中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對急性大血管閉塞性卒中血管內(nèi)治療后癥狀性顱內(nèi)出血的影響

張曉鴿, 吳 敏, 高 旸, 左 朦

在我國,卒中是第三位死亡原因,其中急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)約占所有卒中的80%[1],該病治療的關(guān)鍵是盡早再灌注治療、恢復(fù)血流以挽救缺血半暗帶組織[2]。血管內(nèi)治療(EVT)聯(lián)合rtPA靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中早期血管再通的一線治療方法[3～8]。EVT最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一是癥狀性顱內(nèi)出血(sICH)[9]。sICH的發(fā)生可能增加EVT后的死亡率和不良的臨床結(jié)局。因此,探究EVT后sICH發(fā)生的預(yù)測因素對于持續(xù)提高EVT療效至關(guān)重要。

大量既往研究表明,神經(jīng)炎癥反應(yīng)在缺血性卒中的病理生理學(xué)中起著重要作用。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)[10,11]最近被報(bào)道為基線炎癥過程中潛在的新型生物標(biāo)志物,可作為缺血性卒中患者預(yù)后及相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)測因子[12～14]。但是有關(guān)血管內(nèi)治療術(shù)后NLR與術(shù)后sICH發(fā)生的相關(guān)研究還比較少,術(shù)后NLR與術(shù)后sICH之間的關(guān)系尚不確定。本研究通過收集 437例急性前循環(huán)大血管閉塞性腦卒中患者的臨床資料、住院時(shí)及術(shù)后24 h實(shí)驗(yàn)室檢查、72 h內(nèi)影像學(xué)資料及患者90 d臨床結(jié)局,分析術(shù)后NLR與急性前循環(huán)大血管閉塞性腦卒中血管內(nèi)治療術(shù)后sICH的關(guān)系,以期為臨床上預(yù)測血管內(nèi)治療術(shù)后sICH提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究從陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和自貢市第三人民醫(yī)院兩個中心連續(xù)納入2017年1月-2021年4月的急性前循環(huán)大血管閉塞性卒中且接受支架樣取栓裝置進(jìn)行血管內(nèi)治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)急性腦卒中患者;(2)年齡大于18歲;(3)CTA、MRA或術(shù)中DSA確定前循環(huán)大血管閉塞;(4)發(fā)病至股動脈穿刺時(shí)間為6 h,或發(fā)病至股動脈穿刺時(shí)間為6～24 h且存在臨床癥狀與影像學(xué)不匹配;(5)行血管內(nèi)再通治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)動脈瘤;(2)小血管病型;(3)后循環(huán)大血管閉塞;(4)未進(jìn)行血管內(nèi)治療的患者;(5)臨床或影像學(xué)資料不齊全患者。

本研究獲得陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會和自貢市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[批號(B)KY2021146;2021-01-01],入組患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 (1)患者在急診行CT或CTA,明確沒有明顯的出血病灶。在溶栓時(shí)間窗(4.5 h)內(nèi)的患者排除禁忌證且與家屬溝通后行靜脈內(nèi)rt-PA治療。若患者超過4.5 h溶栓時(shí)間窗,但發(fā)病仍在6 h內(nèi),與家屬溝通后直接進(jìn)行血管內(nèi)治療;發(fā)病在6～24 h內(nèi)的患者,且存在臨床癥狀與影像學(xué)不匹配。充分告知患者家屬風(fēng)險(xiǎn)與獲益后簽署知情同意書,方可進(jìn)行血管內(nèi)治療。(2)麻醉為全麻或局麻,選擇Solitaire支架取栓器作為血管內(nèi)治療裝置。在閉塞遠(yuǎn)端置入Solitaire支架。3～5 min后取出支架,完成數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查是否有前向血流。取栓重復(fù)最多4次,直至成功再通[定義為腦梗死的改良溶栓(modified Thrombolysis in Cerebral Infarction,mTICI)評分2b或3分]。如果再通失敗,則進(jìn)行球囊血管成形術(shù)、支架植入、動脈內(nèi)溶栓或?qū)Ч軆?nèi)替羅非班給藥。(3)所有患者在血管內(nèi)治療后72 h復(fù)查CT或MRI。

