膽道閉鎖自體肝生存患兒生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估及影響因素分析

林 晟 劉明坤 黃雨珊 張 虹 白建喜 張 炳

（福建省兒童醫(yī)院普外科，福建 福州 350000）

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）的特征為進(jìn)行性肝內(nèi)外膽管炎癥和肝纖維化，是導(dǎo)致嬰幼兒梗阻性黃疸的主要原因[1]。自1959年起Kasai提出用Kasai手術(shù)治療膽道閉鎖[2]，部分患者是可以達(dá)到長(zhǎng)期自體肝生存的，據(jù)報(bào)道最長(zhǎng)的自體肝生存的患者已經(jīng)超過60歲[3]。這類患兒同樣伴有肝功能不全、膽汁排出不暢，反復(fù)感染，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)吸收障礙、代謝異常等，從而出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。本研究回顧性分析2013年至2019年我科收治的膽道閉鎖患兒資料，根據(jù)Kasai術(shù)后自肝生存2年時(shí)的生長(zhǎng)發(fā)育情況，分為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩組和生長(zhǎng)發(fā)育正常組，進(jìn)行對(duì)比分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我科2013年5月至2019年8月共收治68例膽道閉鎖患兒，排除術(shù)后死亡的患兒以及放棄治療出院的患兒，對(duì)剩余38例患兒進(jìn)行隨訪，其中4例因聯(lián)系方式更換且未規(guī)律隨訪從而失訪，共34例成功隨訪（隨訪率89.5%）?；純褐?例年齡別體質(zhì)量和年齡別身高均＜-2SD，6例年齡別體質(zhì)量＜-2SD，5例年齡別身高＜-2SD。因此，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩組13例（38.2%），生長(zhǎng)發(fā)育正常組21例（61.8%）。

1.2 研究方法 收集入選患兒的臨床基本資料，包括患兒手術(shù)日齡、術(shù)前體質(zhì)量、性別、術(shù)前三酰甘油、術(shù)前高密度脂蛋白、術(shù)前低密度脂蛋白、是否合并巨細(xì)胞病毒感染（cytomegalovirus，CMV）、是否合并肝硬化、術(shù)后膽管炎次數(shù)、術(shù)后黃疸清除時(shí)間，術(shù)后2年的身高和體質(zhì)量。按照2006年世界衛(wèi)生組織兒童生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)，使用年齡別體質(zhì)量和年齡別身高評(píng)價(jià)膽道閉鎖自體肝生存患兒術(shù)后生長(zhǎng)發(fā)育情況。年齡別身高和（或）年齡別體質(zhì)量小于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviations，SD）的患兒定義為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。CMV感染定義為血或尿CMV-DNA陽性或生后2～3周CMVIgM陽性。肝硬化根據(jù)肝組織活檢病理組織學(xué)Scheuer評(píng)分系統(tǒng)按S0～S4區(qū)分，S0為無纖維化；S1為輕度纖維化；S2為中度纖維化；S3為進(jìn)展期肝纖維化；S4為肝硬化。術(shù)后膽管炎定義為無其他部位感染的發(fā)熱（＞38.5 ℃）、進(jìn)行性黃疸加重、大便顏色變淺、感染指標(biāo)升高。術(shù)后反復(fù)膽管炎定義為半年內(nèi)膽管炎發(fā)作≥3次。術(shù)后黃疸清除時(shí)間定義為術(shù)后初次總膽紅素下降至20 μmol/L的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料正態(tài)分布用（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)表示，兩組間比較采用四格表卡方（χ2）檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)情況 在34例患兒中，男16例，女18例。兩組患兒的性別比、手術(shù)時(shí)日齡、手術(shù)前體質(zhì)量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患兒基礎(chǔ)情況的比較

2.2 手術(shù)前情況 兩組患兒的術(shù)前三酰甘油、術(shù)前高密度脂蛋白、術(shù)前低密度脂蛋白、是否合并巨細(xì)胞病毒感染、是否合并肝硬化的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患兒術(shù)前情況的比較

