心血管CT：進(jìn)展和展望

張龍江，郭翔

心血管CT 作為無創(chuàng)性診斷心血管疾?。ㄓ绕涫枪跔顒用}粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心?。┑闹饕跋駲z查手段，不僅在評價冠狀動脈狹窄程度、斑塊特征、冠狀動脈周圍脂肪組織以及血流動力學(xué)等重要病理生理學(xué)特征中發(fā)揮了重要作用，而且檢查結(jié)果與病人臨床結(jié)局息息相關(guān)，因此備受心臟病學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)專家關(guān)注。多年來，國際上基于心血管CT 技術(shù)開展了大量大型前瞻性臨床試驗，不斷推動臨床指南的更新并影響著預(yù)防決策。本文以臨床科學(xué)問題為主線，通過回顧總結(jié)近5 年心血管CT領(lǐng)域發(fā)表的國際大型臨床試驗結(jié)果，探討心血管CT的臨床應(yīng)用進(jìn)展和趨勢，以利于今后更好地開展影像領(lǐng)域臨床試驗。

1 心血管CT 用于無癥狀人群的價值尚在探索

冠心病一級預(yù)防主要針對無臨床心血管病史、無胸痛癥狀的人群，是指尚未發(fā)生冠心病之前，通過生活方式的改變以及對心血管疾病危險因素（如吸煙、高血壓、糖尿病等）的防控預(yù)防未來心血管事件的發(fā)生。當(dāng)前指南[1-3]指出，風(fēng)險評估是冠心病一級預(yù)防的基礎(chǔ)，根據(jù)傳統(tǒng)風(fēng)險評分模型，如歐洲的系統(tǒng)性冠狀動脈風(fēng)險評估（systemic coronary risk estimation, SCORE）、美國的匯總隊列方程（pooled cohort equation,PCE）以及中國動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險預(yù)測（prediction for ASCVD risk in China,China-PAR）等，可將無癥狀人群分為低危、中危和高危，然后施以不同程度的降脂治療和危險因素的干預(yù)。然而，傳統(tǒng)風(fēng)險評分模型不夠客觀，難以評價冠狀動脈真實病變，容易引起干預(yù)偏差[4-7]。

冠狀動脈鈣化積分（coronary artery calcium score,CACS）是反映冠狀動脈粥樣硬化的一項客觀指標(biāo)。多項回顧性研究或隊列研究[1-3,6]表明，其可用于調(diào)整無癥狀中危人群的風(fēng)險分層。近年國際上基于CACS 的前瞻性隨機對照研究日趨增多。心血管病風(fēng)險或收益篩查（risk or benefit in screening for cardiovascular disease, ROBINSCA）試驗[8]是一項基于荷蘭全國人群的大型隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial,RCT），歷時3 年。該研究共招募25 135 名受試者（女性占48.7%；中位年齡62 歲），其中，對照組和試驗組分別接受由SCORE評分（風(fēng)險等級：低危＜10%、中危≥10%～20%、高危≥20%）和CACS 評分（風(fēng)險等級：低危＜100、高?！?00～399、極高?！?00）指導(dǎo)的冠心病一級預(yù)防方案，其基線結(jié)果顯示，試驗組中女性和男性的預(yù)防性用藥分別比對照組減少了9.9%和12.4%。Corcal 試驗[9]是在美國即將開展的一項前瞻性心血管病一級預(yù)防研究，基于CACS 篩查預(yù)防主要心血管不良事件，目前該RCT 試驗的預(yù)試驗結(jié)果已發(fā)布。其預(yù)試驗納入了601 名無糖尿病史的無癥狀者并隨機分為對照組和試驗組，分別接受PCE 評分和CACS評分指導(dǎo)的冠心病一級預(yù)防。其結(jié)果顯示，試驗組降脂藥物的推薦率明顯低于對照組（35.9%和47.9%，P=0.005）；隨訪1 年后，試驗組的藥物依從性明顯高于對照組（63.3%和45.6%,P=0.03）。ROBINSCA 試驗尚在隨訪期，其5 年隨訪結(jié)果值得期待；盡管Corcal預(yù)試驗結(jié)果令人滿意，但樣本量尚小，期待其正式試驗的開啟與長期的結(jié)局。

