規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)食管癌放療患者療效及營(yíng)養(yǎng)狀況的影響

錢夏婧 房鄭旭瑩 陸意

食管癌是中國(guó)常見(jiàn)消化道惡性腫瘤，過(guò)去10 年里，在主要腫瘤死因中位居第4 位，占全部惡性腫瘤死亡的9.26%[1]。放射治療（簡(jiǎn)稱放療）是目前治療食管癌的主要有效安全的手段之一。食管癌Ⅱ～Ⅲ期或Ⅳ期患者，可行根治性和姑息性放療或術(shù)前新輔助同步放化療。食管癌解剖位置特殊，疾病本身造成的進(jìn)食困難或治療引起的消化道毒副反應(yīng)等均會(huì)直接影響患者營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入，造成體質(zhì)量丟失和營(yíng)養(yǎng)不良[2]，最終導(dǎo)致患者住院周期延長(zhǎng)、治療費(fèi)用提高及療效減弱。2021 年起寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院批準(zhǔn)設(shè)立了全國(guó)腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)中心建設(shè)項(xiàng)目，積極推進(jìn)了本院營(yíng)養(yǎng)治療的規(guī)范化進(jìn)程。本研究收集近年來(lái)我院收治的食管癌放療患者臨床資料，探討規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)患者療效及營(yíng)養(yǎng)狀況的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2019 年12 月至2021 年12 月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院收治的100 例食管癌放療患者，其中規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)（觀察組）和自主飲食（對(duì)照組）各50 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為食管癌，擬行放療；（2）Ⅱ～Ⅳ期初治的食管癌；（3）心、肺、腎、骨髓、胃腸道功能正常，無(wú)放療禁忌證；（4）年齡18～80歲，卡諾夫斯基健康狀況量表（Karnofsky performance status scale，KPS）評(píng)分≥70 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有其他腫瘤病史；（2）意識(shí)不清或認(rèn)知障礙；（3）無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良或營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)；（4）治療期間有嚴(yán)重不良反應(yīng)者；（5）治療過(guò)程中患有其他重大疾病者；（6）治療過(guò)程中由于各種原因而失訪者。相較對(duì)照組，觀察組治療前Hb、白蛋白、總蛋白等營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)更差（均P＜0.05）；兩組患者性別、年齡、疾病分期、主觀整體營(yíng)養(yǎng)狀況量表（scored patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）評(píng)分、BMI、KPS 評(píng)分、放療期間是否有聯(lián)合治療（同步化療、免疫、化療聯(lián)合免疫）等基本情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：倫審2022 研第332 號(hào)）。所有患者或家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均采用調(diào)強(qiáng)適形放射治療，根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American joint committee on cancer，AJCC）或國(guó)際抗癌聯(lián)盟（union for international cancer control，UICC）制定的腫瘤-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（tumor node metastasis，TNM）分期標(biāo)準(zhǔn)（采用2017年第8 版）以及KPS 評(píng)分決定劑量。部分患者在放療過(guò)程中根據(jù)疾病分期及KPS 評(píng)分采取放療聯(lián)合化療、放療聯(lián)合免疫治療或3 者聯(lián)合等聯(lián)合治療。