2.3 術(shù)后情況 兩組患兒中，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩組的患兒術(shù)后黃疸清除時(shí)間小于3個(gè)月的僅為4例（30.8%），而術(shù)后反復(fù)出現(xiàn)膽管炎的患兒有11例（84.6%），兩組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒術(shù)后情況的比較[n（%）]

3 討論

膽道閉鎖是一種病因不明的波及肝內(nèi)、外膽管閉塞性病變，其特點(diǎn)為膽汁淤積及進(jìn)行性肝纖維化直至肝硬化，從而進(jìn)一步導(dǎo)致肝功能受損，代謝障礙，營(yíng)養(yǎng)吸收障礙[4]，若不及時(shí)進(jìn)行Kasai手術(shù)，患兒多在出生后2年內(nèi)出現(xiàn)肝硬化，進(jìn)而導(dǎo)致死亡。膽道閉鎖患兒行Kasai術(shù)后，恢復(fù)了膽汁流出的通道，改善了膽汁淤積的情況，使得肝功能得以改善。但這并不意味著患兒的肝功能可以得到完全修復(fù)，術(shù)后仍存在膽管炎癥、膽汁流出異常，患兒機(jī)體處于長(zhǎng)期慢性消耗狀態(tài)，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化、吸收障礙，能量代謝紊亂，在此基礎(chǔ)上，就可能導(dǎo)致患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩[5]，這是膽道閉鎖患兒預(yù)后不良的影響因素之一。同時(shí)，患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況又與遠(yuǎn)期是否需要進(jìn)行肝移植息息相關(guān)[6]，所以必須監(jiān)測(cè)自體肝生存的患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況，早期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，識(shí)別營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)進(jìn)行調(diào)整和指導(dǎo)。本研究中，自體肝2年以上生存率為50%，與既往報(bào)道相仿[7]。生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的主要相關(guān)的影響因素為術(shù)后黃疸清除時(shí)間和術(shù)后發(fā)生膽管炎的次數(shù)。

就Kasai術(shù)后自肝生存的膽道閉鎖患兒而言，在本研究中兩組患兒的術(shù)前體質(zhì)量、手術(shù)日齡、性別比例并未發(fā)現(xiàn)顯著差異。其中手術(shù)日齡被認(rèn)為是影響Kasai手術(shù)術(shù)后療效及自肝生存時(shí)間的重要因素之一。目前對(duì)于高度懷疑膽道閉鎖患兒，一般建議在60 d左右接受剖腹探查手術(shù)明確診斷，如果明確診斷是膽道閉鎖，應(yīng)該接受Kasai手術(shù)治療，最晚不應(yīng)超過90 d。兩組患兒的手術(shù)日齡均位于61～80 d，這與Wong等[8]所報(bào)道的手術(shù)日齡處于這一區(qū)間的患兒，術(shù)后自體肝生存率更高相吻合。說明合適的手術(shù)日齡對(duì)于膽道閉鎖患兒術(shù)后自體肝生存有相關(guān)性，但是并未對(duì)遠(yuǎn)期的生長(zhǎng)發(fā)育造成決定性的影響。

已有研究發(fā)現(xiàn)[5]，在Kasai手術(shù)前已生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的患兒，其三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平顯著低于生長(zhǎng)發(fā)育正常的患兒。其原因主要是膽道閉鎖往往合并不同程度的肝硬化，本研究中同樣發(fā)現(xiàn)，自體肝生存的患兒術(shù)前也大多合并肝硬化，而肝硬化會(huì)導(dǎo)致脂類代謝紊亂[9]。在本研究中，兩組患兒在術(shù)前是否合并肝硬化，以及術(shù)前脂質(zhì)代謝的水平并未存在顯著差異。然后部分患兒在遠(yuǎn)期卻出現(xiàn)了生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，分析原因可能與膽汁分泌減少，使得脂肪乳化、蛋白酶及脂肪酶活化受損，從而導(dǎo)致脂肪的吸收不良，影響了脂溶性維生素的吸收以及蛋白質(zhì)的吸收[10]。所以這類患兒就更需要得到臨床醫(yī)師的指導(dǎo)，適當(dāng)增加患兒支鏈氨基酸的攝入，增加不經(jīng)膽汁的作用而直接由腸道內(nèi)皮細(xì)胞吸收的中鏈三酰甘油攝入，注意維生素以及微量元素的補(bǔ)充[11]，從而在一定程度上改善患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況。