由于CACS 僅能評價鈣化斑塊，而對非鈣化斑塊以及冠狀動脈管腔狹窄程度評價能力有限，因此近年來圍繞冠狀動脈CTA（coronary CTA,CCTA）能否作為冠心病一級預(yù)防的篩檢手段展開了熱烈討論[5,10]。2021—2023 年分別有瑞典心肺生物影像研究（the Swedish cardiopulmonary bioimage study，SCAPIS）[11]、邁阿密心臟研究（the Miami heart study，MiHeart）[12]和哥本哈根普通人群研究（the Copenhagen general population study，CGPS）[13]的報道，這3 項研究分別是瑞典（全國30 154 名受試者）、美國（邁阿密洲2 359 名受試者）和丹麥（全國9 533 名受試者）開展的以普通人群為研究對象的大型心血管隊列研究，受試者平均年齡分別為57.4、53.4 和60.2歲，亞臨床冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease,CAD）的患病率分別為42.1%、49.0%、46.3%；前2項研究中，CCTA 確診的亞臨床CAD 病人中CACS為0 者分別占5.5%和16.2%。這3 項研究在心血管病預(yù)防領(lǐng)域具有非常重要的意義，不僅揭示了無癥狀人群中亞臨床CAD 的患病率、嚴(yán)重程度以及CACS 分級與CCTA 的不一致性，而且證實了在普通人群中使用CCTA 作為亞臨床CAD 的精準(zhǔn)篩查手段具有可行性，也為以心血管CT 為主要工具的預(yù)防心血管影像學(xué)亞專業(yè)學(xué)科的形成奠定了重要基礎(chǔ)。

當(dāng)前，國際范圍尚缺乏大型RCT 試驗來證明CCTA 在普通人群中對冠心病一級預(yù)防的作用，但其相應(yīng)的研究都在積極進(jìn)行中?；贑CTA 預(yù)防心肌梗死（computed tomography coronary angiography for the prevention of myocardial infarction, SCOTHEART2）研究[14]是由英國心臟病學(xué)專家Newby 于2020 年發(fā)起的一項大型RCT 試驗，旨在證明CCTA在降低心肌梗死發(fā)生率或冠心病死亡率方面是否優(yōu)于傳統(tǒng)的風(fēng)險評分，該試驗尚在招募受試者階段。與此同時，基于CCTA 篩檢進(jìn)行社區(qū)人群冠心病一級預(yù)防的前瞻性隨機對照研究（ role of screening with coronary computed tomography angiography in primary prevention of coronary heart disease: a community-based, prospective randomised controlled study,RESPECT）是由筆者課題組即將開展的一項大型RCT 試驗，目的為證明CCTA 在無癥狀人群中降低首發(fā)冠心病事件的作用，目前正在預(yù)試驗階段。因此，未來幾年心血管CT（CACS 和CCTA）在冠心病一級預(yù)防領(lǐng)域的研究成果是非常令人期待的。

2 心血管CT 在可疑或已確診冠心病中的價值明確

冠心病二級預(yù)防的核心在于CAD 的早期診斷及治療，CCTA 作為一種無創(chuàng)性診斷技術(shù)，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)冠心病的早期診斷，還會影響冠心病的診療策略與病人預(yù)后。蘇格蘭心臟CT （the Scottish computed tomography of the heart, SCOT-HEART）研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定性胸痛病人中使用CCTA，相比常規(guī)診療不僅能夠提高冠心病性心絞痛的診斷率與時效性，還有利于冠心病的早期治療，改善病人的遠(yuǎn)期結(jié)局，以及明顯降低心肌梗死和冠心病死亡的發(fā)生率。中危CAD 風(fēng)險的穩(wěn)定性胸痛病人影像診斷策略（diagnostic imaging strategies for patientswith stable chest pain and intermediate risk of coronary artery disease,DISCHARGE）研究[17]是一項具有特殊意義的臨床研究，該試驗由德國放射科醫(yī)生Deway牽頭發(fā)起，是一項國際多中心RCT 試驗。該研究歷經(jīng)7 年的招募和隨訪，結(jié)果顯示，對于臨床建議行有創(chuàng)性冠狀動脈造影（invasive coronary angiography,ICA）的可疑中低危阻塞性冠心病病人，與首選直接ICA 的病人相比，后續(xù)診療中首選CCTA 者能夠在不減少主要心血管不良事件（心血管源性死亡、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中）的情況下，明顯降低ICA 的使用率并減少相關(guān)不良事件的發(fā)生。該試驗的順利開展及突出的研究成果對于放射科醫(yī)生在大型臨床試驗中地位的提高和角色的轉(zhuǎn)變意義非凡。以上2 項臨床試驗從不同臨床場景出發(fā)，均證明了CCTA 在優(yōu)化以穩(wěn)定性胸痛為癥狀的可疑冠心病病人臨床診療決策中的重要性。