1.2.2 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方法 對(duì)照組為2020 年8 月前未開(kāi)展規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)治療的患者，在放療及出院后隨訪3 個(gè)月期間采用自主飲食，包括常規(guī)的飲食攝入和患者自主選擇是否添加自備非醫(yī)學(xué)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑或由醫(yī)院提供的安素、瑞能等醫(yī)學(xué)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，不進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)需求量的計(jì)算；對(duì)進(jìn)食困難無(wú)留置腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管或胃造瘺的患者，選用傳統(tǒng)固定配方的營(yíng)養(yǎng)袋，包括氨基酸、葡萄糖、脂肪乳、脂溶性維生素、水溶性維生素及微量元素等營(yíng)養(yǎng)成分，進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)支持。如患者需求，對(duì)其進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)相關(guān)知識(shí)宣講及營(yíng)養(yǎng)咨詢。觀察組為2020 年8 月后開(kāi)展規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)治療行規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的患者，放療首次入院由護(hù)士根據(jù)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002量表（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）對(duì)患者進(jìn)行初次營(yíng)養(yǎng)篩查，醫(yī)師核對(duì)后若得分≥3 分者，進(jìn)行PG-SGA 評(píng)分，根據(jù)營(yíng)養(yǎng)不良的評(píng)分等級(jí)，由醫(yī)師、護(hù)士、營(yíng)養(yǎng)師組成營(yíng)養(yǎng)干預(yù)小組給予患者個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)方案，包括目標(biāo)營(yíng)養(yǎng)供給量（日常飲食及腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)支持）為熱量20～25 kcal/（kg·d）[最低15 kcal/（kg·d）]和蛋白質(zhì)1.0～1.5 g/（kg·d）[最低0.6 g/（kg·d）]。首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持（口服或管飼）；若7 d 內(nèi)或預(yù)計(jì)7 d 內(nèi)不能達(dá)到目標(biāo)能量攝入量的60%，聯(lián)合使用腸外營(yíng)養(yǎng)；有腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持禁忌證的患者采用全腸外營(yíng)養(yǎng)支持。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑首選瑞能，如果耐受不良或合并糖尿病、肝腎功能障礙等慢性疾病，則根據(jù)病情酌情選擇合適的制劑。每周檢測(cè)相關(guān)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，每4 周內(nèi)進(jìn)行至少1 次NRS 2002 及PG-SGA 評(píng)分，再根據(jù)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)治療調(diào)整，其中膳食及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持總量達(dá)需要量的60%以上可逐漸減少或停止腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。若首次放療入院評(píng)估NRS 2002＜3 分，則無(wú)需干預(yù)并自主飲食，在住院放療期間每周進(jìn)行1 次NRS 2002 評(píng)分，若評(píng)分≥3 分，則同前進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。放療結(jié)束后，采用放療科?？崎T診及營(yíng)養(yǎng)科門診或電話隨訪，每月1 次，共3 個(gè)月。其中患者營(yíng)養(yǎng)知識(shí)的了解主要通過(guò)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)小組的查房宣教及病區(qū)營(yíng)養(yǎng)小手冊(cè)分發(fā)獲取，除此以外，宣教模式還包括在非疫情期間，每周定期舉行科內(nèi)營(yíng)養(yǎng)沙龍對(duì)患者普及營(yíng)養(yǎng)知識(shí)；疫情期間，患者則通過(guò)參與各種醫(yī)師及營(yíng)養(yǎng)師的線上直播及營(yíng)養(yǎng)科公眾號(hào)知識(shí)推送獲取營(yíng)養(yǎng)知識(shí)。具體規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)治療流程見(jiàn)圖1。

圖1 營(yíng)養(yǎng)規(guī)范化治療流程

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)評(píng)估 （1）首次入院測(cè)定NRS 2002 評(píng)分及PG-SGA 評(píng)分；計(jì)算BMI，測(cè)定NRS 2002評(píng)分，1次/周；放療后及放療后3個(gè)月分別測(cè)定NRS 2002評(píng)分。（2）檢查Hb、白蛋白、總蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，1次/周。

1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)估 評(píng)估患者放療過(guò)程中出現(xiàn)急性放射損傷的情況，包括放射性食管炎、放射性肺炎、肺部感染、治療后骨髓抑制、治療中斷等放療相關(guān)不良反應(yīng)。放療不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織制定的急性放射損失分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)。

1.3.3 治療療效評(píng)價(jià) 根據(jù)RECIST 1.1 版進(jìn)行腫瘤療效評(píng)估。本項(xiàng)研究為放療的靶病灶評(píng)估：（1）完全緩解為靶病灶消失；（2）部分緩解為靶病灶直徑比基線水平減少30%；（3）疾病進(jìn)展為靶病灶直徑相對(duì)增加至少20%；（4）疾病穩(wěn)定為靶病灶減少的程度沒(méi)達(dá)到部分緩解，增加的程度也沒(méi)達(dá)到疾病進(jìn)展，介于兩者之間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。采用二元logistic 回歸分析營(yíng)養(yǎng)治療療效的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者放療前、后及放療3 個(gè)月后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較 觀察組放療后白蛋白、總蛋白、男性Hb 均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；放療3 個(gè)月后，兩組各項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。治療及隨訪期間動(dòng)態(tài)評(píng)估NRS 2002 發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，觀察組放療前（基線）的NRS 2002 評(píng)分更差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但在放療后及放療3 個(gè)月后NRS 2002 評(píng)分觀察組較對(duì)照組下降幅度均更快，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見(jiàn)表3。

表2 兩組患者放療前、后及放療3 個(gè)月后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較

表3 治療及隨訪期間NRS 2002 動(dòng)態(tài)評(píng)估[例（%）]

