BDNF/TrkB 通路在子宮內(nèi)膜異位癥及相關(guān)性疼痛中的作用研究進(jìn)展

馬霞 邵秀娟 王憶群 金筱筱 王婷婷 陳雪君

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是育齡期女性的常見病，指有活性的子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)在宮外生長導(dǎo)致的慢性病，發(fā)病率高達(dá)10%～25%，呈逐年上升的趨勢，與疼痛和不孕密切相關(guān)[1]。EMs 的臨床癥狀主要是疼痛，表現(xiàn)為痛經(jīng)、性交困難、周期性盆腔痛及慢性疼痛，嚴(yán)重影響患者的情緒、睡眠質(zhì)量；疼痛的嚴(yán)重程度與抑郁、焦慮情緒呈正相關(guān)，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量與工作能力。

EMs 相關(guān)性疼痛的機(jī)制尚未研究透徹，疼痛產(chǎn)生的關(guān)鍵因素是炎癥因子與神經(jīng)遞質(zhì)相互作用[2]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）在EMs 患 者 的 異 位 內(nèi) 膜 組 織或血清中高表達(dá)，BDNF 參與炎癥反應(yīng)、神經(jīng)血管生成等諸多過程，參與EMs 的發(fā)生、發(fā)展。BDNF/酪氨酸蛋白激酶B（tyrosine protein kinase B，TrkB）通路介導(dǎo)的痛覺敏化作用，是EMs 相關(guān)性疼痛形成的重要因素[3]?，F(xiàn)回顧國內(nèi)外研究文獻(xiàn)，對BDNF/TrkB 通路在EMs 及其相關(guān)性疼痛中的作用研究進(jìn)展作一綜述。

1 EMs 的發(fā)病機(jī)制

初潮年齡過早、經(jīng)量過多、經(jīng)期長及未生育等是EMs 的高危因素[4]。EMs 發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，以經(jīng)血逆流種植學(xué)說最為典型，但無法解釋僅小部分人群進(jìn)展為EMs[5]。子宮內(nèi)膜是具備周期性更新、高度再生特性的組織。內(nèi)膜干細(xì)胞學(xué)說認(rèn)為，子宮內(nèi)膜來源的干細(xì)胞或祖細(xì)胞經(jīng)血逆行遷移，脫落、沉積在腹膜腔中，植入后導(dǎo)致盆、腹腔子宮內(nèi)膜異位病灶的發(fā)生[6]。轉(zhuǎn)移學(xué)說認(rèn)為，內(nèi)膜組織通過血行或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，并產(chǎn)生炎性刺激，增殖為盆腔外EMs。而體腔上皮化生假說認(rèn)為，因苗勒氏管發(fā)育不全，腹膜與間皮細(xì)胞分化形成子宮內(nèi)膜組織，進(jìn)一步演化進(jìn)展為EMs。

EMs 的基本病變是盆腔炎癥微環(huán)境中巨噬細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞持續(xù)浸潤腹腔中的內(nèi)膜異位病灶，募集形成的炎癥細(xì)胞進(jìn)一步分泌如IL、生長因子和趨化因子等炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激源等物質(zhì)激增，繼發(fā)進(jìn)行性痛經(jīng)等“難治性”疼痛癥狀[7]。EMs 的一大特征是新生血管生成，由內(nèi)膜異位病灶在內(nèi)皮骨髓干細(xì)胞的重新整合下形成新生血管[8]。而異位病灶中形成大量的新生血管和神經(jīng)纖維，為病灶二次供氧與提供營養(yǎng)，促進(jìn)EMs 進(jìn)展導(dǎo)致疼痛。因此，EMs 的進(jìn)展由炎癥、免疫、內(nèi)分泌和血管生成等多因素相互作用所致。

2 EMs 相關(guān)性疼痛的研究進(jìn)展

EMs 是臨床上相對常見但難治的疾病，約70%患者繼發(fā)性出現(xiàn)“難治性”疼痛[9]，包括痛經(jīng)、慢性盆腔痛及性交困難等不適，給患者帶來巨大的身心壓力與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。EMs 患者的大腦皮層長期處于疼痛刺激，其丘腦、殼核等疼痛調(diào)節(jié)的關(guān)鍵區(qū)域的灰質(zhì)體積相應(yīng)減少[10]。研究發(fā)現(xiàn)，EMs 患者尤其是伴發(fā)盆腔痛者，焦慮癥、抑郁癥的發(fā)生比例較高，而焦慮癥或抑郁癥的嚴(yán)重程度與疼痛的嚴(yán)重程度形成惡性循環(huán)[11]。

