程序性死亡受體1 抑制劑治療晚期肺癌患者的臨床療效和安全性

李改英，李薇，蘇延軍

北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 1024010

肺癌是全球惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一，早期臨床癥狀無(wú)特異性，多數(shù)患者確診時(shí)病情已進(jìn)展至晚期，較難通過(guò)手術(shù)根治，因此臨床多采取化療的方式延長(zhǎng)患者的生存期[1]。一般臨床主要應(yīng)用含鉑藥物對(duì)晚期肺癌患者進(jìn)行化療，可在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存期，但不良反應(yīng)較大，安全性欠佳[2-3]。隨著近年來(lái)中國(guó)醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，免疫治療已逐漸成為晚期肺癌的重要治療手段，程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱(chēng)PD-1）抑制劑是臨床常用于治療晚期肺癌的免疫治療藥物，通過(guò)靶向PD-1 可有效增強(qiáng)腫瘤患者的免疫功能，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，在腫瘤治療中具有十分重要的作用[4]。替雷利珠單抗是中國(guó)自主研發(fā)的抗PD-1 單克隆抗體，其可結(jié)晶片段經(jīng)改造和優(yōu)化后，與傳統(tǒng)PD-1 相比具有更良好的抗腫瘤活性，且其半數(shù)抑制濃度較同類(lèi)藥物低，更具親和力，目前在多種惡性腫瘤的治療中均得了良好的療效[5]?；诖?，本研究探討PD-1 抑制劑替雷利珠單抗治療晚期肺癌患者的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月至2022 年1 月北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院收治的肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018 版）》[6]中肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理檢查確診為肺癌；③TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；④年齡為20～96 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并免疫性或代謝性疾病。依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80 例患者，根據(jù)治療方法的不同將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組40 例，對(duì)照組患者予以紫杉醇脂質(zhì)體/培美曲塞+鉑類(lèi)治療，觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以替雷利珠單抗治療。對(duì)照組中，男22 例，女18 例；平均年齡（68.56±4.26）歲；TNM 分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期16 例。觀察組中，男25 例，女15 例；平均年齡（68.12±4.36）歲；TNM 分期：Ⅲ期21 例，Ⅳ期19例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者予以紫杉醇脂質(zhì)體/培美曲塞+鉑類(lèi)治療。①紫杉醇脂質(zhì)體+鉑類(lèi)：第1 天，將135～175 mg/m2紫杉醇脂質(zhì)體加入500 ml 5%葡萄糖中，靜脈滴注，3 h 內(nèi)滴注完畢；第1 天，靜脈滴注卡鉑[時(shí)間曲線下面積（area under the curve，AUC）=5]，21 天為1 個(gè)周期。紫杉醇脂質(zhì)體用藥前30 min 給予患者靜脈注射5 mg 地塞米松、靜脈注射300 mg西咪替丁、肌內(nèi)注射50 mg 苯海拉明。②培美曲塞+鉑類(lèi)：第1 天，500 mg/m2培美曲塞，靜脈滴注；第1 天，75 mg/m2順鉑，靜脈滴注，21 天為1 個(gè)周期，順鉑給藥前后給予充分水化治療。治療開(kāi)始前5天給予患者葉酸片，每日400 μg口服至1個(gè)周期結(jié)束；首次治療前1 周給予患者肌內(nèi)注射1000 μg 維生素B12，每隔3 個(gè)周期注射1 次；另外還需要在培美曲塞給藥前1 天、給藥當(dāng)天和給藥后1 天給予地塞米松4.5 mg 口服，每日2 次。

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以替雷利珠單抗治療，每次200 mg，靜脈滴注，21 天為1 個(gè)周期。兩組患者均持續(xù)治療2 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①臨床療效。依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）[7]評(píng)估兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1 個(gè)月；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，至少持續(xù)1 個(gè)月；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標(biāo)志物水平。分別在治療前和治療2 個(gè)周期后采集兩組患者空腹靜脈血6 ml，置于抗凝試管（抗凝劑：乙二胺四乙酸）中，3000 r/min 離心15 min，取上清液，置于-20 ℃冰箱中保存待用。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類(lèi)抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平，試劑盒購(gòu)自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，儀器選擇IMMULITE 化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。③健康狀態(tài)。分別在治療前和治療2個(gè)周期后采用卡氏功能狀態(tài)評(píng)分判定患者的健康狀態(tài)，總分為100 分，評(píng)分越高表明患者健康狀態(tài)越好。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、惡心嘔吐、肌痛、甲狀腺功能異常、腎功能異常、肝功能異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的客觀緩解率為62.50%（25/40），高于對(duì)照組患者的40.00%（16/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.053，P=0.044）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的CEA、CA125、CA19-9 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CEA、CA125、CA19-9 水平均低于本組治療前，觀察組患者的CEA、CA125、CA19-9 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 健康狀態(tài)的比較

