兒童早期麻醉暴露對(duì)神經(jīng)發(fā)育影響的研究進(jìn)展

代子一，馬璐璐，黃宇光

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 麻醉科，北京 100730

孕期或幼兒期麻醉暴露對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響,一直受到臨床醫(yī)生和家長(zhǎng)的關(guān)注。隨著外科技術(shù)的提高和手術(shù)量的增加,兒童及嬰幼兒接受全麻手術(shù)的數(shù)量增加。而臨床常用的靜脈和吸入麻醉藥均有可能調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動(dòng)性,從而對(duì)大腦的發(fā)育產(chǎn)生影響。盡管多項(xiàng)動(dòng)物研究已證實(shí)麻醉暴露的神經(jīng)毒性,但兒童接受全身麻醉后對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響其結(jié)果并不一致。本文將對(duì)早期麻醉暴露對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響進(jìn)行綜述,總結(jié)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù),探討麻醉神經(jīng)毒性的可能發(fā)生機(jī)制,并了解該領(lǐng)域最新的臨床研究進(jìn)展。

1 麻醉暴露神經(jīng)毒性的動(dòng)物研究證據(jù)

幼年期動(dòng)物接觸全身麻醉藥物會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡,造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)學(xué)改變,如神經(jīng)元死亡、膠質(zhì)細(xì)胞死亡、異常軸突形成等[1-3]。出生后多次暴露于丙泊酚的小鼠出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)障礙的同時(shí)伴有初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層錐體神經(jīng)元數(shù)量和活動(dòng)的減少,且局部抑制性中樞性神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)生改變[4]。對(duì)大鼠幼崽出生后7、10和13 d反復(fù)進(jìn)行2 h七氟醚暴露,并對(duì)部分大鼠在全身麻醉前皮下注射孕酮,結(jié)果顯示,接受孕酮預(yù)處理的實(shí)驗(yàn)組幼年和成年時(shí)行為學(xué)改變較對(duì)照組不明顯,同時(shí)孕酮減少了麻醉導(dǎo)致的外周血炎性趨化因子配體1(C-X-C motif ligand 1,CXCL-1)的反應(yīng)性增高,提示孕酮對(duì)麻醉后大鼠的大腦功能發(fā)育起到了保護(hù)作用,且這種潛在的神經(jīng)保護(hù)作用可能與其抗炎特性有關(guān)[5]。多項(xiàng)研究[6-7]均提出急性炎性反應(yīng)(神經(jīng)炎性反應(yīng)或系統(tǒng)性炎性反應(yīng))可能促進(jìn)了麻醉誘導(dǎo)的長(zhǎng)期損傷,但具體作用機(jī)制尚不清楚。

幼年期動(dòng)物麻醉暴露可引起大腦的兩類功能性改變,即認(rèn)知損傷和行為學(xué)改變。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物(non-human primates, NHPs)嬰兒期多次暴露于異氟烷可導(dǎo)致其在幼年期發(fā)生社會(huì)行為學(xué)異常和焦慮相關(guān)行為[8]。在恒河猴出生后第5天或第6天給予實(shí)驗(yàn)組異氟烷8 h連續(xù)吸入,在第7個(gè)月進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試時(shí),實(shí)驗(yàn)組的學(xué)習(xí)、記憶、顏色辨別等認(rèn)知功能均明顯下降[9]。利用磁共振成像技術(shù)顯示暴露于異氟烷的新生兔子學(xué)習(xí)和感覺(jué)系統(tǒng)的功能、代謝和結(jié)構(gòu)變化,發(fā)現(xiàn)麻醉誘導(dǎo)學(xué)習(xí)障礙可能與海馬體積減小和微結(jié)構(gòu)改變、齒狀回γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric,GABA)水平下降相關(guān)[10]。在NHP中,嬰兒時(shí)期麻醉暴露2年后,特定腦區(qū)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)增加,但未伴小膠質(zhì)細(xì)胞激活,提示麻醉暴露后發(fā)育中的大腦中出現(xiàn)長(zhǎng)期的結(jié)構(gòu)變化[11]。未來(lái)研究仍需追蹤麻醉暴露后動(dòng)物大腦結(jié)構(gòu)的改變及其與功能異常的對(duì)應(yīng)關(guān)系。

2 麻醉暴露與神經(jīng)預(yù)后的臨床研究

盡管動(dòng)物模型中麻醉藥物的神經(jīng)毒性已得到確認(rèn),但臨床研究中關(guān)于幼兒麻醉暴露對(duì)智力、記憶力和語(yǔ)言能力等神經(jīng)發(fā)育的影響,其結(jié)果并不一致。