急性胸痛是臨床診療中的急癥，以急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）最為嚴(yán)重，如救治不及時會導(dǎo)致病人急性心肌缺血而死亡。歐、美指南均推薦早期實施ICA 與冠狀動脈血運重建[18-19]。目前CCTA 在可疑急性ACS 病人中的應(yīng)用價值尚未有定論。基于CT 篩選的早期與推遲無創(chuàng)性檢查在急性冠狀動脈綜合征病人中的應(yīng)用（very early versus deferred invasive evaluation using computerized tomography in patients with acute coronary syndromes,VERDICT）研究[20]是由丹麥發(fā)起的一項前瞻性RCT 試驗，以可疑非ST 段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI）病人為研究對象，旨在驗證早期ICA（＜12 h）能否改善常規(guī)診療流程（48～72 h）的遠(yuǎn)期臨床結(jié)局。該研究經(jīng)過4.3 年（中位時間）的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期ICA并未顯著降低遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生率。此外，VERDICT 研究內(nèi)嵌了一項基于CCTA 的觀察性試驗[21-22]，即以ICA 為金標(biāo)準(zhǔn)，回顧性分析了該研究中的試驗組（538 名）與對照組（440 名）的CCTA 數(shù)據(jù)，但該CCTA 結(jié)果并未提供給臨床診斷醫(yī)師，也未影響受試者的臨床診療決策。該觀察性研究[22]證實了CCTA 在診斷阻塞性冠狀動脈疾?。ㄖ辽僖恢Ч跔顒用}狹窄≥50%）方面與ICA的診斷結(jié)果高度一致，其敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準(zhǔn)確度分別為96.5%、72.4%、87.9%、90.9%和88.7%；該研究[21]還回顧性驗證了CCTA 在預(yù)測可疑NSTEMI 病人遠(yuǎn)期結(jié)局中的價值，發(fā)現(xiàn)CCTA 在預(yù)測可疑NSTEMI 病人遠(yuǎn)期結(jié)局方面與ICA 具有同等效能。然而，該觀察性研究結(jié)果尚不足以作為CCTA 在改善此類病人遠(yuǎn)期結(jié)局中作用的證據(jù)。

基于CTCA 快速評價可疑缺血性心臟病（rapid assessment of potential ischaemic heart disease with CTCA, RAPID-CTCA）研究[23]是由英國發(fā)起的一項基于CCTA 的前瞻性臨床試驗，該試驗以可疑或確診的ACS 病人為研究對象，主要目的是驗證CCTA早期篩檢能否改善常規(guī)診療流程下的1 年臨床結(jié)局。該研究歷經(jīng)5 年4 個月的受試者招募與隨訪，共納入了1 748 名受試者。研究發(fā)現(xiàn)試驗組（CCTA組）與對照組（常規(guī)診療流程）相比，雖然顯著降低了ICA 使用率（54.0%和60.8%，P=0.001），但并未減少1 年心血管不良事件發(fā)生率（5.8%和6.1%，P=0.65）。該研究是首次驗證CCTA 早期篩檢在可疑或已確診ACS 病人中應(yīng)用價值的大型RCT 試驗，其重要性不言而喻。然而，該研究并未顯示出CCTA在此類病人中具有改善預(yù)后的作用。因此，對于臨床可疑ACS 的病人，CCTA 如何在改善當(dāng)前的診療策略中發(fā)揮作用還有待進(jìn)一步的探索。