2.2 觀察組和對(duì)照組營(yíng)養(yǎng)治療療效相關(guān)影響因素的二元logistic 回歸分析 以NRS 2002 評(píng)分（＜3 分賦值為1，≥3 分為0）為因變量，以年齡（＜65 歲賦值為1，≥65 歲為0）、性別（男賦值為1，女為0）、KPS 評(píng)分（≤70分賦值為1，≥80 分為0）、基線PG-SGA 評(píng)分（≥9 分賦值為1，＜9 為0）、分期（Ⅱ～Ⅲ期賦值為1，Ⅳ期為0）、有無(wú)聯(lián)合治療（有賦值為1，無(wú)為0）為自變量進(jìn)行二元logistic 回歸分析，結(jié)果顯示＜65 歲的人群在放療期間進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)規(guī)范化治療的受益更好（P＜0.05）；在放療結(jié)束后3 個(gè)月繼續(xù)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)治療的患者中，放療期間有聯(lián)合治療的患者是在后續(xù)營(yíng)養(yǎng)規(guī)范化治療中受益更好的人群（P＜0.05），見(jiàn)圖2。

圖2 營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)相關(guān)影響因素的二元logistic 回歸分析（A：放療結(jié)束后；B：放療結(jié)束3 個(gè)月后）

2.3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 兩組患者在骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎、感染、中止放療的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

2.4 兩組患者近期療效的比較 觀察組腫瘤的客觀緩解率高于對(duì)照組，在兩組患者中均未出現(xiàn)病灶進(jìn)展，部分患者評(píng)估為病情穩(wěn)定，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者近期療效的比較

3 討論

食管癌是消化道腫瘤中最常見(jiàn)的癌種之一，針對(duì)Ⅱ～Ⅲ期或者Ⅳ期食管癌患者，放療聯(lián)合或者不聯(lián)合其他治療手段是當(dāng)前主要的治療策略。約有40%～80%的惡性腫瘤患者存在營(yíng)養(yǎng)不良，其中消化道腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良更為常見(jiàn)[3]，而營(yíng)養(yǎng)不良帶來(lái)的影響，如不良反應(yīng)增加、腫瘤治療周期延長(zhǎng)、擺位誤差增大、腫瘤治療完成率下降及治療療效減弱，對(duì)放療腫瘤患者的治療和預(yù)后不利[4]。Clavier 等[5]對(duì)食管癌放療患者營(yíng)養(yǎng)狀況與預(yù)后相關(guān)性進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)良好、營(yíng)養(yǎng)中等和營(yíng)養(yǎng)不良的患者，中位生存時(shí)間分別為29.5、19.7 和12.0 個(gè)月。營(yíng)養(yǎng)狀況良好的患者體力狀態(tài)和生命質(zhì)量均優(yōu)于營(yíng)養(yǎng)不良的患者，而不良反應(yīng)發(fā)生率則低于營(yíng)養(yǎng)不良的患者[6]。因此，針對(duì)食管癌患者進(jìn)行規(guī)范化的營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)其營(yíng)養(yǎng)狀況的改善及治療療效提高都具有重要意義。