治療前，兩組患者的卡氏功能狀態(tài)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的卡氏功能狀態(tài)評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為40.00%（16/40），與對(duì)照組患者的50.00%（20/40）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.808，P=0.369）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

肺癌患者確診時(shí)多處于晚期，出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，只能通過(guò)化療延長(zhǎng)其生存期[7-8]。紫杉醇和培美曲塞均是臨床常見(jiàn)的化療藥物，其中紫杉醇屬于抗微管藥物，可通過(guò)促進(jìn)微管蛋白形成、抑制微管蛋白解聚，抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂；培美曲塞屬于抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，可通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程，抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制。順鉑和卡鉑均是廣泛應(yīng)用于晚期惡性腫瘤的化療藥物，順鉑與卡鉑的抗腫瘤譜極為相似，均能通過(guò)損傷DNA 的方式促使腫瘤細(xì)胞凋亡。紫杉醇或培美曲塞與鉑類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用均能發(fā)揮協(xié)同作用，有助于進(jìn)一步增強(qiáng)鉑類(lèi)藥物的穩(wěn)定性，有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，在穩(wěn)定晚期肺癌患者病情方面效果顯著。但目前單純化療在晚期惡性腫瘤治療中可發(fā)揮的作用有限，較難延長(zhǎng)患者的生存期，增加劑量雖然能夠在一定程度上提升療效，但不良反應(yīng)也會(huì)隨之增加，對(duì)穩(wěn)定病情更為不利[9-10]。近幾年，免疫治療逐漸應(yīng)用于晚期惡性腫瘤，一定程度上改變了晚期肺癌的治療方式[11-12]。

將腫瘤細(xì)胞表達(dá)的程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）與T 細(xì)胞表面PD-1 相結(jié)合，可促使T 細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）信號(hào)通路磷酸化。PD-1抑制劑進(jìn)入人體后，可充分阻斷PD-1 通路，進(jìn)而促使T 細(xì)胞盡快恢復(fù)活性，同時(shí)還能進(jìn)一步增強(qiáng)免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，從而達(dá)到滅活腫瘤細(xì)胞及抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的目的，有助于改善患者的預(yù)后[13-14]。替雷利珠單抗屬于人源化免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）抗PD-1單克隆抗體，該抗體經(jīng)改造優(yōu)化Fc段后較難被巨噬細(xì)胞捕獲，一定程度上降低了吞噬作用，可促使更多有活性的T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞[15-16]。替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療肺癌，可通過(guò)釋放抗原促使樹(shù)突狀細(xì)胞盡快成熟，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能，同時(shí)還能激活機(jī)體適應(yīng)性免疫，殺滅腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而達(dá)到提高疾病緩解率的目的[17-18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，與接受單純化療的患者相比，接受化療與PD-1抑制劑聯(lián)合治療患者的客觀緩解率和卡氏功能狀態(tài)評(píng)分均更高，血清腫瘤標(biāo)志物水平更低。提示PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者可提高臨床療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善健康狀態(tài)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明PD-1抑制劑治療晚期肺癌不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有一定的安全性。分析主要是因?yàn)樘胬桌閱慰箍纱偈够颊呙庖吡謴?fù)，進(jìn)而提高免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，且該藥物不良反應(yīng)較小，可有效保障治療的安全性[19-20]。然而，本研究為回顧性分析且樣本量較少，研究結(jié)果可能存在偏倚，且部分藥物相關(guān)不良反應(yīng)可能在院外發(fā)生，數(shù)據(jù)記錄極有可能不完全。建議臨床在后續(xù)研究中加大樣本量進(jìn)行前瞻性分析，并通過(guò)長(zhǎng)期上門(mén)或電話隨訪的方式記錄患者院外不良反應(yīng)發(fā)生情況，從而保障研究結(jié)果的真實(shí)性、可靠性。

綜上所述，PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者可提高臨床療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善健康狀態(tài)，且安全性較好。