線粒體自噬與運動促進健康的研究現(xiàn)狀
——基于CiteSpace的可視化分析

司俊成,孫莉莉,朱文寧,殷偉東,彭麗娜

(哈爾濱體育學院 a.研究生院; b.運動人體科學學院,哈爾濱 150000)

0 引言

肥胖、心血管疾病、糖尿病等健康問題困擾著人們,久坐少動的生活方式與這些健康問題的產(chǎn)生密切相關(guān)[1]。運動作為非藥物治療的一線干預(yù)方式,其效果早已被多數(shù)研究所證實。盡管有顯著的改善效果,但運動促進機體健康的潛在分子機制仍有待確定。線粒體作為細胞內(nèi)重要的細胞器,參與能量供應(yīng)、細胞凋亡、代謝物合成與分解等多種生理過程[2]。研究表明,線粒體功能障礙與多種疾病的發(fā)生相關(guān)[3],自噬途徑是保障線粒體質(zhì)量穩(wěn)定的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。線粒體自噬是細胞選擇性清除異常線粒體、維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及線粒體功能正常的過程[4]。近年來,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),運動干預(yù)能夠激活線粒體自噬,促進機體健康[5-7]。

目前,尚未有學者對線粒體自噬與運動促進健康的相關(guān)研究進行可視化分析?；贑iteSpace軟件,對Web of Science核心數(shù)據(jù)庫中近10年有關(guān)運動與線粒體自噬的文獻進行數(shù)據(jù)整理,為關(guān)注運動與線粒體自噬研究的學者提供理論參考。

1 數(shù)據(jù)來源與研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索Web of Science核心數(shù)據(jù)庫中近10年運動與線粒體自噬相關(guān)的研究文獻,時間范圍選擇2011-01-01/2021-12-30,文獻類型選擇論文與綜述,檢索時間為2022年6月30日。主題檢索式:[TS=(“exercise*”)] AND TS=(mitochondrial autophagy OR mitophagy)。

1.2 文獻可視化分析

檢索結(jié)果選擇“全紀錄與引用的參考文獻”并以純文本形式下載保存。修改數(shù)據(jù)命名為“download_xxx.txt”,導(dǎo)入CiteSpace 6.1.R2軟件待分析。軟件參數(shù)設(shè)置:時區(qū)參數(shù)為2011—2021,時間切片選擇“1”年,數(shù)據(jù)篩選選擇“TOP 50”,Pruning選擇“Pathfinder”和“Pruning sliced net Works”,其余參數(shù)默認設(shè)置。

節(jié)點選擇及分析:以Country、Institution為節(jié)點作共現(xiàn)分析,探究該研究領(lǐng)域中影響較大的研究群體及群體間的合作關(guān)系。以Keyword為節(jié)點作共現(xiàn)、突現(xiàn)分析,探究當前研究熱點及未來一段時間內(nèi)的研究趨勢。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量分析

通過交叉檢索得到477篇文獻,文獻發(fā)文量逐年增多,整體呈上升趨勢,如圖1。2011—2013年呈穩(wěn)定發(fā)展狀態(tài),年均10篇。2014—2017年呈爆發(fā)式增長,2018—2021年發(fā)文量呈波動增長趨勢,年均60篇以上。

圖1 發(fā)文量趨勢(2011—2021年)Fig.1 Trend in the number of publications(from 2011 to 2021)

2.2 研究影響力分析

以國家為節(jié)點可視化分析。發(fā)文量排名前10的國家分布在北美洲、亞洲、歐洲、南美洲、大洋洲,可見線粒體自噬相關(guān)研究在國際上受到了廣泛關(guān)注(見表1)。發(fā)文量前5位的國家分別是美國、中國、加拿大、意大利及英國,除加拿大外的4個國家,中心性均大于0.1,屬關(guān)鍵節(jié)點,表明這些國家在該研究領(lǐng)域處于核心地位,科研成果影響力較大。美國以174篇占總發(fā)文量的絕大部分,且中心性遠高于其他國家,說明美國對于該領(lǐng)域的研究貢獻較大,處于引領(lǐng)地位。

表1 發(fā)文量排名前10的國家Tab.1 Top 10 countries in the number of publications

以機構(gòu)為節(jié)點可視化分析。如表2所示,發(fā)文量前10名的機構(gòu)均為各國高校,其中美國4所,加拿大和意大利各2所,丹麥、巴西各1所。加拿大約克大學發(fā)文最多,處于領(lǐng)先地位。麥克馬斯特大學雖發(fā)文量有限,但中心性最高,說明其研究成果在該領(lǐng)域中具有較大的影響力。

