治療PIK3CA相關(guān)的過度生長譜系疾病新藥：Alpelisib

杜慶偉,徐瑛,閆雪生,袁敏,張繼蘭,孟靜，黃文倩，郭昭麗

1 單縣中心醫(yī)院藥劑科，菏澤 274300；2 單縣張集鎮(zhèn)衛(wèi)生院，菏澤 274300；3 山東省中醫(yī)藥研究院，濟(jì)南 250014

磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基α（phosphatidylinositol-3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）相關(guān)的過度生長譜系疾病臨床表現(xiàn)為一系列癥狀，主要的特征是先天性或兒童早期出現(xiàn)節(jié)段/局灶性過度生長，伴或不伴有細(xì)胞發(fā)育異常。PIK3CA 相關(guān)的過度生長譜系疾病根據(jù)所涉及的組織或器官，可分為不同的臨床綜合征，如巨腦-毛細(xì)血管畸形、先天性不對稱過度生長等。過度生長的主要區(qū)域有大腦、四肢（包括手指和腳趾）、軀干（包括腹部和胸部）和面部，過度生長區(qū)域通常呈不對稱分布。血管畸形可包括毛細(xì)血管畸形、靜脈畸形，較少見于動脈畸形或混合畸形（毛細(xì)血管-淋巴-靜脈畸形）。廣泛性大腦過度生長可能伴有特定大腦結(jié)構(gòu)的繼發(fā)性過度生長，導(dǎo)致腦室腫大，胼胝體明顯變厚，小腦扁桃體異位伴后窩擁擠。淋巴畸形可能發(fā)生在不同的部位，并可能導(dǎo)致各種臨床問題，包括腫脹、疼痛，偶爾還有創(chuàng)傷繼發(fā)性的局部出血。目前尚不清楚PIK3CA相關(guān)的過度生長譜系疾病是否可遺傳，因?yàn)榇蠖鄶?shù)已確定的致病變異細(xì)胞是體細(xì)胞［1］。通常情況下，患者的治療選擇為手術(shù)或介入放射治療［2］。

Alpelisib（商品名Vijoice）是一種激酶抑制劑，適用于2 歲及以上有PIK3CA 相關(guān)過度生長譜系疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)且需要全身治療的成人和兒童患者。Alpelisib 用于治療由PIK3CA突變效應(yīng)引起的成人和兒童PIK3CA 相關(guān)罕見過度生長情況。Alpelisib 通過抑制PI3K 通路起作用，主要是抑制PI3Kα亞型，是美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的首個用于治療PIK3CA 相關(guān)的過度生長譜系疾病新藥［2］。Alpelisib 口服薄膜衣片由瑞士諾華制藥有限公司研發(fā)。Alpelisib 的化學(xué)名稱為（2S）-N1-［4-甲基-5-［2-（2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基）-4-吡啶基］-2-噻唑基］-1，2-吡咯烷二羧基酰胺。Alpelisib 是一種白色或近似白色的粉末，分子式為C19H22F3N5O2S，相對分子質(zhì)量為441.47g/mol。由于alpelisib 獲批時間尚短，其藥理學(xué)、有效性、不良反應(yīng)等相關(guān)研究還需要大規(guī)模臨床研究來支持。基于此，本文通過簡要介紹alpelisib 的作用機(jī)制、藥動學(xué)、藥物相互作用、非臨床毒理學(xué)評價、臨床研究和安全性等，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 作用機(jī)制

Alpelisib 是一種磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase ，PI3K）抑制劑，主要抑制PI3Kα和PIK3CA基因突變導(dǎo)致PI3Kα和PI3K/蛋白激酶B 信號的激活，抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化及腫瘤的產(chǎn)生。PI3K 是一種關(guān)鍵的脂質(zhì)激酶控制參與細(xì)胞增殖、運(yùn)動、生存和代謝的信號通路［3］。PIK3CA突變已被發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)一系列過度生長和畸形。在先天性脂肪瘤過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側(cè)凸/骨骼和脊柱綜合征小鼠模型中，alpelisib對PI3K 通路的抑制作用改善了小鼠的疾病癥狀，且改善程度受制于alpelisib 開始治療時間。停用alpelisib 后，癥狀可以逆轉(zhuǎn)［4］。

2 藥動學(xué)

