化學(xué)治療引起的手足綜合征管理現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

席晨曦,強(qiáng)萬敏,王書蕊,劉 煥,王相淇,馮淑梅

1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617;2. 天津市腫瘤醫(yī)院,天津 300181;3.天津醫(yī)科大學(xué),天津 300070

手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)又稱掌趾感覺喪失性紅斑綜合征,是一種與化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)相關(guān)的特征性皮膚毒性反應(yīng),其發(fā)生率高達(dá)89%[1]。該病典型表現(xiàn)為手掌和腳底發(fā)紅、腫脹、麻木、開裂和脫皮,部分患者表現(xiàn)為指紋消失,可導(dǎo)致非計(jì)劃性減少化療藥物劑量,甚至治療中斷,影響患者的治療效果及生存期,降低其生活質(zhì)量[2-5]。因此,做好HFS治療和護(hù)理對(duì)患者持續(xù)治療非常重要,但目前臨床仍缺乏HFS相關(guān)的管理共識(shí)和護(hù)理指南。為此,本研究通過對(duì)HFS的危險(xiǎn)因素、分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)評(píng)估工具及預(yù)防和管理策略進(jìn)行綜述,以期為醫(yī)護(hù)人員科學(xué)管理化療所致的HFS提供參考。

1 HFS的危險(xiǎn)因素

1.1 化療相關(guān)因素

研究[6]證實(shí),HFS是諸多化療藥物常見的不良反應(yīng),如蒽環(huán)類藥物(阿霉素、聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素)、抗代謝藥物(卡培他濱、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤)、紫杉烷類藥物(多西他賽)等。不同化療藥物引起HFS的發(fā)生率不同,卡培他濱所致的HFS發(fā)生率高達(dá)78.5%[7],5-氟尿嘧啶為12.9%～35%[8-9],聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素為18%～51.7%[10-11]。多項(xiàng)研究[5,12-13]證明,HFS為劑量依賴性癥狀,即藥物劑量強(qiáng)度越高,HFS嚴(yán)重程度越高。而多種化療藥物聯(lián)合使用、輸注藥物速度過快均會(huì)增加HFS的發(fā)生[14-15]。Karol等[15]的研究顯示,在輸注甲氨蝶呤過程中,當(dāng)輸注速度<1 g/(m2·h)時(shí),HFS發(fā)生率為0.1%,但≥1 g/(m2·h)時(shí),HFS發(fā)生率為2.5%,且相關(guān)研究[16]證實(shí)HFS的發(fā)生率隨輸液方式不同而不同,在應(yīng)用5-氟尿嘧啶時(shí),持續(xù)靜脈輸注的方式較靜脈注射時(shí)HFS更常見。這提示醫(yī)護(hù)人員在應(yīng)用高致HFS的化療藥物時(shí),應(yīng)注意觀察患者的皮膚狀況,必要時(shí)調(diào)整輸注速度及方式等。

1.2 個(gè)體因素

年齡、性別和外周血循環(huán)是HFS發(fā)生的重要因素[5,12,15,17]。年齡越大,皮膚外層就越脆弱,而女性皮膚相對(duì)薄,手掌和腳底更容易受到摩擦和創(chuàng)傷等局部因素影響,再加上藥物的刺激更易誘發(fā)HFS。而外周血液循環(huán)豐富使得手掌和腳底皮膚細(xì)胞增殖速度加快,加速藥物從毛細(xì)血管壁向外滲透,導(dǎo)致皮膚改變。因此,醫(yī)護(hù)人員在使用化療藥物前,可仔細(xì)評(píng)估患者相關(guān)因素,有利于HFS的預(yù)防與治療。

1.3 病史及生化指標(biāo)

研究[5,13]發(fā)現(xiàn),具有膽結(jié)石病史、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高是HFS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。研究[18]證實(shí),當(dāng)血紅蛋白值小于12 mg/dL時(shí),與HFS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。另一項(xiàng)研究[19]則表明患者的葉酸水平越高,HFS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。而在乳腺癌患者中,人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽性是中重度HFS(HFS≥2級(jí))的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。目前,關(guān)于基因多態(tài)性與HFS關(guān)系的研究越來越多。Liao等[12]深入分析卡培他濱代謝途徑相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與HFS相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)在COX-2/PGES/EP通路中,rs3810255AG/GG基因型患者出現(xiàn)2級(jí)以上HFS風(fēng)險(xiǎn)更高,而rs17131450GG基因型患者HFS的風(fēng)險(xiǎn)較低。有研究[20]報(bào)道了由卡培他濱誘導(dǎo)的HFS有關(guān)的4個(gè)遺傳標(biāo)記物(TYMSrs2606241、TYMSrs2853741、MTHFRrs37964和MTHFRrs4846048),發(fā)現(xiàn)MTHFRrs37964和MTHFRrs4846048基因型是HFS的保護(hù)因子,TYMSrs2853741基因型是HFS的危險(xiǎn)因子。提示醫(yī)護(hù)人員在使用化療藥物時(shí),要仔細(xì)詢問病史,查看實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,尤其使用卡培他濱類化療藥物時(shí)。

