沙庫(kù)巴曲纈沙坦與重組人腦利鈉肽序貫治療急性心力衰竭患者的效果及預(yù)后

尹成龍，丁佳佳

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是心排血量快速、明顯降低導(dǎo)致其他器官組織灌注不足的綜合征，患者年齡整體偏大，對(duì)手術(shù)耐受性較差，臨床一般選擇藥物治療。有報(bào)道指出，AHF的發(fā)生與神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)密切相關(guān)，其中利鈉肽系統(tǒng)激活不足最具代表性［1-2］。臨床上可給予AHF患者重組人腦利鈉肽（recombined human brain natriuretic peptide，rhBNP）以補(bǔ)充外源性利鈉肽，這有助于恢復(fù)患者神經(jīng)內(nèi)分泌平衡，糾正容量過(guò)負(fù)荷，從而減輕心肌損傷，抑制疾病進(jìn)展［3-4］。雖然rhBNP治療AHF的效果已得到臨床認(rèn)可，但AHF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)病還與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活有關(guān)，故血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑對(duì)改善AHF患者臨床癥狀有一定作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是治療慢性心力衰竭的有效藥物，其屬于口服血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，對(duì)激活利鈉肽系統(tǒng)有一定作用［5］。近年來(lái)沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于治療AHF的研究逐漸增多，但沙庫(kù)巴曲纈沙坦起效較慢，難以滿足急性期患者的需求，而理論上沙庫(kù)巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療可更好地延緩AHF病情進(jìn)展，但目前尚缺乏大量數(shù)據(jù)證實(shí)?；诖?，本研究探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療AHF患者的效果及預(yù)后，旨在為臨床工作提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年1月至2022年1月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)收治的AHF患者104例，采用信封法將其分為觀察組與對(duì)照組，每組52例。兩組性別、年齡、NYHA分級(jí)、心率、血鈉、血鉀、合并缺血性心臟病者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（K20191223289），所有患者家屬簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《急性心力衰竭基層診療指南（2019年）》［6］中AHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜45%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所用藥物存在禁忌證者；（2）合并先天性心臟病、心肌炎、急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常者；（3）植入永久性起搏器者；（4）二尖瓣或主動(dòng)脈瓣狹窄者；（5）合并急/慢性感染、支氣管哮喘、活動(dòng)性肺結(jié)核或其他肺部疾病者；（6）需機(jī)械通氣輔助呼吸者；（7）需兩種升壓藥物維持血壓或多巴胺靜脈滴注量＞10 μg·kg-1·min-1者。

1.3 治療方法 患者入院后完善影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查，對(duì)其進(jìn)行體位調(diào)整、吸氧、鎮(zhèn)靜等常規(guī)干預(yù)，利尿劑選擇呋塞米（靜脈注射20～40 mg后靜脈滴注5～40 mg/h，6 h內(nèi)總劑量≤80 mg，24 h內(nèi)總劑量≤160 mg），血管擴(kuò)張藥物選擇硝酸甘油〔初始劑量5～10 μg/min，最大劑量200 μg/min，若患者收縮壓≤110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）則停用〕，針對(duì)低血壓（收縮壓＜90 mm Hg）患者給予正性肌力藥物，若低血壓癥狀未改善則給予去甲腎上腺素（0.2～1.0 μg·kg-1·min-1靜脈滴注維持治療）。在常規(guī)干預(yù)措施基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者在發(fā)病24 h內(nèi)接受rhBNP（生產(chǎn)廠家：成都諾迪康生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033）治療，1.5 μg/kg負(fù)荷劑量緩慢靜脈注射，0.007 5 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈滴注3～5 d。觀察組患者對(duì)照組在基礎(chǔ)上接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002）口服治療，初始劑量50 mg/次，2次/d，每4周倍增1次，目標(biāo)劑量為200 mg/次或個(gè)體最大耐受劑量。兩組均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。顯效：NYHA分級(jí)改善2級(jí)或以上，水腫、呼吸困難癥狀基本消失；有效：NYHA分級(jí)改善1級(jí)，水腫、呼吸困難癥狀改善明顯；無(wú)效：NYHA分級(jí)未改善，水腫、呼吸困難癥狀未明顯改善或加重。（2）臨床癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間及治療后6 min步行距離。臨床癥狀改善標(biāo)準(zhǔn)為夜間可平臥呼吸、無(wú)憋醒，肺部濕啰音明顯減少。6 min步行距離測(cè)試：由醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)患者在醫(yī)院走廊進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試3次，取平均值。（3）治療前后血壓與心功能指標(biāo)〔心率、LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）〕。應(yīng)用水銀柱血壓計(jì)測(cè)量收縮壓、舒張壓，測(cè)2次取平均值；采用上海光電ECG-6951型心電圖機(jī)測(cè)定心率；采用美國(guó)GE vivid 7彩超儀檢測(cè)LVEF、LVEDD。（4）治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。治療前后抽取患者空腹靜脈血4 ml，離心處理（3 000 r/min離心5 min，離心半徑8 cm）后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1），采用法國(guó)梅里埃全自動(dòng)熒光免疫分析儀檢測(cè)N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。（5）出院后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再入院情況及其影響因素。出院后采用門診復(fù)查、電話方式對(duì)患者隨訪6個(gè)月，1次/月，統(tǒng)計(jì)患者因心力衰竭再入院情況。收集患者出院后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再入院的可能影響因素，包括性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、BMI、梗死部位、NYHA分級(jí)、合并高血壓情況、合并糖尿病情況、合并高脂血癥情況、治療方法（序貫治療和rhBNP治療）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析探討AHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再入院的影響因素。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.469，P=0.014），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效〔n（%）〕Table 2 Clinical efficacy of the two groups