1.3 研究方法及觀察指標(biāo) (1)收集患者的臨床、影像學(xué)及隨訪資料。(2)本研究根據(jù)患者術(shù)后72 h內(nèi)的頭部CT及臨床表現(xiàn),將患者分為癥狀性顱內(nèi)出血組與非癥狀性顱內(nèi)出血組。(3)將患者分組后,比較兩組患者的基線資料。影像資料的評估由1位經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)生及1位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行評估,如二者結(jié)果存在不一致的情況,交由第3位評估者進(jìn)行最后的決定。血管再通情況采用改良腦梗死溶栓分級(mTICI)評分標(biāo)準(zhǔn)評價(jià),0～2a級定義為血管未再通;2b～3級定義為血管再通良好。側(cè)支循環(huán)情況的評估采用神經(jīng)介入和治療神經(jīng)放射學(xué)會/介入放射學(xué)會側(cè)支循環(huán)評分標(biāo)準(zhǔn)(American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology ASITN/SIR)。臨床預(yù)后結(jié)局采用發(fā)病后90 d mRS評分,0～2為良好結(jié)局,3～6分為不良結(jié)局。90 d隨訪以電話或門診的形式進(jìn)行評估。(4)癥狀性出血(sICH)(sICH根據(jù)海德堡標(biāo)準(zhǔn)定義)[15]:如果血管內(nèi)治療后72 h內(nèi)CT掃描發(fā)現(xiàn)新的顱內(nèi)出血,且伴有以下情況之一,則診斷為癥狀性顱內(nèi)出血:①NIHSS評分較病情惡化前提高>4分;②NIHSS評分在某一類神經(jīng)功能缺損提高了>2分;③ NIHSS評分增加<4分,但新增癥狀與原腦卒中范圍無關(guān);④神經(jīng)系統(tǒng)狀況惡化導(dǎo)致插管、半顱部切除術(shù)、外腦室引流置管或任何其他重大醫(yī)療。(5)中性粒和淋巴細(xì)胞的檢測:血管內(nèi)治療術(shù)后24 h內(nèi)采用邁瑞全自動血液分析儀檢測患者外周血細(xì)胞指標(biāo)。(6)建立Logistic回歸模型來評估癥狀性顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床資料 437例患者中,平均年齡69.83歲,男性220例(50.3%);基線NIHSS評分平均 19.82分;大動脈粥樣硬化性卒中208例(47.6%),心源性卒中198例(45.3%),其他類型卒中31例(7.1%);靜脈溶栓87例(19.9%),術(shù)后血管再通379例(86.7%);術(shù)后 90 d 預(yù)后良好患者224例(51.3%)。

2.2 癥狀性顱內(nèi)出血組和非癥狀性顱內(nèi)出血組臨床特征及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的比較 437例患者中,癥狀性顱內(nèi)出血患者65例(14.9%),非癥狀性顱內(nèi)出血患者372例(85.1%)。與非癥狀性顱內(nèi)出血組相比,癥狀性顱內(nèi)出血組的基線NIHSS評分更高[(22.25±10.56) 分 vs (19.4±10.04) 分,P=0.037],既往卒中史占比更高[12例(18.5%) vs 29例(7.8%),P=0.007],中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值更高[7.11(4.08～13.84)vs 5.69(3.43～9.50),P=0.032]。余變量如性別、年齡、靜脈溶栓率、動脈溶栓率、血管內(nèi)補(bǔ)救治療等未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1)。多變量Logistic回歸分析納入了基線NIHSS評分、既往卒中史、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、低密度脂蛋白,結(jié)果顯示既往卒中史[優(yōu)勢比(odds ratio,OR)=2.221,95%可信區(qū)間(confidence interval,CI) 1.003～4.915;P=0.049]、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值[優(yōu)勢比(odds ratio,OR)=1.041,95%可信區(qū)間(confidence interval,CI) 1.007～1.088;P=0.021]兩個指標(biāo)是sICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表2)。

表1 非癥狀性顱內(nèi)出血組與癥狀性顱內(nèi)出血組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征比較