圍生期的巨細(xì)胞病毒感染是導(dǎo)致嬰幼兒膽道閉鎖的原因之一，病毒侵犯了膽管上皮細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致膽管閉鎖[12]。而對(duì)于巨細(xì)胞病毒感染是否會(huì)對(duì)膽道閉鎖患兒的預(yù)后造成影響，目前仍沒有定論[13]。而在本研究中，兩組患兒的巨細(xì)胞病毒感染情況的差異同樣沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明術(shù)前是否存在巨細(xì)胞病毒感染并不影響Kasai術(shù)后2年自肝生存患兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況。

膽道閉鎖術(shù)后發(fā)生的膽管炎是膽道閉鎖自體肝生存患兒最常見的并發(fā)癥，發(fā)生的原因與吻合口處的炎癥、水腫導(dǎo)致梗阻有著密切的相關(guān)性[14]。而術(shù)后反復(fù)發(fā)作的膽管炎則被認(rèn)為是膽道閉鎖術(shù)后的影響因素[15]，在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩組的患兒術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性膽管炎的比例明顯高于生長(zhǎng)發(fā)育正常組的患兒。分析原因可能與膽管炎反復(fù)發(fā)作，影響膽汁引流，加重了肝硬化的程度，影響了患兒的營(yíng)養(yǎng)吸收[16]。本研究中同樣發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩組的患兒術(shù)后早期黃疸清除比例明顯低于生長(zhǎng)發(fā)育正常組。而術(shù)后是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)性膽管炎以及是否早期黃疸清除，都反映了手術(shù)后患兒的肝功能情況，可以據(jù)此對(duì)自體肝生存患兒遠(yuǎn)期生長(zhǎng)發(fā)育情況進(jìn)行預(yù)測(cè)，這對(duì)于臨床醫(yī)師給予這類患兒進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)宣教時(shí)，更具有指導(dǎo)意義。

Kasai術(shù)后自體肝生存患兒存在生長(zhǎng)發(fā)育不良問題，盡管有兒童相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)指南作為推薦方案的依據(jù)，但臨床醫(yī)師在實(shí)際工作中針對(duì)Kasai術(shù)后患兒制定營(yíng)養(yǎng)建議時(shí)仍然存在許多困難。本研究分析了Kasai術(shù)后自體肝生存患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響因素，為Kasai術(shù)后患兒的營(yíng)養(yǎng)管理奠定基礎(chǔ)，對(duì)于反復(fù)膽管炎發(fā)作、黃疸清除時(shí)間長(zhǎng)的患兒應(yīng)作為重點(diǎn)關(guān)注人群，給予更多關(guān)注和營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)，改善這部分患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，最終改善生長(zhǎng)發(fā)育結(jié)局，提高遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。但本研究存在一些不足之處。首先樣本量較小，且隨訪時(shí)間仍較短，僅報(bào)道了Kasai術(shù)后自肝生存2年的生長(zhǎng)發(fā)育情況，對(duì)于患兒后續(xù)的肝功能情況缺乏全面的評(píng)估。因此，后續(xù)仍需定期隨訪膽道閉鎖術(shù)后自體肝生存患兒，追蹤其生長(zhǎng)發(fā)育和生活質(zhì)量情況，從而給出更加規(guī)范化的營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)。

膽道閉鎖術(shù)后自體肝生存患兒部分存在生長(zhǎng)發(fā)育不良，術(shù)后是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)性膽管炎以及術(shù)后是否早期黃疸清除是影響生長(zhǎng)發(fā)育的因素，應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪和及時(shí)營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)。