表2 發(fā)文量排名前10的機構(gòu)Tab.2 Top 10 institutions in the number of publications

2.3 關(guān)鍵詞分析

2.3.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

出現(xiàn)頻率較高的關(guān)鍵詞可以反映出該領(lǐng)域研究的基本內(nèi)容及熱點話題。由表3可以看出,出現(xiàn)頻率排名前10的關(guān)鍵詞主要分為3大類:①研究對象:骨骼肌(165次)。②生物學機制:自噬(147次)、氧化應(yīng)激(104次)、激活(66次)、表達(63次)、線粒體生物發(fā)生(56次)、胰島素抵抗(43次)、PGC 1α蛋白(41次)。③干預(yù)手段:運動(104次)、耐力訓練(43次)?！肮趋兰　背霈F(xiàn)頻率最高,與近年來人口老齡化加劇、線粒體自噬與肌少癥的防治成為研究熱點有關(guān)?！把趸瘧?yīng)激”中心性最高,提示減少氧化應(yīng)激是運動改善線粒體功能、促進機體健康的重要機制。

表3 排名前10高頻關(guān)鍵詞Tab.3 Top 10 high-frequency keywords

2.3.2 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析可以直觀展現(xiàn)出某段時間的熱點內(nèi)容。軟件基礎(chǔ)參數(shù)設(shè)置與關(guān)鍵詞共現(xiàn)保持一致,時間段設(shè)置為2年,得到11個關(guān)鍵詞(如圖2)。2011—2016年的熱點詞為caloric restriction(熱量限制)、expression(表達)、disease(疾病)、mice(小鼠),此階段實驗主要以小鼠為研究對象,檢測疾病模型小鼠細胞中線粒體自噬相關(guān)蛋白表達,驗證自噬情況與該疾病的關(guān)聯(lián)。高熱量攝入與許多疾病的發(fā)生相關(guān)(如糖尿病、高血脂、心腦血管疾病等),因此熱量限制與疾病的防治受到科研人員的廣泛關(guān)注。Chi等[8]于2012年發(fā)表的高被引綜述(1043次)認為,控制機體熱量攝入能夠增強線粒體自噬,減少氧化應(yīng)激,從而降低癌癥風險。Bor Luen等[9]于2016年發(fā)表研究表示,降低熱量攝入可以增強Sirt1蛋白酶活性,進而促進線粒體自噬,維持線粒體功能正常。2016—2019年的熱點詞為pathway(通路)、fiber type(纖維類型)、protect(保護)、resistance exercise(阻力訓練)、endurance(耐力)。該階段研究主要集中于線粒體自噬與肌少癥的防治,而運動作為非藥物治療的核心干預(yù)方式已被證實具有良好的效果,其中抗阻運動改善效果最為顯著[10]。2019—2021年熱點詞為protein synthesis(蛋白質(zhì)合成)、obesity(肥胖)。由肥胖所引發(fā)的慢性病已經(jīng)成為全球性流行病。據(jù)2022年9月國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示,2021年全球成年糖尿病患者人數(shù)達到5.37億人,相比2019年增加了7400萬,預(yù)計到2045年將達到7.83億人[11]。

圖2 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析Fig.2 Keyword emergency analysis

3 討論

由關(guān)鍵詞共現(xiàn)和突現(xiàn)分析可以看出,線粒體與常見健康問題存在聯(lián)系,而逐年上升的發(fā)文量則反映出該領(lǐng)域受到科研人員的持續(xù)關(guān)注。研究表明,運動通過線粒體自噬途徑保持肌肉質(zhì)量、減緩心肌損傷、降低肥胖發(fā)生率。