Alpelisib 在健康受試者和患有實(shí)體瘤的成年患者中的藥動學(xué)研究，經(jīng)口服給藥后穩(wěn)態(tài)最大血漿濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）在30mg（最低批準(zhǔn)推薦劑量的0.6 倍）到450mg（最高批準(zhǔn)推薦劑量的1.8 倍）的劑量范圍內(nèi)成比例增加。Alpelisib 的日平均累積量為1.3～1.5mg，在給藥后3 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。達(dá)到血漿濃度峰值（Tmax）的中位時間為2～4h。一頓高脂肪高熱量餐（985 卡路里含58.1g 脂肪）使alpelisib 的AUC增加73%，Cmax增加84%，而一頓低脂肪低熱量餐（334 卡路里含8.7g 脂肪）在單次給予alpelisib 300mg 劑量后，alpelisib 的AUC增加77%，Cmax增加145%。低脂肪低熱量餐與高脂肪高熱量餐之間alpelisib 的AUC無臨床相關(guān)統(tǒng)計學(xué)差異。在穩(wěn)態(tài)時，alpelisib 的表觀分布體積為114L，蛋白結(jié)合率為89%。Alpelisib 的半衰期預(yù)計為8～9h。在體外，alpelisib 主要通過化學(xué)和酶水解代謝，較少由CYP3A4 代謝。在禁食條件下，單次口服經(jīng)放射標(biāo)記的alpelisib 400mg（最高批準(zhǔn)推薦劑量的1.6 倍）后，在糞便中發(fā)現(xiàn)81%的代謝物（36%為原型成份），在尿液中發(fā)現(xiàn)14%的代謝物（2%為原型成份）［5］。

一項(xiàng)Ⅰb 期劑量遞增的臨床研究（NCT01219699）［6］發(fā)現(xiàn)帶有PIK3CA突變或擴(kuò)增的腫瘤患者（n=134）中，alpelisib 口服劑量30～450mg，qd給藥或120～200mg，bid給藥，以28 天為1 個周期，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)發(fā)生。400mg，qd（65 例患者達(dá)到）和150mg，bid（15 例患者達(dá)到）確定為最大耐受劑量。在最大耐受劑量下，第1 周期第1 天的中位數(shù)濃度達(dá)峰時間約為2h，在400mg，qd給藥時，中位數(shù)半衰期為7.6h。在第1 個周期第1 天，第1 個周期第8 天和第2 個周期第1 天，藥動學(xué)特征和藥物暴露量相似。在qd方案治療的患者中，穩(wěn)定狀態(tài)下的患者間變異呈現(xiàn)中等強(qiáng)度，Cmax的平均變異系數(shù)為17%～43%，AUC0～24h的平均變異系數(shù)為16%～41%。在bid接受該藥的患者中，Cmax的平均變異系數(shù)為37%～54%，AUC為26%～40%。

單室模型可以較好地描述alpelisib 的藥動學(xué)特征，典型人群口服alpelisib 后的清除率和分布量分別約為10L/h（受試者變異性26%）和108L（受試者變異性28%）。最佳轉(zhuǎn)運(yùn)隔室約為8.1 個，到達(dá)吸收室的平均轉(zhuǎn)運(yùn)時間為1.28h（受試者變異性32%），吸收率和吸收程度的情景變異性分別約為46%和26%［4］。

3 藥物相互作用

當(dāng)alpelisib 與雷尼替?。℉2受體拮抗劑）同時使用并按指示與食物同時給藥時，沒有觀察到臨床藥動學(xué)的統(tǒng)計學(xué)差異。在禁食狀態(tài)下，同時使用雷尼替丁可降低alpelisibAUC約30%，降低Cmax約51%，單次口服劑量300mg（最高批準(zhǔn)推薦劑量的1.2 倍）。在低脂低卡餐的存在下，雷尼替丁的AUC降低21%，Cmax降低36%。依維莫司（CYP3A4和P-gp 的底物）與alpelisib 同時使用時，未觀察到其藥動學(xué)的統(tǒng)計學(xué)差異。Alpelisib 對CYP3A4具有時間依賴性抑制作用，誘導(dǎo)CYP2B6、CYP2C9和CYP3A4。Alpelisib 是乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）的底物，是P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的抑制劑。Alpelisib 在臨床相關(guān)濃度下抑制BCRP、多藥耐藥相關(guān)蛋白-2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）、膽汁酸鹽輸出泵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（bile salt export pump，BSEP）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（organic anion transporting polypeptide 1B1，OATP1B1）、OATP1B3、重組八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1（recombinant octamer binding transcription factor 1，OCT1）、OCT2、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Organic anion transporter 1，OAT1）、OAT3、多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（multidrug and toxic extrusion transporter1，MATE1）和MATE2K 的潛力較低［7］。Wang 等［8］建立并驗(yàn)證了一種基于超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的測定大鼠血漿中alpelisib 含量的靈敏方法，并成功應(yīng)用該方法研究了CYP3A4 抑制劑對大鼠體內(nèi)alpelisib 藥動學(xué)的影響。用該方法檢測alpelisib 的血漿水平，與伊曲康唑相比，酮康唑可以提高alpelisib 的血漿濃度，且alpelisib 在體內(nèi)藥動學(xué)的改變更明顯。