傳統(tǒng)的EMs 治療藥物如非甾體類抗炎藥、口服避孕藥、促性腺激素釋放激素激動劑等，抑制病灶效果雖好，但疼痛易復(fù)發(fā)；整體治療費(fèi)用昂貴，激素類藥物治療后繼發(fā)性低雌激素癥狀、骨質(zhì)流失風(fēng)險等不良反應(yīng)限制其長期使用，而且停藥后會再次出現(xiàn)疼痛反彈[12]。另外，手術(shù)作為目前臨床重要治療方法，腹腔鏡手術(shù)可清除盆腹腔內(nèi)病灶、分離粘連、恢復(fù)組織器官的自然解剖結(jié)構(gòu)，雖然術(shù)中能將肉眼可見的病灶切除干凈，但術(shù)后如未進(jìn)行規(guī)范、有效管理，EMs十分容易復(fù)發(fā)[13]（術(shù)后整體復(fù)發(fā)率將近40%，而導(dǎo)致疼痛癥狀的年復(fù)發(fā)率約10%），甚至多次手術(shù)仍不能緩解癥狀。迄今為止，臨床上治療EMs 尚無十分有效的手段，“難治性”疼痛、不孕癥已然成為臨床研究的熱點、難點。

目前臨床對EMs 相關(guān)性疼痛的確切發(fā)生機(jī)制尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識，其形成可能是多因素作用的復(fù)雜過程，主要與異位內(nèi)膜組織或盆腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子及異位內(nèi)膜組織刺激引起的盆腔神經(jīng)末梢異常支配有關(guān)。IL-6、神經(jīng)營養(yǎng)因子等炎癥因子在EMs 患者的病灶和腹腔液中呈高表達(dá)[14]，激活并傳入神經(jīng)元信號，觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，引起疼痛。很多EMs 患者在手術(shù)切除病灶后，疼痛癥狀仍未有效緩解或療效不理想，其關(guān)鍵原因在于炎癥因子的持續(xù)作用促使大腦皮層形成疼痛記憶，引起疼痛信號放大效應(yīng)。前列腺素是介導(dǎo)疼痛和傷害感受器的關(guān)鍵因素，環(huán)氧合酶-2 是合成前列腺素的氧化酶，其作為膜結(jié)構(gòu)蛋白可協(xié)調(diào)細(xì)胞間的信號傳導(dǎo)。異位內(nèi)膜組織中環(huán)氧合酶-2 持續(xù)高表達(dá)，繼發(fā)性導(dǎo)致前列腺素呈高水平狀態(tài)，引起子宮肌層持續(xù)性收縮、血流量驟減，導(dǎo)致子宮局部嚴(yán)重缺血而繼發(fā)痛經(jīng)（有研究發(fā)現(xiàn)特異性環(huán)氧合酶-2 抑制劑可有效緩解EMs 相關(guān)性疼痛[15]）。還有研究指出，在異位內(nèi)膜組織中瞬時電位受體香草酸亞型1 受體表達(dá)上調(diào)，其作為傷害性整合因子，可促進(jìn)環(huán)氧合酶-2 和炎癥因子釋放，進(jìn)一步誘導(dǎo)EMs 相關(guān)性疼痛的發(fā)生[16]。且異位內(nèi)膜組織中形成大量的新生血管和神經(jīng)纖維，在為病灶生長提供氧氣與營養(yǎng)的同時，會增加神經(jīng)纖維末梢對疼痛的敏感性，進(jìn)一步形成惡性循環(huán)[17]。

