中科院分子植物卓越中心等揭示腸道微生物介導(dǎo)的藥物耐受新機(jī)制

近日，《自然-代謝》（Nature Metabolism）在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心姜衛(wèi)紅研究組等撰寫的研究論文“Inactivation of the antidiabetic drug acarbose by human intestinal microbial-mediated degradation”。該研究發(fā)現(xiàn)了腸道微生物介導(dǎo)的藥物分解代謝途徑及關(guān)鍵酶，揭示了糖尿病一線藥物阿卡波糖降解及耐藥的新機(jī)制。

腸道微生物與人類協(xié)同代謝，在食物和藥物的轉(zhuǎn)化、修飾、降解及利用的過程中扮演著重要角色，是精準(zhǔn)醫(yī)療中需要考慮的關(guān)鍵因素。阿卡波糖是治療II型糖尿?。═2DM）的一線藥物。它具有偽四糖結(jié)構(gòu)，可作為α-葡萄糖苷酶的抑制劑而降低患者的血糖水平。然而，該藥物臨床效果個體差異較大，部分患者在長期使用后出現(xiàn)嚴(yán)重耐藥。它的潛在機(jī)理特別是腸道微生物的作用有待闡明。

姜衛(wèi)紅研究組與鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等機(jī)構(gòu)合作，通過對臨床樣本的分析并利用微生物富集培養(yǎng)方法，確定了阿卡波糖耐藥與腸道菌群之間的關(guān)聯(lián)，并分離得到代謝阿卡波糖的主要腸道菌株Klebsiella grimontii TD1。進(jìn)一步的宏基因組分析發(fā)現(xiàn)，對阿卡波糖響應(yīng)較弱的患者腸道中該菌的豐度較高，且隨著用藥時間的延長其豐度有誘導(dǎo)上升的趨勢。動物實(shí)驗(yàn)表明，Klebsiella grimontii TD1能夠大幅削弱阿卡波糖在T2DM模型小鼠體內(nèi)的降糖效果。該研究組進(jìn)一步通過誘導(dǎo)富集表達(dá)譜和蛋白質(zhì)譜分析等方法，在該菌中發(fā)現(xiàn)并鑒定了一種未報道的可代謝阿卡波糖的糖苷酶，命名為Apg（acarbose-preferred glucosidase）。該酶可將阿卡波糖降解為含有三環(huán)和二環(huán)結(jié)構(gòu)的小分子產(chǎn)物，從而使其喪失藥物功能。

此外，研究組通過結(jié)構(gòu)模擬闡釋了Apg的關(guān)鍵功能基團(tuán)和催化阿卡波糖降解的潛在分子機(jī)制。種系發(fā)育分析顯示，Apg及其同源基因廣泛存在于腸道微生物尤其是克雷伯氏菌屬中。這表明腸道細(xì)菌代謝引起的阿卡波糖耐藥風(fēng)險在人群中普遍存在。這種“誘導(dǎo)降解失活”機(jī)制可能是導(dǎo)致非抗生素耐藥的主要原因之一。對于阿卡波糖響應(yīng)低的患者，可考慮通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)或靶向干預(yù)代謝酶的策略來減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生。

該研究工作得到國家自然科學(xué)基金的支持。揚(yáng)州大學(xué)與臨港實(shí)驗(yàn)室的科研人員也參與了該研究。