2.2 臨床癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間及治療后6 min步行距離 觀察組臨床癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間短于對(duì)照組，治療后6 min步行距離長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間及治療后6 min步行距離比較（±s）Table 3 Comparison of clinical symptom improvement time,length of hospital stay and 6 min walking distance after treatment between the two groups

表3 兩組臨床癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間及治療后6 min步行距離比較（±s）Table 3 Comparison of clinical symptom improvement time,length of hospital stay and 6 min walking distance after treatment between the two groups

組別 例數(shù) 臨床癥狀改善時(shí)間（d） 住院時(shí)間（d） 治療后6 min步行距離（m）對(duì)照組 525.5±0.913.1±2.6343.7±32.8觀察組 524.9±0.711.7±2.0362.5±34.6 t值3.5193.1062.847 P值0.0010.0030.005

2.3 血壓和心功能指標(biāo) 兩組治療前收縮壓、心率及治療前后舒張壓、LVEF、LVEDD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后收縮壓、舒張壓、心率分別低于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，LVEDD分別小于本組治療前，且觀察組治療后收縮壓、心率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血壓和心功能治療比較（±s）Table 4 Comparison of blood pressure and cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后血壓和心功能治療比較（±s）Table 4 Comparison of blood pressure and cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑

組別例數(shù)收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）心率（次/min）LVEF（%）LVEDD（mm）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組52129±9119±8a78±771±7a117±1485±8a39.3±3.7 49.0±4.5a 50.3±7.0 47.7±6.0a觀察組52131±8113±8a78±771±7a120±1580±7a38.7±3.4 50.1±4.7a 51.4±6.9 46.9±5.7a t值1.0673.8310.3140.4791.1483.2230.8781.2700.8580.681 P值0.289＜0.0010.7540.6330.2970.0020.3820.2070.3930.497

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組治療前NE、ET-1、NT-proBNP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后NE、ET-1、NT-proBNP分別低于本組治療前，且觀察組治療后NE、ET-1、NT-proBNP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s，ng/L）Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after treatment

表5 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s，ng/L）Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；NE=去甲腎上腺素，ET-1=內(nèi)皮素1，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體

組別例數(shù)NEET-1NT-proBNP治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組52198.4±19.6160.0±16.5a2.8±0.52.0±0.4a1 460±1691 242±142a觀察組52201.5±18.5148.7±15.7a2.8±0.51.8±0.4a1 504±1841 125±136a t值0.8483.5920.6173.1861.2864.276 P值0.3990.0010.5390.0020.201＜0.001

2.5 AHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再入院情況及其影響因素 隨訪6個(gè)月無(wú)脫落病例，觀察組出院后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再入院率〔13.5%（7/52）〕低于對(duì)照組〔32.7%（17/52）〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.417，P=0.020）。將因心力衰竭再入院患者作為再入院組（n=24），其余患者作為非再入院組（n=80）。兩組性別、發(fā)病至入院時(shí)間、BMI、梗死部位、合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組年齡、NYHA分級(jí)、合并高脂血癥者占比、治療方法比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表6。以年齡（賦值：＜60歲=1，≥60歲=2）、NYHA分級(jí)（賦值：Ⅱ級(jí)=1，Ⅲ級(jí)=2，Ⅳ級(jí)=3），合并高脂血癥（賦值：否=1，是=2）、治療方法（賦值：rhBNP治療=1，序貫治療=2）為自變量，以AHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)是否因心力衰竭再入院為因變量（賦值：否=0，是=1），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、NYHA分級(jí)、合并高脂血癥、治療方法是AHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再入院的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表7。

表6 AHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再入院影響因素的單因素分析Table 6 Univariate analysis of influencing factors of readmission due to heart failure within 6 months after discharge in patients with AHF

表7 AHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再入院影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 7 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of readmission due to heart failure within 6 months after discharge in AHF patients