由于神經(jīng)元凋亡是一種急性瞬時(shí)事件,臨床研究只能通過(guò)認(rèn)知和行為學(xué)等臨床表現(xiàn)間接推測(cè)神經(jīng)損傷的發(fā)生。該領(lǐng)域研究初期,多以兒童學(xué)業(yè)表現(xiàn)及臨床診斷作為主要結(jié)局指標(biāo),以回顧性、觀察性研究為主;近10年來(lái)神經(jīng)心理學(xué)量表因其高敏感性逐漸成為主流研究結(jié)局指標(biāo),前瞻性、干預(yù)性研究也逐漸增多。GAS(全身麻醉與蛛網(wǎng)膜下腔阻滯比較,General Anaesthesia compared to Spinal anaesthesia)研究作為目前唯一一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)對(duì)照研究,以孕期超過(guò)26周、在生后60周之內(nèi)接受腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)的患兒為研究對(duì)象,比較七氟醚吸入麻醉與清醒椎管內(nèi)麻醉兩種麻醉方式對(duì)于患兒5歲時(shí)神經(jīng)發(fā)育的影響。結(jié)果表明全身麻醉組與椎管內(nèi)麻醉組5歲時(shí)韋氏智力測(cè)驗(yàn)全面智商相等(99.08vs98.97),提示嬰兒期接受小于1 h的全身麻醉不影響患兒5歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育預(yù)后[12]。相似地,比較出生后3個(gè)月內(nèi)接受全身麻醉或右美托咪啶鎮(zhèn)靜下腹股溝疝手術(shù)的患兒,發(fā)現(xiàn)兩組神經(jīng)認(rèn)知在6個(gè)月和2歲均無(wú)明顯差異[13]。MASK研究(the Mayo Anesthesia Safety in Kids, MASK)以3歲前接受多次麻醉暴露的患兒為研究對(duì)象,在8～12歲或15～20歲進(jìn)行神經(jīng)心理評(píng)估,結(jié)果表明3歲前多次麻醉暴露不影響患兒的智力發(fā)育,但多次麻醉暴露患者的處理速度和精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力下降[14],提示兒童多次全身麻醉暴露可能與個(gè)別認(rèn)知功能區(qū)而非總體認(rèn)知水平損害相關(guān)。

縱向研究可以顯示麻醉暴露在兒童神經(jīng)發(fā)育中的動(dòng)態(tài)影響。有研究[15]主要探討了骨科手術(shù)中長(zhǎng)時(shí)程麻醉對(duì)學(xué)齡兒童智力的影響,前瞻性納入了209例6～12歲擬接受骨科手術(shù)的患兒,分為對(duì)照組、短程麻醉組(<1 h)、中程麻醉組(1～3 h)、長(zhǎng)程麻醉組(>3 h),在患兒術(shù)前1天、術(shù)后1月、3月、1年分別進(jìn)行瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測(cè)驗(yàn)。結(jié)果表明,相較其他3組,只有長(zhǎng)程麻醉組患兒術(shù)后1月智力顯著下降,且術(shù)后3月仍未完全恢復(fù)。有研究對(duì)髓母細(xì)胞瘤患兒治療期間的麻醉情況和神經(jīng)認(rèn)知功能進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪[16],發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間麻醉暴露患兒的智力、注意力和處理速度較基線均有明顯下降。但另一項(xiàng)關(guān)于接受全麻手術(shù)兒童患者的縱向研究顯示全身麻醉不會(huì)導(dǎo)致術(shù)后3個(gè)月記憶力、處理速度和精細(xì)動(dòng)作能力的下降[17]。

結(jié)構(gòu)核磁和功能核磁也被用于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的評(píng)估中。小于1歲內(nèi)接受包皮環(huán)切、腹股溝疝修補(bǔ)、幽門括約肌切開(kāi)或鼓膜置管術(shù)的患者,在12～15歲時(shí)進(jìn)行核磁掃描,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒童腦白質(zhì)的體積減少,完整性下降[18]。2歲之內(nèi)接受過(guò)至少1 h的全身麻醉手術(shù)的兒童,在10～17歲時(shí)進(jìn)行功能核磁的檢查,結(jié)果表明麻醉暴露組兒童與無(wú)麻醉手術(shù)暴露兒童相比,其前額葉和尾狀核的代謝活性無(wú)顯著性變化,但麻醉暴露組兒童在進(jìn)行g(shù)o/no-go任務(wù)時(shí)小腦、扣帶回的代謝活性較對(duì)照組增高,而其中央旁小葉的代謝活性減低,提示功能核磁可用于麻醉暴露對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期影響的評(píng)估[19]。急性淋巴細(xì)胞白血病患兒治療期間多次麻醉劑暴露也可增加整體神經(jīng)認(rèn)知功能障礙,且胼胝體平均彌散率與丙泊酚劑量、暴露時(shí)長(zhǎng)呈顯著正相關(guān)[20]。

