細胞療法在肝臟疾病臨床治療中的應用及展望

王貴強

北京大學第一醫(yī)院感染疾病科, 北京 100034

1 免疫細胞療法在肝癌治療中的應用

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)目前是全球第五大常見惡性腫瘤,也是癌癥相關死亡的第三大主要原因。HCC的治療已經(jīng)從單純的手術切除發(fā)展到微創(chuàng)治療、免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)及靶向藥物的綜合治療模式,有效提高了HCC的治療效果,但仍然存在治療后復發(fā),整體預后差。細胞療法可以改善晚期HCC患者的治療效果和無復發(fā)生存期。該類細胞療法可用于肝臟惡性腫瘤的治療,其中免疫細胞種類主要包括淋巴因子激活殺傷細胞(lymphatic factor activated killer cells, LAK)、細胞因子誘導殺傷細胞(cytokine induced killer cells, CIK)、自然殺傷細胞(natural killer cell, NK)、腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)以及基于腫瘤抗原特異性受體(tumor antigen specific T cell receptor, TCR)或嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)來進行基因編輯改造的T淋巴細胞[1]。近年來,已經(jīng)有相關臨床試驗在肝癌治療方面初見成效,其中CAR-T、TIL以及NK細胞治療受到廣泛關注。

CAR-T療法在B淋巴細胞和漿細胞惡性腫瘤中的應用已經(jīng)證明了其在血液腫瘤的價值,然而對實體腫瘤的治療效果存在靶點逃避、靶向非腫瘤效應、腫瘤內(nèi)浸潤受限以及免疫抑制微環(huán)境等問題,需要在基礎研發(fā)上進一步克服。HCC作為惡性程度較高的實體腫瘤,復雜的肝臟免疫抑制微環(huán)境是CAR-T治療的難點, CAR-T療法聯(lián)合ICI已有初步數(shù)據(jù)顯示可提高療效,今后多靶點聯(lián)合治療可望達到更好的治療效果。

TIL來源于手術切除的肝癌組織,具有TCR的高度多樣性、優(yōu)異的浸潤腫瘤部位的能力以及低毒性等優(yōu)勢,被認為有希望用于治療惡性實體腫瘤。在轉移性肺癌[2]、轉移性宮頸癌[3]、黑色素瘤[4]等實體腫瘤中治療效果顯著,相關成果也證明了對中晚期HCC患者治療的安全性和可行性[5]。但TIL來源有限,通常難以獲得足夠量的細胞用于治療,殺傷活性持久性和耗竭是TIL療法面臨的又一挑戰(zhàn)。因此對TIL進行針對中央記憶型T淋巴細胞和記憶T淋巴細胞特殊亞群的擴增、高通量有效性TIL篩選、基因編輯優(yōu)化TIL的靶向殺傷活性以及與ICI聯(lián)合應用是解決TIL治療有效性的可能途徑。

NK細胞對癌細胞能廣泛識別,無需抗原呈遞,采用內(nèi)源性NK細胞或提供體外擴增回輸可以作為腫瘤治療的重要手段[6]。NK細胞治療已經(jīng)在血液腫瘤、卵巢癌晚期[7]患者中展示了其抗腫瘤活性;針對標準治療無效的晚期HCC患者,局部大劑量NK細胞輸注已被證明是安全有效的[8]。NK細胞的克隆特異性相對有限,記憶能力不如T淋巴細胞和B淋巴細胞持久,HCC患者存在NK細胞功能障礙等影響該療法臨床應用效果。誘導多能干細胞(induced pluripotent stem cells, iPSC)可以無限增殖,可特異性誘導NK細胞擴增[9],通過基因編輯技術,改變NK細胞的結構域來增強殺傷活性而制備CAR-NK細胞將是NK細胞治療肝癌的一種途徑。

2 干細胞治療在肝病中的應用

各種原因導致的失代償肝硬化、肝衰竭等終末期肝病目前除肝移植外尚無有效治療手段。間充質干細胞(mesenchymal stromal cell, MSC)治療失代償性肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化以及肝衰竭已經(jīng)初步獲得臨床有效性的結果[10-12],對肝移植后排斥反應也同樣有效[13]。MSC制備工藝簡單,凍存簡便,可以方便、及時地應用于患者,安全性好。但MSC存在來源受限、分化不確定、歸巢到肝臟細胞的比例較低、定植肝臟的MSC效能轉歸差等瓶頸問題。iPSC來源的MSC解決了來源的限制,可通過基因編輯等技術靶向歸巢肝臟并調控炎癥基因表達、促進肝臟再生等,可望在肝臟疾病的治療中發(fā)揮作用。

3 小結

免疫細胞和干細胞治療在肝病領域具有廣泛的應用前景,一些初步臨床試驗已經(jīng)取得了令人鼓舞的結果,但是大部分研究距臨床應用仍有一段距離,需在細胞療法的特異性、安全性和可控性上更加精進。期待臨床專家積極開展細胞治療研究項目,為肝病細胞治療提供更多證據(jù)支持。

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