3 心血管CT 在冠心病決策管理中的重要價值

CT 血流儲備分?jǐn)?shù)（CT fraction flow reserve，F(xiàn)FRCT）是近年來興起的一項基于CCTA 影像的后處理技術(shù)，該技術(shù)是在CCTA 解剖影像的基礎(chǔ)上，利用血流動力學(xué)的運算或人工智能算法實現(xiàn)冠狀動脈狹窄功能評估的一種方法?；谟袆?chuàng)性FFR 診斷缺血性狹窄（diagnosis of ischemia-causing stenoses obtained via noninvasive fractional flow reserve,DISCOVER-FLOW）研究[24]、基于CCTA 的冠狀動脈血流分析（heartflow analysis of coronary blood flow using coronary CT angiography: next steps, HeartFlowNXT）研究[25]、FFRCT對病人結(jié)局與醫(yī)療資源利用率影響的前瞻性縱向試驗（prospective longitudinal trial of FFRCT:outcome and resource impacts,PLATFORM）[26-27]以及評價無創(chuàng)性FFRCT在CAD 診斷價值中的研究（assessing diagnostic value of non-invasive FFRCTin coronary care,ADVANCE）[28]等觀察性研究相繼證實了FFRCT在冠狀動脈狹窄功能學(xué)評價中的準(zhǔn)確性以及可能降低醫(yī)療費用的潛力。但依靠FFRCT技術(shù)能否優(yōu)化臨床診療決策管理、改善病人預(yù)后，甚至減少醫(yī)療費用，亟需前瞻性的RCT 試驗予以證實。基于此研究背景，由英國南安普頓臨床試驗中心主持發(fā)起了基于CCTA 的FFR 在穩(wěn)定性胸痛病人中的評價與管理研究（the fractional flow reserve-derived from computed tomography coronary angiography in the assessment and management of stable chest pain,FORECAST）[29]，招募1 400 例胸痛病人，通過隨機化1∶1 分組，試驗組和對照組分別接受FFRCT（當(dāng)冠狀動脈主要分支狹窄≥40%）或常規(guī)診療指導(dǎo)的臨床管理路徑。主要結(jié)局為9 個月時的醫(yī)療費用，次要結(jié)局包括主要心腦血管不良事件以及ICA 使用率等。該試驗歷時2 年多的招募和隨訪，試驗組中38%（254 名）受試者采用了FFRCT技術(shù)。主要結(jié)局中，試驗組9 個月時的平均醫(yī)療費用（1 605 英鎊）略高于對照組（1 491 英鎊），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.1）；次要結(jié)局中，2 組主要心腦血管不良事件發(fā)生率（10.2%和10.6%）差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但試驗組的ICA 數(shù)量明顯低于對照組（136 和175，P=0.014）。FORECAST 研究是第一項驗證FFRCT技術(shù)在冠心病決策管理中的RCT 試驗，雖然FFRCT并未降低試驗組的平均醫(yī)療費用，但在降低ICA 使用率上表現(xiàn)出一定潛力。

基于現(xiàn)場工作站的FFRCT在穩(wěn)定性胸痛病人診療決策管理中的應(yīng)用研究（the effect of on-site CT-derived fractional flow reserve on the management making for the patients with stable chest pain,TARGET）[30]是由我國心內(nèi)科研究者發(fā)起的一項全國多中心RCT 研究，該試驗的主要目的是驗證FFRCT能否降低90 d 內(nèi)無效ICA 率（即ICA 顯示非阻塞性CAD 或ICA 時未進(jìn)行干預(yù)性操作）并改善病人預(yù)后。該試驗共招募了1 216 例穩(wěn)定性CAD 且CCTA 上狹窄程度在30%～90%的受試者，按1∶1 的比例分為試驗組和對照組，分別接受FFRCT指導(dǎo)或常規(guī)診療流程的管理決策。結(jié)果顯示FFRCT明顯降低了試驗組90 d 內(nèi)無效ICA 使用率（28.3% 和46.2%，P＜0.001），且試驗組的冠狀動脈血運重建率明顯高于對照組（49.7%和42.8%，P=0.02）。在次要結(jié)局方面，2 組受試者的1 年內(nèi)主要心血管不良事件發(fā)生數(shù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（587 和589，P＞0.05）。TARGET 試 驗 不 僅 證 明 了 基 于CCTA 的FFRCT技術(shù)在降低無效ICA 使用率中的價值，進(jìn)一步證實了CTA 作為ICA“看門人”的地位[31]；而且給予影像醫(yī)生更多的啟示，即影像技術(shù)主導(dǎo)的RCT 試驗可能是通向未來更大舞臺的一把“鑰匙”。

