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    阿卡波糖口服固體制劑的質(zhì)量情況分析與評(píng)價(jià)

    2023-08-12 02:07:02石笑弋彭飛城李昌亮李帥劉雁鳴蘭文易必新
    生物化工 2023年3期
    關(guān)鍵詞:波糖阿卡質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    石笑弋,彭飛城,李昌亮,李帥,劉雁鳴,蘭文,易必新

    (1.湖南省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院,湖南長沙 410001;2.國家藥品監(jiān)督管理局藥用輔料工程技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖南長沙 410001;3.湖南省藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)工程技術(shù)研究中心,湖南長沙 410001;4.湖南省藥品審核查驗(yàn)中心,湖南長沙 410001)

    阿卡波糖是一種口服降血糖藥,多用于Ⅱ型糖尿病的治療及控制餐后血糖的升高,嚴(yán)重不良反應(yīng)為低血糖。阿卡波糖片由德國拜耳公司研制,1988 年在比利時(shí)獲批上市[1-4]。目前國內(nèi)上市劑型有片劑和膠囊劑2 個(gè)劑型,規(guī)格有50 mg 和100 mg。1994 年原研阿卡波糖片獲批進(jìn)口中國,原研地產(chǎn)化阿卡波糖片分別于1999 年和2001 年獲批上市。2002 年國內(nèi)G公司的膠囊和片劑獲批上市,并于2019 年5 月通過了50 mg 規(guī)格制劑的一致性評(píng)價(jià)[5-8]。

    阿卡波糖原料在《中華人民共和國藥典》《歐洲藥典》《英國藥典》和《美國藥典》均有收載。阿卡波糖膠囊在國外藥典中均未收載,國產(chǎn)樣品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為《中華人民共和國藥典》2020 年版二部。阿卡波糖片在《美國藥典》(2022 年版)中有收載,國產(chǎn)樣品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有《中華人民共和國藥典》2015、2020 年版二部及相應(yīng)企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)[國家市場監(jiān)督管理總局YBH02192020(B 公司)、YBH14742020(C公司)、YBH02692019(D 公司)、YBH11712020(E公司)、YBH06432018(A 公司)、YBH06492018(F公司)][9-10]。阿卡波糖口服固體制劑標(biāo)準(zhǔn)之間差異不大,為進(jìn)一步了解、評(píng)價(jià)、監(jiān)測(cè)阿卡波糖片、阿卡波糖膠囊的質(zhì)量,本文對(duì)全國市場上收集到的165 批次阿卡波糖口服固體制劑按照法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)目檢驗(yàn),并對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行探索性研究,考察了包裝材料對(duì)樣品穩(wěn)定性的影響,為市場阿卡波糖片、阿卡波糖膠囊的質(zhì)量評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)材料

    阿卡波糖片和阿卡波糖膠囊樣品信息見表1。收集市場上流通的29 個(gè)省6 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)8 個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)50 mg 與100 mg 規(guī)格的131 批阿卡波糖片、17 個(gè)省1 個(gè)生產(chǎn)企業(yè)1 個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)50 mg 規(guī)格的34 批阿卡波糖膠囊。阿卡波糖片抽自生產(chǎn)企業(yè)21 批次(占16.1%)、經(jīng)營單位103 批次(占78.6%)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)7批次(占5.3%);阿卡波糖膠囊抽自生產(chǎn)企業(yè)4 批次(占11.76%)、經(jīng)營單位28 批次(占82.35%)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)2批次(占5.88%)。參比制劑為阿卡波糖片(拜糖平?)[11]。

    表1 樣品信息

    1.2 實(shí)驗(yàn)試劑

    阿卡波糖對(duì)照品(100808-201905,中國食品藥品檢定研究院,99.4%);磷酸二氫鉀、無水磷酸氫二鈉、氫氧化鈉,分純純,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;乙腈,HPLC 級(jí),美國Merk 公司;純水為Thermo Scientific GenPure 超純水機(jī)制備。

    1.3 實(shí)驗(yàn)儀器

    1260 高效液相色譜儀(DAD 檢測(cè)器),美國Agilent 公司;LD-20AT 高效液相色譜儀,日本島津公司(PDA 紫外檢測(cè)器);XP205 電子分析天平(十萬分之一),瑞士Mettler Toledo 公司。

    1.4 實(shí)驗(yàn)方法

    1.4.1 有關(guān)物質(zhì)常規(guī)檢驗(yàn)