目前關(guān)于孕期母親接受全身麻醉對(duì)兒童神經(jīng)發(fā)育影響的報(bào)道較少。比較孕期全身麻醉對(duì)于兒童神經(jīng)和行為學(xué)預(yù)后影響的研究結(jié)果表明全身麻醉將導(dǎo)致兒童行為學(xué)異常發(fā)生率增加[21]。孕期全麻暴露的研究難度更大。首先是接受手術(shù)的是母親,而不是胎兒。其次手術(shù)并未給胎兒帶來(lái)應(yīng)激,但手術(shù)和麻醉可能會(huì)通過(guò)影響子宮灌注、激發(fā)母體全身炎性反應(yīng)等來(lái)影響胎兒。出于倫理因素,無(wú)法將孕婦隨機(jī)分為全身麻醉組和區(qū)域麻醉組。

除了麻醉暴露,圍術(shù)期生理改變(如低氧、過(guò)度通氣、二氧化碳潴留和低血壓)、手術(shù)相關(guān)的炎性反應(yīng)和精神應(yīng)急、患兒的基礎(chǔ)疾病也會(huì)影響到患兒的神經(jīng)預(yù)后。目前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)明確炎性反應(yīng)可加重麻醉誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用[6],且在成人中炎性反應(yīng)已被證實(shí)與術(shù)后認(rèn)知功能相關(guān)[22],但其對(duì)兒童患者的影響暫時(shí)未得到驗(yàn)證。

目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究[23]比較了低劑量七氟烷聯(lián)合瑞芬太尼-右美托咪定與傳統(tǒng)高劑量七氟烷吸入對(duì)患兒智力發(fā)育的影響。若低劑量七氟烷組患兒預(yù)后更佳,則提示七氟烷的神經(jīng)毒性呈劑量依賴性。若兩組患兒無(wú)顯著性差異,則結(jié)果很難解釋。目前動(dòng)物模型中尚無(wú)明確證據(jù)證實(shí)右美托咪定和瑞芬太尼對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)組織學(xué)和功能改變與七氟烷不同,因此我們?cè)诘却撗芯拷Y(jié)果的同時(shí),也應(yīng)該繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)的動(dòng)物和臨床研究。

3 問(wèn)題與展望

目前已發(fā)表的臨床研究選用的均為健康兒童的短小手術(shù),其結(jié)果意義有限。同時(shí)不同臨床研究的結(jié)果并不一致,其可能的原因如下:第一、開(kāi)展麻醉暴露與神經(jīng)預(yù)后相關(guān)的研究困難較多,很難將兒童隨機(jī)分為全麻組和非全麻組。第二、很難找到最佳的臨床指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)神經(jīng)損傷;如何統(tǒng)一動(dòng)物模型和人類的生理監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、藥物暴露的時(shí)機(jī)和時(shí)間是分析結(jié)果時(shí)需要考慮的問(wèn)題。此外動(dòng)物模型并未進(jìn)行手術(shù)治療,缺乏手術(shù)誘發(fā)的炎性反應(yīng),從而也提示需要謹(jǐn)慎分析動(dòng)物模型的結(jié)果。第三、不同的研究,其終點(diǎn)指標(biāo)、對(duì)照、評(píng)估時(shí)患兒的年齡、麻醉藥總暴露劑量、麻醉類型和手術(shù)類型不一致均會(huì)影響到研究的結(jié)果。第四、神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育受多種因素的影響,除了早期的麻醉暴露和手術(shù)打擊,家庭因素(經(jīng)濟(jì)水平、父母受教育程度)、社會(huì)因素、環(huán)境污染等等均會(huì)影響兒童神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。目前已有的臨床研究大多為觀察性研究,無(wú)法排除混雜因素的影響。未來(lái)的研究應(yīng)針對(duì)于特殊的疾病、需要接受多次或長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)的兒童。

總之,麻醉暴露后對(duì)于神經(jīng)發(fā)育的影響應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。盡管目前臨床研究結(jié)果尚不一致,但兒童時(shí)期全身麻醉暴露后,行為學(xué)異常已得到越來(lái)越多臨床研究的證實(shí)。未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步驗(yàn)證麻醉暴露對(duì)認(rèn)知發(fā)育的影響以及易感人群,并積極尋找可能的預(yù)防因素。