4 心血管CT 新技術(shù)的研發(fā)和發(fā)展趨勢

近十年來，心血管CT 設(shè)備不斷發(fā)展，包括光子計數(shù)CT 等新的CT 檢查設(shè)備進(jìn)一步提高了心臟CT檢查時的時間分辨力、空間分辨力以及軟組織對比度，使得病變的顯示更加精確[32]。在技術(shù)軟件方面，除了已較為成熟的CT 心肌灌注技術(shù)，隨著人工智能技術(shù)的進(jìn)展，又孵化出一批新的后處理技術(shù)，如斑塊定量分析、FFRCT、冠狀動脈周圍脂肪分析和影像組學(xué)等[33]。通過多種心血管CT 技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，可在識別冠狀動脈解剖病變基礎(chǔ)上，增加心肌血流動力學(xué)、斑塊易損性以及冠狀動脈周圍炎癥等多個維度的病理生理學(xué)信息，為冠心病的精準(zhǔn)診療提供客觀依據(jù)。例如近期有國內(nèi)研究者[34]將影像組學(xué)應(yīng)用于冠狀動脈斑塊分析，以血管腔內(nèi)超聲為金標(biāo)準(zhǔn)，訓(xùn)練并驗證了基于CCTA 與組學(xué)的斑塊分析模型，其診斷效能較高（AUC 為0.77～0.81）；且該模型具有較好的預(yù)測預(yù)后能力，即當(dāng)影像組學(xué)評分≥1.07 時，受試者3 年的主要心血管不良事件發(fā)生率明顯升高（HR=2.01，P=0.005）。由此可見，在人工智能技術(shù)的輔助下，又賦予了傳統(tǒng)CCTA 解剖數(shù)據(jù)新的價值。

盡管如此，以上各種心血管CT 新技術(shù)在實際臨床應(yīng)用時仍存在諸多制約因素，如CT 心肌灌注成像的偽影較重，輻射劑量過高；斑塊定量分析耗時較長，全自動化分析技術(shù)亟待解決；以及影像組學(xué)本身的泛化性較差等問題。此外，多種無創(chuàng)性CT新技術(shù)的準(zhǔn)確性仍缺乏更多大樣本金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)的驗證，其臨床可及性亦缺乏基于前瞻性臨床試驗的高質(zhì)量循證依據(jù)。因此，未來亟需改進(jìn)和研發(fā)更加準(zhǔn)確、標(biāo)準(zhǔn)化且自動化程度更高的心血管CT 新技術(shù)，并開展前瞻性臨床試驗加以驗證，以滿足臨床醫(yī)生和病人不斷增長的冠心病精準(zhǔn)診療的需求。

5 結(jié)語

隨著心血管CT 技術(shù)以及人工智能算法的快速發(fā)展，心血管CT 正在不斷突破傳統(tǒng)的解剖診斷學(xué)限制，實現(xiàn)多維度的無創(chuàng)性功能學(xué)評價，在臨床精準(zhǔn)預(yù)防和診療中的作用愈發(fā)重要。尤其是基于心血管CT 的大型臨床試驗所提供的循證證據(jù)，為未來心血管CT 及影像學(xué)發(fā)展指明了清晰的方向，即以臨床管理或預(yù)防心血管影像學(xué)的迫切需求為導(dǎo)向，大力開發(fā)影像新技術(shù)并開展前瞻性臨床試驗，不斷推進(jìn)循證影像學(xué)證據(jù)指導(dǎo)的疾病精準(zhǔn)預(yù)防和診療，從整體上改善人群健康水平。