    1.4.1.1 執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    F 公司、G 公司執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為《中華人民共和國藥典》2015、2020 年版二部,A 公司、B 公司、C 公司、D 公司、E 公司注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)分別為YBH06432018、YBH02192020、YBH14742020、YBH02692019、YBH11712020,內(nèi)容與中國藥典2020 年版基本一致。

    1.4.1.2 色譜條件

    采用氨丙基硅膠鍵合色譜柱(Thermo Gold Amino,4.6 mm×150 mm,3 μm),流動(dòng)相為磷酸鹽緩沖液(pH 6.4)-乙腈(25 ∶75),流速為2.0 mL/min,檢測(cè)波長210 nm,柱溫35 ~45 ℃。

    1.4.1.3 雜質(zhì)限度

    雜質(zhì)Ⅰ不得超過1.2%、雜質(zhì)Ⅱ不得超過0.5%、雜質(zhì)Ⅱ異構(gòu)體不得超過0.5%(為A 公司特有雜質(zhì)及限度要求)、雜質(zhì)Ⅲ不得超過1.5%、雜質(zhì)Ⅳ不得超過1.0%,其他單個(gè)雜質(zhì)不得超過0.2%、雜質(zhì)總量不得超過3.0%。

    1.4.2 有關(guān)物質(zhì)探索性研究

    參考A 公司注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(YBH06432018)有關(guān)物質(zhì)色譜方法并采用A 公司方法中系統(tǒng)適用性溶液與E公司的樣品加該系統(tǒng)適用性溶液進(jìn)行主峰與雜質(zhì)分離度考察。色譜柱:氨丙基硅膠鍵合色譜柱(Thermo Gold Amino,150 mm×4.6 mm,3 μm);PDA 檢測(cè)器;檢測(cè)波長:210 nm;柱溫:45 ℃;流速為2.2 mL/min;流動(dòng)相:磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鉀2.13 g 與磷酸氫二鈉二水合物770 mg,加水至1 000 mL,調(diào)至pH 6.4)-乙腈(22 ∶78)。

    1.4.3 包裝材料對(duì)樣品穩(wěn)定性的影響

    將7 個(gè)公司的樣品帶包裝放置于40 ℃或相對(duì)濕度75%的條件下,10 d 后取樣檢測(cè)其性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度及含量情況。其中溶出度及含量情況參考《中華人民共和國藥典》2020 年版二部色譜方法。色譜柱:氨丙基硅膠鍵合色譜柱(Welch /Ultimate XB-NH2,250 mm×4.6 mm,5 μm);PDA 檢測(cè)器;檢測(cè)波長:210 nm;柱溫:35 ℃;流速:2 mL/min;流動(dòng)相:磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鉀0.6 g 與無水磷酸氫二鈉0.279 g,加水至1 000 mL)-乙腈(25 ∶75)。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 常規(guī)檢驗(yàn)測(cè)定結(jié)果

    按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)性狀、液相鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、水分(膠囊劑)、重(裝)量差異、含量測(cè)定等項(xiàng)目,如表2 所示,165 批次樣品全部合格,合格率100%。34 批次A 公司樣品、17 批次B 公司樣品、33 批次C 公司樣品、33 批次D 公司樣品、6 批次E 公司樣品、36 批次F 公司樣品、34 批次G 公司樣品均符合規(guī)定,合格率100%。

    表2 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

    2.2 有關(guān)物質(zhì)探索性研究測(cè)定結(jié)果

    探索性研究有關(guān)物質(zhì)典型HPLC 圖,見圖1 ~2。7 個(gè)公司165 批阿卡波糖片(膠囊)樣品,除A 公司外,其他6 個(gè)公司的樣品均有檢出與主峰相對(duì)保留時(shí)間約為0.75 倍的雜質(zhì)蜂(即圖2 中,保留時(shí)間為22.461 min 的峰),且雜質(zhì)量超出A 公司所采用的標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的“未知雜質(zhì)量不得超過0.2%”的限度要求。雜質(zhì)總量最多的為A 公司,最少的為F 公司。雜質(zhì)Ⅳ在各個(gè)公司均有檢出,且D 公司、F 公司的檢出量最低。雜質(zhì)Ⅱ每個(gè)公司都有檢出,其中F 公司的量最少,且批間差異較小。雜質(zhì)Ⅱ異構(gòu)體為A 公司特有的雜質(zhì),其余公司均無檢出。雜質(zhì)I 每個(gè)公司都有檢出,其中A 公司的量最少,B 公司的量最大。雜質(zhì)Ⅲ各個(gè)公司均有檢出,C 公司的檢出量最低。其他未知單雜,各個(gè)公司均有檢出,且均小于0.1%。雜質(zhì)總和在0.75%~1.61%,均小于3.0%的限度。與各公司現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法相比,采用探索性研究中的色譜系統(tǒng)能檢測(cè)出更多的雜質(zhì)(雜質(zhì)情況詳見圖2),說明現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未能完全反映出產(chǎn)品中雜質(zhì)的真實(shí)狀況。