3 BDNF/TrkB 通路的研究進(jìn)展

3.1 BDNF/TrkB 通路概述 神經(jīng)營養(yǎng)因子家族是一種支持神經(jīng)元生長、分化的蛋白家族。最初發(fā)現(xiàn)的BDNF 是從豬腦組織分離出來的堿性小分子蛋白質(zhì)[18]，由119 個氨基酸殘基組成，并以非共價連接的二聚體形式存在。BDNF 是目前臨床上研究較為廣泛的神經(jīng)營養(yǎng)因子，尤其在促進(jìn)神經(jīng)元分化、新突觸形成等生物學(xué)行為方面有其作用。TrkB 是一種細(xì)胞的高親和力受體。BDNF 經(jīng)TrkB 通路傳入細(xì)胞內(nèi)，參與傷害信號傳遞的調(diào)控并刺激突觸生長，促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲和血管生成，抑制細(xì)胞凋亡，在多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)狀態(tài)。BDNF/TrkB 通路可能涉及的調(diào)節(jié)因子，包括蛋白酶活化受體2-核因子κB、Toll 樣受體4-p38 信號因子及環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白等。BDNF 在人體中以前體形式（pro-BDNF）與低親和力受體p75 神經(jīng)營養(yǎng)素受體結(jié)合，激活磷脂酰肌醇3-激酶、絲裂原活化蛋白激酶等級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步發(fā)揮生物學(xué)功能，減少神經(jīng)元樹突狀分支，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡[19]。BDNF 作為重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)和血管生成等過程中發(fā)揮重要作用[18，20]。

3.2 BDNF/TrkB 通路與疼痛的關(guān)系 BDNF 不僅是神經(jīng)元活動的重要因子，也是慢性疼痛形成和維持的重要調(diào)節(jié)因子。Stefani 等[21]研究顯示，BDNF 在EMs 相關(guān)性疼痛患者的腹腔液中呈高表達(dá)，而BDNF抗體治療可減輕患者的疼痛程度，驗證了BDNF 對EMs 相關(guān)性疼痛的治療有效性。慢性疼痛的發(fā)生機(jī)制可能與傷害性感受器可塑性變化致使中樞敏化有關(guān)[22]。具體地說，中樞敏化是因傷害性刺激引起觸覺過敏、突觸重塑，神經(jīng)可塑性發(fā)生變化，導(dǎo)致中樞神經(jīng)元對疼痛敏感性增加，加重疼痛癥狀。BDNF 通過激活TrkB 抑制細(xì)胞膜上的鉀氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2 表達(dá)，進(jìn)而降低γ-氨基丁酸抑制神經(jīng)元的作用，最終刺激神經(jīng)元興奮，導(dǎo)致中樞敏化[23]。磷酸-c-AMP-反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（phosphorylation cAMP-response element binding protein，p-CREB）作為BDNF/TrkB 通路的下游靶點，參與傷害性信號的傳遞，p-CREB 或可作為臨床研究慢性疼痛維持的關(guān)鍵靶點。

3.3 BDNF/TrkB 通路在EMs 相關(guān)性疼痛中的作用 EMs 雖為良性病變，但具有種植、侵襲、浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為。研究顯示，BDNF在多種惡性疾病中表達(dá)上調(diào)，在受到傷害性信號刺激后，BDNF 介導(dǎo)TrkB 通路調(diào)控細(xì)胞浸潤性生長、侵襲及轉(zhuǎn)移[24]。同時，EMs 患者因受到高水平雌激素的持續(xù)刺激，BDNF 激活TrkB 通路，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)增殖改變，促進(jìn)異位內(nèi)膜的轉(zhuǎn)移、種植；而異位的內(nèi)膜組織將進(jìn)一步激活炎癥因子的釋放，形成惡性循環(huán)。炎癥因子與TrkB 受體結(jié)合后激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路，反向募集炎癥因子并激活環(huán)氧合酶-2，從而形成正反饋，導(dǎo)致EMs 的發(fā)生、發(fā)展[25]。Wessels 等[26]發(fā)現(xiàn)，早期EMs 患者血漿中BDNF 表達(dá)水平顯著升高，且治療前后BDNF 表達(dá)水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這進(jìn)一步說明BDNF 有望成為EMs 早期診斷或反映預(yù)后的生物標(biāo)志物。

4 小結(jié)

BDNF/TrkB 通路與EMs 及其相關(guān)性疼痛的發(fā)生、發(fā)展有重要關(guān)系。BDNF 抑制劑阻斷BDNF/TrkB 信號通路或可作為臨床治療EMs 的研究方向，以改善患者的疼痛癥狀，延緩疾病的進(jìn)展，保護(hù)育齡期女性的生育力。