本研究通過(guò)入院篩查、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、營(yíng)養(yǎng)會(huì)診、出院隨診、門診隨訪等一系列規(guī)范化流程，動(dòng)態(tài)評(píng)估了患者治療期間營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。治療期間醫(yī)師、護(hù)士、及營(yíng)養(yǎng)師三方科學(xué)制定患者個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)治療方案，恰當(dāng)選擇患者營(yíng)養(yǎng)途徑[7-9]，優(yōu)先使用符合腫瘤患者代謝需求的營(yíng)養(yǎng)制劑，對(duì)可能影響患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的伴隨癥狀的觀察分析并及時(shí)處理，對(duì)營(yíng)養(yǎng)治療不耐受或不良反應(yīng)的分析與處理，定期評(píng)估營(yíng)養(yǎng)干預(yù)后患者血常規(guī)、血生化等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并關(guān)注體重變化，最后達(dá)到目標(biāo)需求量的至少60%以上。除此以外，出院后患者通過(guò)隨訪及線上的營(yíng)養(yǎng)知識(shí)普及來(lái)保證院外的持續(xù)營(yíng)養(yǎng)管理[10-11]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即便治療前的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)基線明顯差于對(duì)照組，在經(jīng)過(guò)治療期間全程規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)管理后，觀察組的實(shí)驗(yàn)室營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)（白蛋白、總蛋白、男性Hb）差值在放療結(jié)束后明顯優(yōu)于對(duì)照組，而在放療結(jié)束后3 個(gè)月兩組實(shí)驗(yàn)室營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)營(yíng)養(yǎng)治療的關(guān)鍵干預(yù)節(jié)點(diǎn)是在放療期間。NRS 2002 動(dòng)態(tài)篩查發(fā)現(xiàn)，觀察組的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)均比對(duì)照組有明顯好轉(zhuǎn)，即便在基線狀態(tài)差的前提下。放療結(jié)束后兩組患者體質(zhì)量變化比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因主要是治療期間，治療組部分患者因營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致肢體水腫，治療過(guò)程中通過(guò)積極補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)同時(shí)聯(lián)合消腫利尿治療造成的，但白蛋白及總蛋白水平有明顯提升。人體成分分析發(fā)現(xiàn)，這些患者的細(xì)胞外水分下降，整體蛋白質(zhì)水平提升，提示盡管出現(xiàn)體質(zhì)量下降，但整體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)卻有明顯改善。本研究還發(fā)現(xiàn)Hb 指標(biāo)僅放療結(jié)束后兩組男性Hb 比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于Hb 水平不但受患者營(yíng)養(yǎng)狀況的影響，抗腫瘤治療同樣會(huì)導(dǎo)致貧血。但結(jié)合基線Hb 比較發(fā)現(xiàn)，觀察組男性Hb 在放療結(jié)束及放療結(jié)束后3 個(gè)月均緩慢升高，女性Hb 放療結(jié)束后有小幅下降，放療結(jié)束后3 個(gè)月回升。而在對(duì)照組中，所有目標(biāo)人群Hb 在放療結(jié)束及結(jié)束后3 個(gè)月均低于治療前，其中女性下降幅度更大。對(duì)年齡、性別、KPS 評(píng)分、PG-SGA 評(píng)分、有無(wú)聯(lián)合治療、腫瘤分期等的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，全程規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)年齡＜65 歲、聯(lián)合治療的患者療效更好。而不良反應(yīng)發(fā)生率和近期療效比較，兩組未見(jiàn)明顯差異。綜上所述，全程規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)不但能有效改善食管癌患者放療后的營(yíng)養(yǎng)水平，尤其是對(duì)年齡＜65歲、聯(lián)合治療的患者，而且在一定程度上影響不良反應(yīng)的發(fā)生率及近期療效。

研究發(fā)現(xiàn)食管癌的放療期間進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀況的改善有明顯提升[12-13]。如呂家華等[14]分析了食管癌同步放化療患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)組放療中及放療后體質(zhì)量丟失明顯降低，Hb、血清白蛋白水平顯著改善，與本研究結(jié)果一致。Haneda等[15]發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)支持可顯著提高圍術(shù)期食管癌患者術(shù)后的營(yíng)養(yǎng)指數(shù)水平，尤其對(duì)術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況較差的患者，其改善預(yù)后效果更明顯。本研究中，觀察組基線營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較對(duì)照組差，通過(guò)規(guī)范營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，兩組治療耐受性未見(jiàn)明顯差異，治療后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)觀察組要好于對(duì)照組。提示營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)患者的治療和預(yù)后起到積極作用[16-19]。

營(yíng)養(yǎng)治療已逐漸成為腫瘤治療的重要組成部分和腫瘤支持治療的核心要素[20]。全程規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)臨床提供了很好的參考價(jià)值。但本研究也存在一定的局限性，首先，研究為回顧性研究，收集評(píng)估的營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)不夠全面，未涵蓋前白蛋白、血肌酐、人體成分分析儀檢測(cè)指標(biāo)等。此外本研究隨訪時(shí)間較短，不能設(shè)定更多的研究終點(diǎn)，如總生存期、生活質(zhì)量變化等；除此以外，研究對(duì)象經(jīng)過(guò)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終導(dǎo)致樣本量有限，基線水平無(wú)法做到無(wú)顯著差異，因此可能引起統(tǒng)計(jì)偏差。本研究的結(jié)果應(yīng)通過(guò)進(jìn)一步的前瞻性研究，設(shè)置好更多的觀察指標(biāo)，并結(jié)合多元化的評(píng)分量表，包括健康調(diào)查簡(jiǎn)表，更好了解患者心理及生理功能變化，來(lái)驗(yàn)證營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)腫瘤患者的意義。