2 HFS生活質(zhì)量評(píng)估工具

2.1 HFS特異性生活質(zhì)量量表(HFS-Specific QoL Questionnaire,HFS-14)

2011年,Sibaud等[21]針對(duì)HFS患者研發(fā)了特異性調(diào)查問卷——HFS-14,目的是評(píng)估因化療藥物所致HFS或靶向藥物所致手足皮膚反應(yīng)的患者生活質(zhì)量,以自測(cè)為主。該量表包括14個(gè)項(xiàng)目、2個(gè)獨(dú)立的問題和1個(gè)視覺模擬疼痛量表,得分范圍在2～100分,得分越高,生活質(zhì)量越差。Cronbach’s α系數(shù)為0.93,具有很好的內(nèi)部一致性。2015年日本引進(jìn)該量表,并做了兩點(diǎn)改變,最終形成了HFS-14日文版[22]。HFS-14量表簡(jiǎn)單易用,但該量表僅關(guān)注患者的身體癥狀,而忽略了患者的整體狀況,且該量表暫未見國(guó)內(nèi)報(bào)道漢化版本以及應(yīng)用。

2.2 HFS生活質(zhì)量自我報(bào)告工具(HFS-Related QOL,HF-QOL)

2022年,Jagdish等[23]編制了一個(gè)基于卡培他濱化療HF-QOL。該工具包括生理(16個(gè)項(xiàng)目)、心理(5個(gè)項(xiàng)目)、社會(huì)(7個(gè)項(xiàng)目)和性 (4個(gè)項(xiàng)目) 4個(gè)方面,得分范圍0～100分,得分越高,生活質(zhì)量越差。Cronbach’s α系數(shù)為0.53～0.79。但該工具僅在卡培他濱化療導(dǎo)致的HFS患者中小范圍的應(yīng)用,并且目前國(guó)內(nèi)暫無該工具的漢化版本以及應(yīng)用,未來需要更多研究進(jìn)一步確定該工具在其他條件和治療中的適用性。

2.3 其他量表

國(guó)內(nèi)研究者較多使用皮膚病指數(shù)-16調(diào)查問卷(Skindex-16)[24]和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(Dermatology Life Quality Index,DLQI)[25]評(píng)估HFS患者的生活質(zhì)量。Skindex-16關(guān)注的是皮膚病的心理或情感方面,如擔(dān)憂、沮喪、煩惱或抑郁,其包括癥狀(4個(gè)條目)、情緒(7個(gè)條目)和功能(5個(gè)條目)3個(gè)維度,每個(gè)條目的答案選擇為連續(xù)的兩極標(biāo)尺,分為7等分,兩端分別標(biāo)為“從不困擾”(0分)和“總是困擾”(6分),得分越高表示生活質(zhì)量越差[26]。DLQI主要關(guān)注皮膚疾病導(dǎo)致的功能損害,問卷涉及癥狀和感覺、日?；顒?dòng)、休閑、工作和學(xué)校、人際關(guān)系和治療等10個(gè)條目,每個(gè)條目按4分制評(píng)分(“完全不相關(guān)”或“不相關(guān)”=0,“一點(diǎn)”=1,“很多”=2,“非?！?3),總分為0～30分,得分越高生活質(zhì)量受損越嚴(yán)重[27]。但Skindex-16和DLQI問卷都不是HFS患者特異性量表,評(píng)估HFS癥狀對(duì)生活質(zhì)量影響的敏感性較低?；诖?未來研究者可開發(fā)本土化特異性的HFS相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)估工具。