雷尼替丁僅在空腹而非進(jìn)食狀態(tài)下表現(xiàn)出pH介導(dǎo)的藥物相互作用效應(yīng)。進(jìn)食狀態(tài)下，alpelisib吸收量增加，且其腸通透率受到全身暴露量的限制。對健康受試者的模擬研究顯示，與禁食條件相比，餐后血漿Cmax增加約2 倍，AUC增加1.5 倍，其在某種程度上具有積極食物效應(yīng)［4］。

4 非臨床毒理學(xué)評價

相關(guān)研究提示Alpelisib 在體外細(xì)菌回復(fù)突變（Ames）試驗(yàn)中沒有誘變作用，在人細(xì)胞體外微核和染色體畸變試驗(yàn)中沒有致畸作用［4］。Alpelisib在大鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中無遺傳毒性。在一項(xiàng)大鼠生育能力和早期胚胎發(fā)育研究中，雌性動物口服alpelisib 劑量為3、10 和20mg/（kg·d），在配對前4 周、交配期間、妊娠第6 天給予alpelisib；在20mg/（kg·d）的劑量下，alpelisib 增加了著床前和著床后的損失，導(dǎo)致著床點(diǎn)和活胚數(shù)量的減少［4］。在一項(xiàng)對大鼠的重復(fù)劑量毒性研究中，當(dāng)劑量≥6mg/（kg·d）時，對雌性大鼠生殖器官的不良影響有陰道萎縮和發(fā)情周期變化［9］。

5 臨床研究

17 例患者在PIK3CA 上有不同的表型和表達(dá)方式，其中6 例為先天性脂肪瘤過度生長、血管畸形、表皮痣及骨骼異?；颊?，2 例為毛細(xì)血管畸形，9 例為局部生長過度。Alpelisib 治療后所有患者均有良好改善，包括毛細(xì)血管畸形及表皮痣縮小、慢性胃腸道出血停止、脊柱側(cè)凸改善，并改善了2 例患者的認(rèn)知功能［9］。Alpelisib 耐受性良好，無器官毒性。相關(guān)不良影響包括1 級口腔潰瘍和輕度高血糖［10］。

Garneau 等［11］對1 例29 歲的加拿大女性患者使用alpelisib，獲得了良好的治療效果。該患者的生理缺陷是在感染部位的皮膚活檢中發(fā)現(xiàn)，包括PIK3CA中一個低等位基因Y1025A功能獲得性突變。該患者臨床表現(xiàn)為腸系膜脂肪瘤過度生長，伴反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重腹痛（阿片類藥物依賴），左腿中度肥厚，右腿呈現(xiàn)大片葡萄酒色且伴大量淺表和深部靜脈畸形。該患者的許多臨床表現(xiàn)從幼兒期到成年期逐漸嚴(yán)重。由于這些原因，患者無法工作，多年來無論是社會活動還是身體活動都會受限。靜脈畸形也導(dǎo)致肺栓塞的反復(fù)發(fā)作，最終需要長期的抗凝治療。在服用alpelisib 150mg/d 的4 天后，腹痛開始消退。2 個月后，出現(xiàn)輕度間歇性腹瀉，腸系膜過度生長和止痛劑的使用減少了約50%，而總體幸福感、生活質(zhì)量和社交能力都有較好改善。

Wenger 等［12］的研究對5 例2～12 歲PIK3CA相關(guān)的頭頸部淋巴畸形患兒（n=4）和面部浸潤性脂肪瘤癥患兒（n=1）開展alpelisib 單藥治療。治療效果由父母報告、臨床評估、日記/問卷和標(biāo)準(zhǔn)化臨床影像評定，通過三維照片和磁共振成像測量面部體積。所有參與者的病變面積縮小，畸形、疼痛、出血均有改善或緩解。避免了常見的侵入性治療（如氣管切開術(shù)）。經(jīng)過6 個月或更長時間的alpelisib治療后，面部病變面積縮?。ǚ秶?%～20%），磁共振成像異常體積縮?。ǚ秶?%～23%），吞咽、上呼吸道通暢度和言語清晰度均有所改善。

