COVID-19與阿爾茨海默病的最新研究進(jìn)展

張紹敏 吳錦暉

由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)已經(jīng)演變成一種新興的全球流行病。AD與COVID-19在致病機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)因素方面有一些相似之處。例如,高齡既是AD的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,也是COVID-19死亡的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[1]。另一方面,在感染SARS-CoV-2的病人中報(bào)告了一系列廣泛的神經(jīng)和精神癥狀,包括嗅覺(jué)喪失或味覺(jué)喪失、頭痛、頭暈和癲癇[2]。老年COVID-19病人會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知能力下降,提示SARS-CoV-2感染可能是AD發(fā)展和其他長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的重要危險(xiǎn)因素之一[3]。有研究認(rèn)為,新型冠狀病毒可通過(guò)直接神經(jīng)毒性或通過(guò)激活宿主免疫反應(yīng)間接對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損害,導(dǎo)致髓鞘脫失、神經(jīng)退行性變和細(xì)胞衰老[4]。因此,它可能會(huì)加速大腦老化,引發(fā)包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病。盡管COVID-19直接導(dǎo)致AD的證據(jù)尚不明確,但COVID-19可能通過(guò)以下幾種機(jī)制導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙,包括全身炎癥反應(yīng)、腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活、氧化應(yīng)激損傷以及病毒感染所帶來(lái)的直接神經(jīng)損傷等。本綜述通過(guò)概述COVID-19與AD之間關(guān)系的最新研究進(jìn)展,重點(diǎn)闡明COVID-19與AD相關(guān)的病理生理機(jī)制。

1 流行病學(xué)調(diào)查

在一般人群中,AD的發(fā)病率正在增加。 事實(shí)上,《2016年世界衛(wèi)生組織和阿爾茨海默病國(guó)際報(bào)告》已經(jīng)將其定義為全球公共衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)。AD病人身體虛弱,日常生活活動(dòng)依賴照顧者,需要多種服務(wù)資源的支持,如體育鍛煉和物理治療等。因此,各國(guó)政府在當(dāng)前COVID-19大流行期間所采取的措施,包括隔離,可能會(huì)加劇AD病人的認(rèn)知功能衰退。此外,AD病人可能由于短期記憶的嚴(yán)重喪失和全面的認(rèn)知功能障礙[5],不愿或無(wú)法遵照公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的建議(比如清潔雙手,咳嗽時(shí)捂住嘴巴和鼻子,保持身體距離等)行事。

有學(xué)者報(bào)道COVID-19病人可出現(xiàn)神經(jīng)退行性變和認(rèn)知功能障礙[6]。法國(guó)的一項(xiàng)觀察性研究報(bào)告稱,1/3因急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)入院的COVID-19病人在出院時(shí)有認(rèn)知功能障礙[7]。新型冠狀病毒可能通過(guò)直接的神經(jīng)毒性作用或通過(guò)激活宿主免疫反應(yīng)間接損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致脫髓鞘、神經(jīng)變性和細(xì)胞衰老。然而,在急性期之后,COVID-19對(duì)加速衰老和與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的遠(yuǎn)期影響實(shí)際上是未知的。值得注意的是,新型冠狀病毒可能還會(huì)導(dǎo)致AD病人認(rèn)知能力進(jìn)一步下降。另一方面,有報(bào)道顯示,AD可能是影響COVID-19嚴(yán)重程度和死亡率的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素[8-9]。因此,總結(jié)COVID-19與AD之間相關(guān)的病理生理機(jī)制尤其有意義。

2 COVID-19與AD之間相關(guān)的病理生理機(jī)制

2.1 全身炎癥反應(yīng) 越來(lái)越多的證據(jù)表明,神經(jīng)炎癥參與神經(jīng)退行性疾病如AD的病理生理過(guò)程[10-11]。NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(nucleotide- binding oligomerization domain, leucine-rich repeat and pyrin domain containing protein 3,NLRP3)炎性小體是AD發(fā)生發(fā)展的重要介質(zhì)[12]。研究表明,COVID-19引起的全身炎癥反應(yīng)部分是通過(guò)NLRP3炎癥小體通路的過(guò)度刺激介導(dǎo)的[13]。NLRP3炎癥小體激活可能通過(guò)損害大腦小膠質(zhì)細(xì)胞β淀粉樣蛋白(Aβ)的清除而加重或?qū)е翧D。此外,COVID-19病人通過(guò)激活NLRP3炎癥小體釋放的IL-1β、IL-17、IL-6和TNF-α等促炎細(xì)胞因子,進(jìn)一步促進(jìn)AD的病程進(jìn)展[12,14]。

ARDS是COVID-19常見(jiàn)的異常高炎癥并發(fā)癥,可快速刺激固有免疫反應(yīng),導(dǎo)致NLRP3炎癥小體激活[15]。因此,COVID-19可通過(guò)間接機(jī)制觸發(fā)NLRP3炎癥小體的激活。ARDS病人常合并高碳酸血癥,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),高碳酸血癥可以增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3炎癥小體的激活、并促進(jìn)促炎介質(zhì)IL-1β的釋放[16]。NLRP3炎癥小體激活、IL-1β分泌增多可引起神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元死亡和認(rèn)知功能障礙,這可能參與了AD的發(fā)病機(jī)制。此外,通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體的激活和IL-1β的釋放,神經(jīng)元凋亡和認(rèn)知功能受損可以得到改善,這也佐證了這一觀點(diǎn)。因此,COVID-19可能通過(guò)NLRP3炎癥小體的激活和IL-1β的過(guò)量釋放參與AD的發(fā)病機(jī)制。

