生育技術(shù)簡史：從試管嬰兒到人造子宮

吳洋洋

在人類生育史上，1978年是個重要年份。這一年，英國劍橋大學的Robert Edwards團隊與不孕的Lesley Brown夫婦合作，培育出人類歷史上第一個試管嬰兒。

在此以前，所有人類都在女性的體內(nèi)受孕并出生。直到Edwards團隊發(fā)現(xiàn)，荷爾蒙在人體內(nèi)晝夜節(jié)律的水平波動對于細胞進入子宮內(nèi)膜至關(guān)重要，于是科學家們挑選了植入時段，順利有了受精卵的成功著床。此前，科學家們向子宮植入受精卵并實現(xiàn)成功妊娠的嘗試都以失敗告終。

全球第一個在試管中誕生的嬰兒，她1978年7月25日在英國出生，如今45歲了。

體外受精聯(lián)合胚胎移植（In Vitro Fertilization，IVF，又稱“試管嬰兒”）以及相關(guān)技術(shù)的成功，意味著人類配子可以在母體外受精，并且胚胎可以在母體外發(fā)育。Vitro一詞來自于拉丁語，意思是“在玻璃中”。

隨著教育年限拉長、生育和養(yǎng)育成本的擴大以及婚育觀念的改變，女性推遲生育正在成為全球現(xiàn)象。根據(jù)經(jīng)濟合作與發(fā)展組織的數(shù)據(jù)庫，1990年代以來，各成員國女性平均初婚年齡多呈現(xiàn)明顯上升趨勢。生育年齡的趨勢也是如此，1990年至2019年間，中國女性的初育年齡從24.3歲增長到了27.9歲。

試管嬰兒技術(shù)原本是開發(fā)給不孕不育夫婦的—目前全球每新出生175名孩子，就有1名來自于玻璃器皿的培育。而隨著全球女性育齡的推遲，晚育女性也在成為這項生育技術(shù)的潛在使用者。

事實上，從體外受精到凍精、凍卵、冷凍胚胎，甚至延緩卵巢衰老和人造子宮，人類的輔助生育技術(shù)在過去50年里不斷突破，在幫助那些熱心求子但有身體障礙的夫婦之外，也讓當代女性獲得了更大程度的生育自由度—起碼不必在事業(yè)和心靈都沒有做好準備、只是身體處在二十多歲的所謂“最佳生育年齡”時孕育后代。

過去半個世紀的生育技術(shù)史，也是女性獲得更多生育自主權(quán)的歷史。

在玻璃中創(chuàng)造生命

1970年代，澳大利亞生殖學專家Alan Trounson一開始的工作領(lǐng)域是農(nóng)業(yè)，任務是提高動物的生殖率。他當時的研究目標是美利奴羊。羊毛生產(chǎn)為澳大利亞帶來了巨大效益，但其他品種的羊能產(chǎn)下兩只或更多羔羊，美利奴羊只能產(chǎn)下一只，因為美利奴羊只能排出一個卵子。于是，Trounson開發(fā)了激素療法來增加美利奴羊的卵子數(shù)量，并學會了在培養(yǎng)皿中制造受精卵。

同一時期，同在澳大利亞的婦科醫(yī)生K a rlWood正想以相似的方式解決人類女性的不孕問題。他發(fā)現(xiàn)，一些患者無法成功受孕是因為輸卵管堵塞，如果能像美利奴羊那樣在培養(yǎng)皿中使卵子受精，再將胚胎植入子宮，就可以直接繞開這個困難。

了解到搞動物生殖的Alan Trounson的方法后，Wood找到了Trounson，嘗試把技術(shù)用到生育困難的人類身上。1973年，這個合體的團隊成功培育出全球第一個在體外受精的人類卵子，并將其植入母體。

這位母親在妊娠3個月后流產(chǎn)了，不過這一進步為遠在英國劍橋大學的Robert Edwards團隊的成功鋪平了道路。1978年，Robert Edwards團隊培育出了人類歷史上第一個試管嬰兒。3年后，不甘落后的Trounson和Wood也“制造”出了試管嬰兒。并且，與英國的Edwards團隊根據(jù)人體的自然周期來處理病例不同，澳大利亞的Trounson和Wood使用了激素療法，他們因此采集了更多卵母細胞，然后從中選擇更好的胚胎。此外，他們還實現(xiàn)了全球首例冷凍胚胎妊娠。