Kim 等［13］研究分析了普萘洛爾和alpelisib 對偏側(cè)性過度生長患者的治療效果，通過對15 例有偏側(cè)性過度生長的患者評估臨床特征和全身磁共振成像表現(xiàn)，用受影響組織和外周血白細(xì)胞的基因面板進(jìn)行靶向外顯子組測序，PIK3CA 抑制劑alpelisib通過管理訪問程序開具處方。結(jié)果發(fā)現(xiàn)的突變?yōu)镻IK3CA（n=7）、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（n=2）、同源性磷酸酶（n=1）、絲裂原激活蛋白激酶（n=1）、體細(xì)胞鳥苷酸結(jié)合蛋白G 蛋白α亞基q 多肽鏈（n=1）、TBC1D4（n=1）和TEK（n=1）。12 例患者使用普萘洛爾，其中7 例患者癥狀輕微改善；2 例PIK3CA 突變患者使用alpelisib后，治療1年后患者全身磁共振成像提示腫塊減少。靶向外顯子組測序鑒定了偏側(cè)性過度生長的各種遺傳特征。普萘洛爾可作為減輕血管癥狀的輔助治療，但PIK3CA 抑制劑將成為PIK3CA 相關(guān)過度生長綜合征的主要治療策略。

Morin 等［14］報告了2 例1 歲以下患兒使用低劑量alpelisib 的臨床療效。1 例是9 個月女性患兒，患有嚴(yán)重的混合淋巴靜脈畸形和過度生長。其反復(fù)發(fā)生皮膚感染，即脆弱的淺表血管畸形并發(fā)感染性休克和深靜脈血栓形成的常見后果。1年后，alpelisib 治療患兒血管畸形和過度生長取得了良好治療效果。停用抗菌藥物和抗凝藥物，生長軌跡和血清類胰島素1 號生長因子（insulin-like growth factors-1，IGF-1）恢復(fù)正常，可能是由于系統(tǒng)性疾病減少的間接影響所致。第2 例報告是8 個月男性患兒，有不同的PIK3CA 相關(guān)的過度生長譜系疾病的臨床表現(xiàn)，包括不對稱的大腦過度生長伴靜脈畸形、肢體增大和皮膚毛細(xì)血管畸形。服用alpelisib 后，毛細(xì)血管畸形變色和肌肉張力改善，神經(jīng)發(fā)育恢復(fù)正常。然而，在腦成像或電活動方面沒有相關(guān)的變化，這與alpelisib 無法通過血腦屏障一致。

6 安全性

Alpelisib 的安全性在一項(xiàng)單臂臨床研究EPIK-P1（NCT04285723）［4，15］中進(jìn)行了評估。該研究中，57 例2 歲及以上患有嚴(yán)重或危及生命的PIK3CA 相關(guān)過度生長譜系疾病的患者，根據(jù)年齡服用不同的藥物劑量，口服劑量50～250mg，qd。在接受alpelisib 治療的患者中，95%服用了6 個月或更長時間，79%服用了1年以上。接受alpelisib 治療的患者的中位數(shù)年齡為14 歲（范圍為2～50 歲），58%為女性［4］。12%接受alpelisib治療的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)。11%的患者由于不良反應(yīng)而導(dǎo)致中斷alpelisib 給藥［4］。2 例或多例患者出現(xiàn)的需要中斷劑量的不良反應(yīng)包括頭暈和嘔吐［4］。由于不良反應(yīng)，alpelisib 的劑量減少發(fā)生在5%的患者中。需要減少劑量的不良反應(yīng)包括脫發(fā)、記憶障礙和軟組織感染。最常見的不良反應(yīng)（≥10%）為腹瀉、口炎和高血糖。最常見的3 級或4 級實(shí)驗(yàn)室異常（≥2%）是血糖升高、血紅蛋白降低、磷酸鹽降低、膽紅素升高、鈉減少、血小板減少。其他的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、脫水和黏膜干燥等［4］。上市后及其他自發(fā)不良反應(yīng)報告包括代謝和營養(yǎng)障礙：食欲下降。皮膚和皮下組織疾?。吼W、皮疹（包括斑疹、紅斑皮疹、丘疹和皮疹瘙癢）、痤瘡（包括痤瘡樣皮炎）［4］。

7 結(jié)語

Alpelisib 是一種PI3K 抑制劑，用于治療由PIK3CA突變效應(yīng)引起的成人和兒童PIK3CA相關(guān)過度生長譜系疾病的罕見過度生長情況。不良反應(yīng)少且耐受性良好。其為全球首個用于治療PIK3CA 相關(guān)的過度生長譜系疾病新藥，特異性針對PIK3CA突變誘導(dǎo)的一系列過度生長和畸形。Alpelisib 口服薄膜衣片劑使用方便，是過度生長譜系疾病治療的一大突破。

由于alpelisib 剛批準(zhǔn)用于治療PIK3CA 相關(guān)的過度生長譜系疾病，其在PIK3CA 相關(guān)的過度生長譜系疾病治療中的療效仍有待更大規(guī)模、更長時間的臨床試驗(yàn)來提供循證支持。