3.1 線粒體自噬與運動改善肌少癥

肌少癥是機體衰老過程中由于氧化應(yīng)激、身體活動減少、營養(yǎng)不良、線粒體功能紊亂等因素而引發(fā)的綜合性疾病,通常表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量下降及功能減退[12]。身體活動減少促使炎癥與氧化應(yīng)激的增加,導(dǎo)致線粒體功能障礙及肌細胞蛋白質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)失衡,從而加速骨骼肌的萎縮。運動干預(yù)通過泛素化或非泛素化途徑,增強線粒體自噬,清除受損線粒體,維持線粒體功能正常及肌細胞健康[13]。急性有氧運動干預(yù)增強老年小鼠骨骼肌中Sesn2蛋白的表達,Atg7、Atg62 、PGC 1α、COX 4和Pink1等自噬標志物含量上升,提示有氧運動通過Sesn2誘導(dǎo)自噬[14-15]?？棺柽\動干預(yù)后,與年輕組相比,老年組肌細胞中LC3 II與LC3 I比值降低[16],p62蛋白表達上升[17]。首健[2]等綜述國內(nèi)外近幾年的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),運動激活自噬與Atg7、Beclin1、Lamp2、p62、LC3 Ⅱ、LC3 I等蛋白表達量相關(guān),這與王岑依[13]等近期的綜述發(fā)現(xiàn)相似。此外,運動劑量與自噬激活程度存在聯(lián)系,但個體差異性較大,需進一步實驗探究[18]。

3.2 線粒體自噬與運動改善心血管健康

已有研究證實,線粒體自噬在運動促進心血管健康中具有積極作用。急性耐力運動后,大鼠體內(nèi)NLRP3炎癥小體活化數(shù)、Beclin1、LC3、Bnip3自噬蛋白表達上升,p62表達減少,提示運動可能通過NLRP3炎癥小體引發(fā)大鼠心肌炎癥反應(yīng),從而激活線粒體自噬降低心肌損傷[19]。小鼠心肌梗死后,LC3 II和p62蛋白表達增加,自噬受抑制,而每周15 min,持續(xù)8周游泳運動,能夠減少LC3 II和p62積累,表明低強度運動干預(yù)可能通過促進自噬改善心肌梗死[20]。2型糖尿病大鼠經(jīng)8周有氧間歇運動干預(yù)后,與無運動對照組相比,心肌線粒體結(jié)構(gòu)較為完整,Parkin蛋白、LC3 II與LC3 I比值升高,p62表達降低,結(jié)果顯示,有氧間歇運動可能通過增強線粒體自噬,降低2型糖尿病對心肌健康影響[21]。雖然線粒體自噬在運動促進心血管健康中的作用已得到確認,但不同運動方式產(chǎn)生的影響仍需進一步驗證[5]。

3.3 線粒體自噬與運動改善代謝性疾病

研究表明,運動通過調(diào)節(jié)線粒體自噬預(yù)防并改善肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病[22-24]。低強度耐力運動干預(yù)FUNDC1基因敲除小鼠,LC3表達、血脂含量均高于對照組,且跑步時間與距離更短,表明線粒體自噬抑制影響機體在運動狀態(tài)下對脂肪的利用及血糖的消耗,FUNDC1蛋白在運動-線粒體自噬-代謝調(diào)節(jié)途徑中起著關(guān)鍵作用[25]。這與之前的報道相似,即激活線粒體自噬有助于運動調(diào)節(jié)葡萄糖代謝,但不同的是該實驗證實了BCL2是運動誘導(dǎo)自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[24]。高脂飲食誘導(dǎo)非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型大鼠,經(jīng)23周中等強度有氧運動干預(yù)后,線粒體自噬調(diào)控因子SIRT1、Parkin及LC3 II的表達高于對照組,肝細胞炎癥及病理現(xiàn)象減輕。結(jié)果表明,有氧運動能夠有效改善NAFLD,其機制可能與激活肝細胞線粒體自噬有關(guān)[26]。馬穰桂[23]等近期的綜述性研究為線粒體自噬途徑參與運動防治NAFLD提供了更多的證據(jù)。

4 結(jié)論與建議

線粒體自噬在運動促進健康中發(fā)揮著重要的作用,學科交叉、融合是未來研究的發(fā)展趨勢。雖然國外在此領(lǐng)域開展研究較早,處于領(lǐng)先地位,但我國科研團隊后續(xù)力量強大。線粒體功能正常對于降低血糖、維持運動狀態(tài)、保持肌肉質(zhì)量、減緩心肌損傷等具有重要作用,因此揭示運動促進健康機制中線粒體自噬的作用將受到科研人員的持續(xù)關(guān)注。此外,運動作為促進機體健康經(jīng)濟有效的方式,將有助于加快科研成果的實際應(yīng)用?？棺琛⒂醒跤柧氉鳛槌墒斓倪\動方式,已成為實驗研究的重要干預(yù)手段但血流限制訓練、功能性訓練、運動聯(lián)合電刺激相關(guān)研究較少,建議加強此方面探究。關(guān)于運動計量效應(yīng)(頻率、強度、時間)對線粒體自噬影響的研究有限,應(yīng)進一步實驗探索。