表2 癥狀性顱內(nèi)出血的多因素 Logistic 回歸分析

2.3 ROC曲線分析中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對癥狀性顱內(nèi)出血的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果表明,中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值預(yù)測血管內(nèi)治療后患者癥狀性顱內(nèi)出血的曲線面積(AUC)為0.589(95%CI0.509～0.688,P=0.029)。其Youden指數(shù)為最大值0.166時(shí)的最佳截止值為5.89,敏感度為65.00%,特異度為51.65% (見圖 1)。

圖1 NLR預(yù)測血管內(nèi)治療患者發(fā)生sICH的ROC曲線

3 討 論

癥狀性顱內(nèi)出血是腦卒中血管內(nèi)治療后最常見的并發(fā)癥之一[16]。癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生可能會降低患者良好臨床預(yù)后率、增加患者死亡率,從而降低患者血管內(nèi)治療收益。因此,早期識別腦卒中血管內(nèi)治療后癥狀性顱內(nèi)出血對于持續(xù)提高血管內(nèi)治療療效至關(guān)重要。本研究顯示,基線NIHSS評分、既往卒中史、術(shù)后NLR與急性前循環(huán)大血管閉塞性腦卒中血管內(nèi)治療后癥狀性顱內(nèi)出血(sICH)相關(guān)。其中既往卒中史、術(shù)后NLR偏高是術(shù)后sICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

sICH是缺血性腦卒中患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥,可由缺血性腦卒中的自然演化或再灌注治療引起[17]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值(NLR)代表了一種免疫水平,反應(yīng)了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間作用的平衡。NLR已被證明是個體炎癥狀態(tài)的一個指標(biāo),之前許多研究表明NLR可以預(yù)測AIS患者的臨床結(jié)局[18,19]。但NLR與出血轉(zhuǎn)化之間的關(guān)系尚不明確。炎癥被認(rèn)為是卒中后繼發(fā)性腦損傷發(fā)展的主要因素,卒中后的炎癥反應(yīng)可能產(chǎn)生有益或有害的影響,這取決腦卒中的階段和炎癥反應(yīng)所涉及的白細(xì)胞的亞型[20,21]。血腦屏障的破壞已被確定為缺血性卒中后出血轉(zhuǎn)化的潛在原因。血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)可引起AIS后的血腦屏障早期破壞。中性粒細(xì)胞已被證實(shí)是MMP-9的重要來源,因此中性粒細(xì)胞升高是AIS后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素[22,23]。淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的增加,加重缺血損傷,這也是導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化的原因之一。因此NLR增高很可能是血管內(nèi)治療后癥狀性顱內(nèi)出血的預(yù)測因素。但之前的研究有關(guān)血管內(nèi)治療后癥狀性顱內(nèi)出血與NLR之間關(guān)系的研究較少,且多為單中心小樣本的研究。Milena等的一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)NLR是缺血性腦卒中再灌注治療后的獨(dú)立預(yù)測因素,但該研究僅納入51例患者[24]。本研究共納入兩個高級卒中中心,共437例急性前循環(huán)大血管閉塞性腦卒中患者的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析。研究發(fā)現(xiàn),既往卒中史、術(shù)后NLR偏高是術(shù)后sICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)后 NLR 大于 5.89的血管內(nèi)治療患者發(fā)生 sICH 的風(fēng)險(xiǎn)是普通患者的0.59倍(95%CI0.509～0.688,P=0.029)。

總而言之,NLR是導(dǎo)致急性前循環(huán)大血管閉塞性腦卒中血管內(nèi)治療術(shù)后癥狀性顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素且對術(shù)后癥狀性顱內(nèi)出血有一定的預(yù)測作用。神經(jīng)科醫(yī)師在臨床工作中對于術(shù)后NLR高于5.89的血管內(nèi)治療患者在后續(xù)治療中,應(yīng)當(dāng)警惕顱內(nèi)出血的發(fā)生。但是本研究仍存在一些局限性,首先本研究是一個回顧性研究,存在選擇性偏移。此外本研究未經(jīng)過外部數(shù)據(jù)的驗(yàn)證,ROC曲線下面積小于0.6,且術(shù)后NLR對患者術(shù)后癥狀性顱內(nèi)出血的敏感度和特異度均欠佳,其準(zhǔn)確性有限。未來仍需有更多研究來驗(yàn)證本研究的結(jié)論。