COVID-19引起的系統(tǒng)性炎癥以IL-17、IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)的聚集為特征。IL-17由輔助T細(xì)胞產(chǎn)生,與AD等慢性炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[17]。IL-17的主要作用靶點(diǎn)是中性粒細(xì)胞,中性粒細(xì)胞在該細(xì)胞因子的刺激下可促進(jìn)炎癥反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)組織損傷。因此,IL-17在AD的病理生理中發(fā)揮重要作用。TNF-α可連接外周和中樞的炎癥,并被證實(shí)參與調(diào)節(jié)AD的各種神經(jīng)病理機(jī)制[14]。重癥COVID-19病人體內(nèi)IL-6高表達(dá)往往提示顱內(nèi)海馬體萎縮,而這亦是AD的病理生理特征之一[18]。

2.2 RAS的過(guò)度激活 新型冠狀病毒通過(guò)神經(jīng)毒性和促炎因子作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞,從而間接激活大腦的RAS。目前已知大腦中的黑質(zhì)紋狀體束具有局部的RAS。在黑質(zhì)紋狀體,RAS的過(guò)度激活加劇氧化應(yīng)激和小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng),導(dǎo)致多巴胺能去生成,從而促進(jìn)AD的進(jìn)展[19]。新型冠狀病毒可能通過(guò)與表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-convertingenzyme 2,ACE2)受體的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元等宿主細(xì)胞結(jié)合進(jìn)入大腦。尸檢研究表明,AD病人大腦中的ACE2表達(dá)水平高于對(duì)照組。此外,全基因組關(guān)聯(lián)研究表明,隨著病情的加重,AD病人腦組織中的ACE2基因表達(dá)水平不斷升高[20]。因此,ACE2表達(dá)增加可能是新型冠狀病毒易在AD病人中傳播的危險(xiǎn)因素。

2.3 病毒感染所帶來(lái)的神經(jīng)損傷 與其他人類冠狀病毒一樣,新型冠狀病毒具有神經(jīng)侵襲性、嗜神經(jīng)性和神經(jīng)毒性。COVID-19常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括嗅覺(jué)障礙或嗅覺(jué)喪失。臨床研究報(bào)道大部分輕、重度病人存在嗅覺(jué)和味覺(jué)功能障礙[21]。有研究表明,新型冠狀病毒通過(guò)其刺突蛋白與嗅上皮各種細(xì)胞中的ACE2受體結(jié)合,從而通過(guò)鼻腔嗅神經(jīng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致嗅覺(jué)喪失,最終使病毒擴(kuò)散到大腦更深的結(jié)構(gòu)[22]。顱內(nèi)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞,如紋狀體、黑質(zhì)和腦干廣泛表達(dá)ACE2受體。新型冠狀病毒進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后,可直接激活膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的先天免疫,從而導(dǎo)致Aβ的累積和AD的發(fā)生或進(jìn)展。此外,新型冠狀病毒直接感染認(rèn)知結(jié)構(gòu)內(nèi)的神經(jīng)元會(huì)引起神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元壞死,進(jìn)一步導(dǎo)致AD的發(fā)展[16,23]。

2.4 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是由活性氧(ROS)與抗氧化防御系統(tǒng)失衡狀態(tài)觸發(fā)的,有報(bào)道稱氧化應(yīng)激參與了COVID-19的發(fā)病機(jī)制[24],Panfoli等[25]的研究也進(jìn)一步證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。有學(xué)者研究證實(shí),ROS的產(chǎn)生可以誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化[26]。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)過(guò)氧化可引起線粒體中關(guān)鍵能量相關(guān)復(fù)合體的氧化功能障礙,從而引發(fā)神經(jīng)退行性變,最終促進(jìn)AD的發(fā)展[27]。新型冠狀病毒可能通過(guò)氧化應(yīng)激機(jī)制促進(jìn)AD的發(fā)生,這與氧化應(yīng)激是AD發(fā)病機(jī)制之一是一致的。

2.5 先天性免疫激活 新型冠狀病毒可能通過(guò)與表達(dá)ACE2受體的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元等宿主細(xì)胞結(jié)合進(jìn)入大腦[28]。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的主要先天性免疫細(xì)胞,有充分的證據(jù)證明小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)刺激Aβ的產(chǎn)生,這在AD的發(fā)病中發(fā)揮重要的作用[29]。因此,小膠質(zhì)細(xì)胞在感染新型冠狀病毒后導(dǎo)致的Aβ累積、神經(jīng)元丟失和記憶衰退中發(fā)揮重要作用,而這些亦是AD的一些關(guān)鍵分子和臨床表現(xiàn)。

3 總結(jié)與展望

目前的COVID-19大流行對(duì)AD病人有著重大影響。COVID-19病人會(huì)出現(xiàn)嗅覺(jué)喪失、鼻塞、頭痛、頭暈、癲癇、認(rèn)知功能下降等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。全身炎癥反應(yīng)、RAS激活、氧化應(yīng)激、病毒感染所帶來(lái)的直接神經(jīng)損傷等都可能是加重或誘發(fā)AD的原因。因此,抗炎和抗氧化等預(yù)防措施,對(duì)于減輕或延緩COVID-19所致的認(rèn)知功能障礙至關(guān)重要。神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥包括認(rèn)知功能障礙可能是COVID-19病人的一個(gè)重要長(zhǎng)期并發(fā)癥。盡管目前很少有研究探討COVID-19和AD之間的關(guān)系,但這兩種疾病之間的眾多潛在聯(lián)系說(shuō)明了加強(qiáng)對(duì)神經(jīng)癥狀綜合評(píng)估的必要性。有必要開(kāi)展深入細(xì)致的臨床和神經(jīng)病理學(xué)研究,以闡明COVID-19病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的相關(guān)病理生理機(jī)制。