“我的觀點是，我們應該使用生育藥物。當時人們都在研究自然周期，只是收集女性每個月經(jīng)周期中產(chǎn)生的卵子。而我們引入了生育藥物，獲得多個卵子與胚胎，我認為這是成功非常重要的一步?！盇lan Trounson對《第一財經(jīng)》雜志說。

接連有兩例試管嬰兒成功后，社會卻并沒有那么快接受這項技術(shù)。人們擔心科學家們會培育出“弗蘭肯斯坦”那樣的異形怪人。另一層爭議則來自如何處理“廢棄的受精卵或胚胎”，人為干預和篩選胚胎也讓研究者們被形容為“嬰兒殺手”。攻擊者既有宗教團體、女權(quán)主義者，也包括政府機構(gòu)和新聞媒體。

“監(jiān)管新技術(shù)太難了，政府認為我們走得太快，所以他們希望我們走慢一點。但不孕不育的人希望你走快一點?！盩rounson說，他在這場技術(shù)倫理之爭中受到過不少創(chuàng)傷，他女兒幼時在家時，他甚至不允許女兒接聽電話，因為有不少都是敵意者的威脅。

但對這項技術(shù)有需求的女性會用腳投票?，F(xiàn)在，激素療法和采集更多卵細胞的方法，在醫(yī)療領(lǐng)域的應用已經(jīng)很常見。取卵前兩周，醫(yī)生們會對女性展開激素治療，以獲得更多的成熟卵子。而一旦獲得卵子，醫(yī)生就會將卵子與精子一同放入培養(yǎng)皿內(nèi)受精。常見的藥物包括克羅米芬和促性腺激素，現(xiàn)在，包括默克、百特在內(nèi)的公司都在積極開發(fā)這類藥物。

調(diào)慢生物鐘

2012年，美國生殖醫(yī)學學會將冷凍卵子的“試驗”標準去除，使得凍卵開始成為向公眾開放的產(chǎn)業(yè)。

2014年1月，F(xiàn)acebook宣布資助女員工冷凍卵子的費用，每人報銷2萬美元。蘋果、Google、亞馬遜等技術(shù)巨頭隨后都跟進了這一動作。2018年，中國在線旅游公司攜程宣布，公司將為中高級女性管理者提供10萬元至200萬元不等的凍卵費用。

這項輔助生殖技術(shù)之所以受到追捧，也跟其對女性生育的“自主權(quán)”相關(guān)。

硅谷公司相繼給出凍卵福利的那段時期，一份針對IT行業(yè)女性員工的調(diào)查稱：IT行業(yè)中，2/3的女性員工在生育孩子之后會選擇離開這個行業(yè)，很多做到中層級別的女性管理者則認為，生育孩子會成為事業(yè)發(fā)展的障礙。

不少美國生殖診所都在廣告語中回應了女性的這種心理和生理需求。其中一家診所的說法是“比起過去，現(xiàn)代女性擁有更多選擇。而我們再提供另一個選項：讓您只在準備好時，才開始建立您的家庭。”

品質(zhì)和數(shù)量隨著年齡增長而降低，這既是精子的特征，也是卵細胞的特征。早在1948年，英國低溫生物學家Christopher Polge在一次冷凍保存雞精子的實驗中，從冰箱里拿錯了瓶子，偶然發(fā)現(xiàn)甘油是一種有效的保存介質(zhì)，由此開啟了“凍精”的歷史。

卵子冷凍要比精子難得多。相較于精子，卵細胞含有更大比例的水分，這些水分很容易在冷凍過程中形成冰晶—鋒利的冰晶會傷害到細胞的構(gòu)造。1980年代，科學家發(fā)現(xiàn)，當把卵細胞放進液態(tài)氮中急速降溫，卵子會即刻變成玻璃狀態(tài)，從而剔除掉冰晶因素。于是很快，1986年，澳大利亞科學家就完成了全球首例冷凍卵子的體外受精和成功妊娠。