3 HFS的預(yù)防及管理

3.1 藥物預(yù)防及管理

奧美拉唑以及塞萊昔布可有效緩解HFS。Hiromoto等[28]在一項(xiàng)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中證實(shí)奧美拉唑?qū)ζつw具有保護(hù)作用,可預(yù)防卡培他濱誘導(dǎo)的HFS。多項(xiàng)研究[29-30]表明應(yīng)用塞萊昔布可有效預(yù)防卡培他濱相關(guān)HFS,可能是HFS是由COX-2過表達(dá)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),而塞萊昔布屬于COX-2抑制劑。由于HFS與吡哆醇缺乏(肢痛)的癥狀相似,臨床上多采用吡哆醇預(yù)防HFS,但是有研究[31-32]表明外用吡哆醇對(duì)HFS治療無影響(P>0.05),且系統(tǒng)評(píng)價(jià)[31,33]指出,預(yù)防性使用吡哆醇不能降低HFS發(fā)病率或嚴(yán)重程度。目前關(guān)于HFS的治療多為使用涂抹劑,如維生素K1乳霜、保濕劑和尿素霜等。閆亮等[25]對(duì)接受聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素治療誘發(fā)HFS的腫瘤患者采用維生素K1外涂治療,證實(shí)維生素K1可有效緩解HFS導(dǎo)致的疼痛并改善其嚴(yán)重程度,最終提高生活質(zhì)量。Lu等[34]等將保濕修護(hù)霜應(yīng)用在接受卡培他濱化療的大腸癌患者中,結(jié)果發(fā)現(xiàn)保濕霜可顯著降低HFS的發(fā)生率(P<0.05)。同時(shí),一些研究[31,35]也證實(shí)尿素乳膏可降低化療患者中重度HFS的發(fā)生率,減輕HFS嚴(yán)重程度。鑒于目前涂抹劑防治HFS的高質(zhì)量研究較少,其有效性有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。

3.2 中藥及中醫(yī)技術(shù)預(yù)防及管理

近年來,許多傳統(tǒng)的草藥配方已被用于治療HFS,并經(jīng)證實(shí)可以緩解HFS癥狀,改善生活質(zhì)量。一項(xiàng)Meta分析就指出白芍、紅花、桂枝和甘草均能緩解HFS的癥狀,顯著降低氟尿嘧啶誘導(dǎo)的HFS[36]。朱孝娟等[37]的研究發(fā)現(xiàn),參草手足潤(rùn)膚膏對(duì)HFS具有較好的療效,該潤(rùn)膚膏是由苦參、白鮮皮、透骨草等基質(zhì)混合提煉而制成的油膏劑,具有活血化瘀,通絡(luò)止痛的功效,是HFS良好的緩解劑。張靜怡等[38]使用中藥泡洗治療卡培他濱所致的重度HFS 1例,但因?yàn)槭莻€(gè)案,未來仍需后續(xù)的研究證明中藥泡洗的有效性。郭婷等[24]的研究證實(shí),中藥制劑濕敷能有效治療HFS,該團(tuán)隊(duì)使用從中草藥中提取出來的中藥湯劑對(duì)患者進(jìn)行濕敷,治療因卡培他濱所致的HFS,提高了患者的生活質(zhì)量。楊澤佩等[39]等將益元通絡(luò)法與針刺治療相結(jié)合,對(duì)患者進(jìn)行4次針刺治療后,HFS由Ⅱ級(jí)降為Ⅰ級(jí),癥狀消失且舒適度提高。中藥處方及中醫(yī)技術(shù)在HFS的防治方面還有很大潛力,但因中醫(yī)根據(jù)患者辨證論治,治療存在個(gè)體差異,因此推廣受到一定阻礙。

3.3 冷療

局部冷療是一種簡(jiǎn)單、耐受性良好且易于被患者接受的預(yù)防策略。冷療可以引起血管收縮,從而限制循環(huán)藥物到達(dá)遠(yuǎn)端外滲到周圍組織,最終減輕皮膚毒性。有研究[40-41]表明,局部冷療可有效治療化療所致的HFS。研究者將冰凍手套、襪子,或者冰袋運(yùn)用在患者手腕和腳踝周圍,可顯著改善HFS的發(fā)生及嚴(yán)重程度。

3.4 自我報(bào)告

在報(bào)告不良事件時(shí)納入患者的觀點(diǎn)已經(jīng)變得越來越重要,鼓勵(lì)患者報(bào)告不良反應(yīng)并在需要時(shí)修改劑量,可以降低HFS的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。Schmulenson等[42]根據(jù)卡培他濱治療HFS患者報(bào)告的嚴(yán)重程度,建立了最小連續(xù)時(shí)間馬爾可夫模型——患者自我報(bào)告的模型框架,可以優(yōu)化給藥方案和調(diào)整策略,減輕患者抗癌藥物治療期間的癥狀負(fù)擔(dān)。醫(yī)護(hù)人員可以根據(jù)此模型建立我國(guó)HFS患者的自我報(bào)告結(jié)局。

4 結(jié)語

HFS發(fā)生多由于化療藥物引起,因此國(guó)內(nèi)外研究多聚焦于HFS患者的防治措施,但證據(jù)等級(jí)良莠不齊,缺乏大樣本多中心高質(zhì)量的研究。目前,國(guó)內(nèi)暫無HFS特異性生活質(zhì)量評(píng)估工具,提示醫(yī)護(hù)人員在未來的研究中,可以研發(fā)相應(yīng)的評(píng)估工具,系統(tǒng)探索HFS產(chǎn)生的誘因,建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型篩選高危人群,積極完善HFS的防治策略與管理,降低HFS的發(fā)生及不利影響,提高患者的生活質(zhì)量。