3 討論

AHF是心內(nèi)科危重癥，具有發(fā)病率高、致死率高、病情進(jìn)展快等特點(diǎn)，可嚴(yán)重威脅患者的生命安全［7］。相關(guān)報(bào)道指出，AHF可進(jìn)展為慢性心力衰竭，進(jìn)而使患者預(yù)后變差［8］。臨床常規(guī)治療AHF主要包括吸氧、鎮(zhèn)靜、利尿劑、血管擴(kuò)張藥物、正性肌力藥物等，可在一定程度上改善患者臨床癥狀，且近年來(lái)隨著研究深入，有更多新型藥物逐漸用于AHF的治療。

rhBNP是治療AHF的有效藥物，其是采用基因重組技術(shù)通過(guò)模擬內(nèi)源性腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）合成的多肽，其結(jié)構(gòu)與BNP相同，具有擴(kuò)張血管、抑制交感神經(jīng)、排鈉利尿的作用［9］。相關(guān)研究證實(shí)，AHF發(fā)生、進(jìn)展與神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)關(guān)系密切，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活及對(duì)抗該系統(tǒng)的利鈉肽系統(tǒng)激活不足是導(dǎo)致AHF發(fā)生的重要病理機(jī)制［10］。rhBNP可快速補(bǔ)充外源性BNP，抑制縮血管激素過(guò)度分泌，以維持縮血管抗利尿鈉與擴(kuò)血管利尿鈉系統(tǒng)的平衡，進(jìn)而降低容量負(fù)荷，拮抗心肌重塑，從而達(dá)到治療效果［11-12］。既往沙庫(kù)巴曲纈沙坦主要用于治療慢性心力衰竭，其所含沙庫(kù)巴曲可在酯酶作用下轉(zhuǎn)換為活性代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657，進(jìn)而抑制腦啡肽酶的表達(dá)，阻止BNP與腦啡肽酶結(jié)合［12］。本研究將沙庫(kù)巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療應(yīng)用于AHF患者，結(jié)果顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，臨床癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間短于對(duì)照組，治療后6 min步行距離長(zhǎng)于對(duì)照組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療AHF患者的效果確切，有助于縮短患者臨床癥狀改善時(shí)間及住院時(shí)間，促進(jìn)患者康復(fù)。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后收縮壓、心率低于對(duì)照組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療可更有效地改善AHF患者循環(huán)功能，分析原因可能與二者聯(lián)合可雙重降低心臟負(fù)荷有關(guān)。NE可評(píng)估血管收縮功能，是診斷AHF的敏感指標(biāo)，其水平異常升高會(huì)增加心肌耗氧量，引發(fā)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙，加重心肌缺氧［13］；AHF發(fā)生后，在內(nèi)分泌激素、缺氧等因素影響下ET-1可過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而加重心肌損傷程度［14］；BNP可敏感反映心力衰竭嚴(yán)重程度，但在體外穩(wěn)定性較差，室溫條件下會(huì)快速降解，本研究選擇穩(wěn)定性更高的NT-proBNP來(lái)評(píng)估心肌細(xì)胞損傷情況。本研究進(jìn)一步分析兩組治療前后心肌損傷程度，結(jié)果顯示，兩組治療后NE、ET-1、NT-proBNP分別低于本組治療前，且觀察組治療后NE、ET-1、NT-proBNP低于對(duì)照組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療可明顯減輕AHF患者的心肌損傷程度。其原因可能為：rhBNP可明顯抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制交感神經(jīng)興奮，削弱神經(jīng)體液因素在AHF發(fā)病中的作用，有助于舒張平滑肌，提高心排血量，滿足其他組織器官的血液灌注，降低心臟負(fù)荷［15］；沙庫(kù)巴曲纈沙坦中的纈沙坦同樣具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用，與rhBNP聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高上述效果，同時(shí)其所含的沙庫(kù)巴曲可通過(guò)降低腦啡肽酶活性保護(hù)心臟，擴(kuò)張血管，促進(jìn)水鈉排泄，緩解肺循環(huán)壓力，從而減輕心力衰竭癥狀［16］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組出院后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再入院率低于對(duì)照組。且本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，序貫治療是AHF患者出院后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再入院的保護(hù)因素，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療可改善AHF患者預(yù)后，其機(jī)制可能為rhBNP通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)減少了腎素血管緊張素的分泌，糾正了心臟血流動(dòng)力學(xué)紊亂，阻滯心力衰竭進(jìn)展；而沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效擴(kuò)張血管，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，減少水鈉潴留，有助于降低心臟負(fù)荷，對(duì)減少因心力衰竭導(dǎo)致的心搏驟停、心律失常有積極作用。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療AHF患者的效果確切，可有效縮短患者臨床癥狀改善時(shí)間及住院時(shí)間，改善循環(huán)功能，減輕心肌損傷，降低出院后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再入院率。但本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，且未評(píng)價(jià)沙庫(kù)巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療對(duì)AHF患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響；此外，本研究?jī)H觀察了沙庫(kù)巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療AHF患者的臨床療效，未來(lái)需要進(jìn)一步探索其具體作用機(jī)制。

作者貢獻(xiàn)：尹成龍、丁佳佳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，資料收集、整理；尹成龍撰寫(xiě)、修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；丁佳佳進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

本文無(wú)利益沖突。