凍卵技術(shù)原本并不是為了把生育自主權(quán)還給女性而開發(fā)的，生殖科學家們研究這項技術(shù)的最初目的，是為身患癌癥或其他疾病的女性保存生育能力。冷凍卵子之外，他們還嘗試了一個方向，就是把卵巢組織冷凍起來，當女性病情嚴重、年老、不再能生育，就把健康時保存起來的切片移植回卵巢。

“卵巢組織不像肝移植、腎移植那樣需要大動干戈，它不需要吻合血管。移植時，只需要將留存在體內(nèi)的卵巢切開，再把冷凍復蘇后的卵巢切片放入，放在血管豐富的地方，縫合好，它很快會長上去?！笔锥坚t(yī)科大學婦產(chǎn)科學系常務副主任阮祥燕對《第一財經(jīng)》雜志說。

1960年，英國內(nèi)分泌學家Parrott等人將一只健康老鼠冷凍起來的卵巢移植給經(jīng)過輻射處理的老鼠后，后者恢復了生育能力。這是全球最早的卵巢組織冷凍和移植成功案例，表明卵巢組織有優(yōu)秀的再生能力。

后來的醫(yī)學實驗證明，卵巢的這種再生能力不止存在于老鼠身上，同為哺乳動物的人類卵巢同樣強大—成功移植后，患者的卵巢功能與生育能力能延長20年左右。

阮祥燕第一次接觸到卵巢組織凍存技術(shù)是在2010年。當時，她在德國觀摩了一例18歲女患者的乳腺癌手術(shù)，德國醫(yī)生在取出她的前哨淋巴結(jié)時，順便取了她部分卵巢組織。等患者康復后，醫(yī)生把卵巢組織再移植回這位女性患者的卵巢，未來她依然可以生孩子。

這種卵巢組織冷凍和移植的難點在于“如何在凍存和解凍的過程中保持卵巢組織活性”。卵巢只有杏子那么大。醫(yī)生用腹腔鏡取出部分卵巢組織后，需要很快處理成幾片或幾十片不等的7至8毫米長、4至5毫米寬的皮質(zhì)片，最后分裝進含有凍存液的凍管里?！斑@是一個組織工程，卵巢切片包含不同層次的細胞，冷凍需要考慮如何保證不同的細胞卵泡在同一凍存條件下存活?！比钕檠嗾f。

從德國學習回國后，阮祥燕在北京婦產(chǎn)醫(yī)院建立了國內(nèi)第一個卵巢組織凍存庫。2016年，她幫一位骨髓移植患者凍存了部分卵巢組織；兩年后，她將這部分卵巢組織移植回患者體內(nèi)；2021年，這位曾因骨髓移植手術(shù)不能生育的女性，生下國內(nèi)第一個通過卵巢組織冷凍和移植誕生的嬰兒。

這項技術(shù)對提升女性生育自主權(quán)的重要性不亞于凍卵。目前，這項技術(shù)在以色列、丹麥等一些國家已經(jīng)合法化。根據(jù)《中華生殖與避孕》雜志2020年刊發(fā)的一篇綜述提供的數(shù)據(jù)，它的成功率約為23%至41%。截至2021年，全球利用這項技術(shù)成功助孕的嬰兒數(shù)量達到約200名。其中大多數(shù)案例集中在比利時、丹麥等歐洲國家。

在國內(nèi)，包括凍卵和冷凍卵巢組織在內(nèi)的多項延遲生育技術(shù)，目前都只針對患有疾病且日后可能難以生育的女性患者，并未向大眾開放。

人造子宮，或者干脆不要異性

生育是個漫長的過程。無論冷凍卵子還是卵巢切片，以及把精子和卵子在體外的培養(yǎng)皿里結(jié)合，這些技術(shù)成功之后，生育的流程并未結(jié)束，生命最后的孕育地仍然需要子宮。