    圖1 A 公司系統(tǒng)適用性圖譜

    圖2 樣品加系統(tǒng)適用性樣品圖譜

    2.3 包裝材料對(duì)樣品穩(wěn)定性研究測(cè)定結(jié)果

    如表2 所示,7 個(gè)公司的樣品在高溫高濕條件下放置10 d 后,各企業(yè)樣品性狀、溶出量、含量均無大變化。各公司樣品中無新雜質(zhì)產(chǎn)生,G 公司、B 公司的樣品中雜質(zhì)Ⅰ與雜質(zhì)Ⅲ略有增加,C 公司的樣品中雜質(zhì)Ⅲ略有增加,F(xiàn) 公司、D 公司、E 公司的樣品中雜質(zhì)Ⅰ略有增加,A 公司的特有雜質(zhì)無變化,與特定儲(chǔ)藏條件下樣品的數(shù)據(jù)之間無顯著差異。特定貯藏條件:片劑企業(yè)除E 公司的儲(chǔ)藏條件為遮光、密封、在30 ℃以下保存外,其余均為遮光、密封、在25 ℃以下保存。膠囊為遮光、在涼暗處保存,直接接觸樣品的包裝均為鋁塑泡罩。除F 公司的有效期為36 個(gè)月外,其余有效期均為24 個(gè)月;G 公司的膠囊在鋁塑泡罩外加套了防潮袋。大部分企業(yè)都要求在25 ℃下保存,說明溫度對(duì)樣品的穩(wěn)定性有較大影響,應(yīng)注意控制貯藏時(shí)的溫度。

    3 討論與結(jié)論

    不同企業(yè)的貯藏條件、包裝、有效期略有不同。A 公司、B 公司、C 公司、D 公司的保存條件均為遮光、密封,在25 ℃以下保存,E 公司保存條件為遮光、密封,30 ℃以下保存,保存條件比A 公司等寬松;G公司(膠囊)均要求在密封、涼暗處保存,保存條件比A 公司更嚴(yán)苛。從包裝材料上看,C 公司與F 公司均采用雙鋁泡罩包裝,成本比其他企業(yè)要高,但F 公司的有效期為36 個(gè)月,其余均為24 個(gè)月,有效期更長;G 公司的大包裝樣品(60 粒裝)在鋁塑泡罩外加套了防潮袋。后續(xù)擬考察包裝材料對(duì)樣品穩(wěn)定性的影響。

    各企業(yè)針對(duì)阿卡波糖口服固體制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相差不大,些許差異主要表現(xiàn)在:A 公司標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)與其余企業(yè)不同,A 公司標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目設(shè)置非常嚴(yán)謹(jǐn),對(duì)系統(tǒng)適用性,雜質(zhì)Ⅰ峰和雜質(zhì)Ⅱ異構(gòu)體峰、雜質(zhì)Ⅰ峰和阿卡波糖峰的分離度,理論板數(shù),靈敏度,精密度以及主峰的保留時(shí)間等都有詳細(xì)規(guī)定;A 公司還針對(duì)特有雜質(zhì)Ⅱ異構(gòu)體及與主峰相對(duì)保留時(shí)間約為0.75 倍的特有雜質(zhì)進(jìn)行了控制,其余企業(yè)均只控制了雜質(zhì)Ⅰ、雜質(zhì)Ⅱ、雜質(zhì)Ⅲ、雜質(zhì)Ⅳ 4 個(gè)已知雜質(zhì)。本文參照A 公司的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其他企業(yè)的樣品進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)測(cè)定,建立雜質(zhì)譜,從雜質(zhì)種類、雜質(zhì)個(gè)數(shù)、最大雜質(zhì)、不同公司樣品所含的雜質(zhì)等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,從而對(duì)其產(chǎn)品質(zhì)量及生產(chǎn)工藝進(jìn)行評(píng)價(jià),為進(jìn)一步提高阿卡波糖口服固體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),結(jié)果提示應(yīng)制定相關(guān)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)[12]。

    目前市場上阿卡波糖口服制劑質(zhì)量整體狀況較好,通過此次研究分析,認(rèn)為需要進(jìn)一步提高和完善阿卡波糖片及阿卡波糖膠囊現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。

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