營養(yǎng)素來推動ICU患者的臨床需要。在生理壓力期間,身體會動員并分解肌肉中的大量蛋白質(zhì),從而使患者機體功能減退,早期給予高蛋白能使ICU患者生存獲益,但過度喂養(yǎng)則能增加死亡率。因此,補充蛋白質(zhì)作為改善ICU患者臨床癥狀最重要的單一營養(yǎng)素,可能會影響患者整個住院期間,從而為PICS-CCI患者帶來益處。對于在PICS-CCI中添加更高量蛋白質(zhì)能否使危重癥患者獲益仍存在一些爭議。

2.3 Omega 3FA和促分解介質(zhì) (SPM)補充劑 脂質(zhì)仍然是危重患者和手術(shù)人群的重要營養(yǎng)素,在高動力狀態(tài)下脂質(zhì)的消化、吸收和氧化等仍然存在爭議。Omega 3 FA[主要是二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸 (DHA)]的抗炎作用已在多種慢性炎癥疾病中得到充分證明,在不同的脂質(zhì)乳劑中,有效增加Omega 3 FA,減少Omega-6 FA的腸外營養(yǎng) (PN) 策略可能會降低重癥患者的發(fā)病率和死亡率[17]。有研究[18]發(fā)現(xiàn)使用Omega 3 FA可以部分減輕危重疾病的高代謝反應,調(diào)節(jié)促炎癥因子的合成和促進抗炎介質(zhì)合成,最大限度地減少肌組織損失,抑制氧化損傷,可能是急性和慢性危重疾病以及持續(xù)性炎癥、免疫抑制和分解代謝綜合征 (PICS) 中免疫調(diào)節(jié)炎癥的未來。

2.4 益生菌 自1907年諾貝爾獎獲得者Elie Metchnikoff首次描述益生菌的概念以來,總體觀點一直認為益生菌是安全,并具有治療胃腸道疾病的作用。危重病患者和術(shù)后患者補充益生菌已被證明在許多環(huán)境中是有益,但目前仍缺乏證據(jù)表明哪些特定物種更能改善菌群失調(diào),它們是否對PICS-CCI有益?提供活的有益細菌或增強這些特定有益細菌的底物,而不是試圖消除病原體,能夠改善腸道屏障功能。這是否意味著,通過益生菌強化腸道菌群,可以改變或促進 PICS-CCI 患者的康復,這仍是目前研究的難點。

2.5 合成代謝劑 合成代謝和抗分解代謝藥物可能有助于緩解持續(xù)性肌肉組織分解,這是改善PICS-CCI患者的重要治療。這類藥物能夠緩解骨質(zhì)疏松、防止肌組織代謝分解、避免增加嚴重感染風險,對于維持骨骼肌功能非常重要,這些輔助藥物可能對 PICS-CCI患者有治療價值,包括生長激素、強化胰島素治療[19]、骨合成代謝劑[20]。通過有效的合成代謝劑和創(chuàng)傷后代謝反應的有益調(diào)節(jié)劑保持機體處于抗分解代謝狀態(tài)下,維持有效的免疫調(diào)節(jié),避免PICS-CCI的始動因子啟動導致患者發(fā)生MOF增加死亡風險。因此,這類藥物可以保持骨骼肌肉質(zhì)量,肌組織不被流失,增加力量,并減弱對危重癥的高代謝反應,從而加快恢復[20]。

總之,PICS-CCI是ICU患者生存的高危險因素,是慢性MOF表達的主要形式。基于現(xiàn)有的標準營養(yǎng)治療方案尚無法對PICS-CCI表型產(chǎn)生很大影響,因為這一類患者對目前的營養(yǎng)策略表現(xiàn)出惡病質(zhì)樣反應,因此,在危重疾病早期即開始營養(yǎng)治療策略可能會減緩病程向CCI轉(zhuǎn)歸。只有深刻認識PICS-CCI的發(fā)生發(fā)展過程,臨床才能制訂行之有效的綜合治療方案,尤其是使用各種免疫營養(yǎng)素的營養(yǎng)治療策略,才能夠有效改變PICS-CCI進程,促進患者恢復,降低死亡風險。