很多動物都不像人類幼兒那樣對母親的子宮有那么長時間的依賴。比如袋鼠，它只需要一個月左右就能產(chǎn)下小袋鼠，而此時的小袋鼠只有不到5克，大約是我們小拇指一節(jié)的大小，它們會沿著母袋鼠舔舐出的生殖道，慢慢爬進育兒袋，而后再在育兒袋中成長，直到可以離開育兒袋生活。

一些科學家已經(jīng)在開發(fā)給人類胚胎的“育兒袋”，也就是“人造子宮”。美國費城兒童醫(yī)院的“EXTEND”、日本東北大學的“EVE”，以及2022年在德國柏林啟動的EctoLife項目都是典型代表。這些人造子宮試圖模擬母體子宮內(nèi)的環(huán)境，核心功能是為胚胎提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，并處理胎兒產(chǎn)生的廢物，讓胚胎在一個可以隨時監(jiān)測胎兒發(fā)育和生命指標的環(huán)境中成長。

根據(jù)德國EctoLife項目創(chuàng)始人Hashem AI-Ghaili的設(shè)想，其公司未來將擁有75個裝備精良的實驗室，每個實驗室容納400個人造子宮，每年因此誕生的新生兒數(shù)量可以達到3萬名。

不過，這項技術(shù)的成熟度與凍卵和試管嬰兒相比都還很遙遠。以色列魏茨曼研究所的成果顯示，其在體外培育的小鼠胚胎可以成長到第6天（約為整個妊娠期的1/3），長出心臟、胃、四肢等器官，但之后就死亡了。美國費城兒童醫(yī)院研究團隊則成功讓早產(chǎn)的羊羔胎兒在人造子宮中繼續(xù)發(fā)育了4周。

這一技術(shù)難以完全成功的原因之一，是科學家尚不知道嬰兒在真實子宮內(nèi)生活的不同階段需要的營養(yǎng)物質(zhì)到底有什么不同?！熬拖衲阒乐谱鞯案庑枰娣?、黃油、雞蛋和糖，但如果只是給你這些原料，你并不能做出蛋糕，因為你不知道每種原料的添加比例和時間?！蔽⑸锝M學和生物信息學專家Sam Westreich說。

而且，“人們對使用人造子宮可能對父母和未來后代造成的長期心理和情感影響的了解還很有限。這項技術(shù)對‘生育概念的影響還需要進一步探討?！卑⒏缓沽餍胁W研究中心研究主任Ahmad Neyazi對《第一財經(jīng)》雜志說?！氨M管取得了進步，但我們?nèi)晕催_到可以完全依賴這項技術(shù)的階段?！?/p>

傳統(tǒng)分娩過程中，母親的身體在孕育和維持胎兒成長方面發(fā)揮核心作用。如果人造子宮成為現(xiàn)實，當分娩過程成為女性的體外事件，人類對于分娩以及母親角色的理解可能會重塑。

人造子宮不算目前輔助生育領(lǐng)域最“天馬行空”的設(shè)想，一些公司還在嘗試用干細胞來定制精子和卵子—這項名為體外配子生成（in-Vitro Gametogenesis，IVG）的技術(shù)正在被一些研究者視為生殖科學的未來。

其原理是，從人的血液中提取血細胞，將其重新編程為干細胞，隨后干細胞會被再編程為生殖細胞。理論上，誘導多能干細胞是可以轉(zhuǎn)化成人體的任何細胞的，其中就包括生殖細胞。這對同性戀人群來說可能是個好消息，意味著女性也可以產(chǎn)生精細胞，男性也可以產(chǎn)生卵細胞。

盡管在小鼠實驗中已經(jīng)獲得初步成功，一些研究者卻表達了他們的擔憂：一些看起來健康且功能健全的細胞的基因組中可能會存在未知錯誤，并且，在培養(yǎng)皿中的長時間培養(yǎng)同樣可能會導致錯誤修飾。

“有人說要用干細胞制造胚胎，我不認為這會發(fā)生。也許可以制造出類似胚胎的東西，但不會是胚胎。在我的有生之年以及你的有生之年都不會發(fā)生，但以后，誰知道會發(fā)生什么?！敝圃炝巳祟惖谌齻€試管嬰兒的Trounson對《第一財經(jīng)》雜志說。