老年ICU插管患者認(rèn)知功能障礙特異性生化標(biāo)志物和發(fā)生機(jī)制的關(guān)系

劉毅 馬育霞 王文浩 楊梅

(1河北省滄州監(jiān)獄醫(yī)院,河北 滄州 061001;2深圳市龍崗中心醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科;3滄州市中心醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科)

重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)后認(rèn)知障礙指ICU患者出現(xiàn)認(rèn)知能力下降,主要表現(xiàn)為認(rèn)知能力、社交能力和人格的改變,出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)速率降低,注意力不集中,學(xué)習(xí)記憶力下降,視覺(jué)空間能力及語(yǔ)言能力下降,是ICU綜合征中最常見(jiàn)的癥狀之一〔1〕。ICU后認(rèn)知障礙影響患者身心健康,在給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí),也嚴(yán)重影響了患者的生存和生活質(zhì)量〔2〕。此外,認(rèn)知障礙導(dǎo)致老年患者醫(yī)療費(fèi)用增加,住院時(shí)間延長(zhǎng),增加患者的再入院率,造成重大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)〔3〕。本研究在于探索老年ICU插管后認(rèn)知障礙的特異性生化標(biāo)志物水平和認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象 選取2016年1月至2021年12月滄州市中心醫(yī)院老年ICU符合條件的188例患者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),研究對(duì)象均自愿參加,簽署知情同意書(shū)。評(píng)分和抽血人員、檢驗(yàn)人員專(zhuān)人負(fù)責(zé),彼此均對(duì)結(jié)果不知情。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡>65歲,入住ICU≥7 d,需氣管插管輔助通氣,拔管1 d后意識(shí)清楚,能正常交流;學(xué)歷初中以上。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)量表評(píng)分聯(lián)合簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表得分入院時(shí)>27分。排除標(biāo)準(zhǔn):神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者;心肺復(fù)蘇或心搏驟停、肝性腦病或肺性腦病及糖尿病高滲昏迷等可能影響認(rèn)知的疾病;有精神障礙、癡呆病史或癡呆前期,智力障礙及長(zhǎng)期酗酒史或存在視力、聽(tīng)力下降或溝通障礙無(wú)法配合量表測(cè)試者。拔管后第1天MoCA和MMSE評(píng)分<24分定為病例組92例,其余96例為對(duì)照組。其中病例組女44例,男48例;平均年齡(74±1.9)歲,對(duì)照組女45例,男51例,平均年齡(73±2.3)歲。兩組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2評(píng)估工具 每位患者入院時(shí)(T0)、拔管后1 d(T1)、3 d(T2)及7 d(T3)均由神經(jīng)專(zhuān)業(yè)醫(yī)生負(fù)責(zé)做臨床量表評(píng)估,選擇MoCA和MMSE評(píng)分,分別上午和下午進(jìn)行,兩次評(píng)估最起碼相差6 h以上。

1.3測(cè)定指標(biāo) 所有研究對(duì)象在入院時(shí)及拔管后1、3、7 d抽血測(cè)定S100β蛋白、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行方差分析、χ2檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組各時(shí)點(diǎn)MoCA評(píng)分變化 兩組MoCA評(píng)分均在T0最高,在T1最低,此后逐漸上升趨勢(shì),兩組MoCA評(píng)分各時(shí)間點(diǎn)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。兩組在不同時(shí)間點(diǎn)MoCA評(píng)分交叉效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,除T0外,兩組各時(shí)間點(diǎn)MoCA評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 兩組各時(shí)間點(diǎn)MoCA評(píng)分比較分)

2.2兩組各時(shí)點(diǎn)S100β蛋白、TNF-α、IL-6及NSE指標(biāo)變化 兩組S100β蛋白、TNF-α、IL-6及NSE指標(biāo)均在T0最低,在T1最高,此后逐漸下降趨勢(shì),兩組各項(xiàng)指標(biāo)在各時(shí)間點(diǎn)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。病例組在T0～3這4個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)的S100β蛋白、TNF-α、IL-6及NSE指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組(P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 兩組S100β蛋白、TNF-α、IL-6、NSE水平比較

2.3S100β蛋白與TNF-α、IL-6、NSE、MoCA評(píng)分相關(guān)性 S100β蛋白、TNF-α、IL-6及NSE與MoCA評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.855、-0.766、-0.854、-0.861,均P<0.001)。S100β蛋白與TNF-α、IL-6、NSE均呈顯著正相關(guān)(r=0.908、0.953、0.981,P<0.001)。TNF-α與IL-6、NSE呈顯著正相關(guān)(r=0.882、0.911,均P<0.001)。NSE與IL-6呈顯著正相關(guān)(r=0.960,P<0.001)。

3 討 論

ICU患者病情危重,不少患者需呼吸機(jī)輔助通氣或血管活性藥物維持血壓,外出檢查風(fēng)險(xiǎn)極大,完善連續(xù)腦電圖或頭CT及磁共振等檢查評(píng)估認(rèn)知障礙受到限制。在不外出檢查的情況下,迫切需要尋找評(píng)估認(rèn)知障礙的量表和指標(biāo),同時(shí)查找特異性生化標(biāo)志物,爭(zhēng)取更早發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)認(rèn)知障礙的患者。S100β蛋白是一種存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的特異性蛋白,它不能通過(guò)血腦屏蔽,在沒(méi)有腦組織損害等情況,在腦脊液和血液中的濃度非常低,因此被認(rèn)為是神經(jīng)膠質(zhì)的標(biāo)記蛋白。當(dāng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)了損傷或死亡,完整的細(xì)胞膜被破壞,S100β蛋白會(huì)穿過(guò)膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜而進(jìn)入腦脊液,從而進(jìn)入血液,導(dǎo)致血清中濃度迅速升高。因此血清S100β蛋白的升高可以提前于臨床腦損傷認(rèn)知功能障礙的結(jié)果推測(cè)〔4〕。神經(jīng)元損傷的生化標(biāo)志物為NSE。NSE特異性位于神經(jīng)元或神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞胞質(zhì)中,血清和腦脊液中亦含有少量NSE。若神經(jīng)元發(fā)生壞死,NSE通過(guò)受損的組織和結(jié)果從細(xì)胞外液進(jìn)入血液中,使腦脊液和血清中NSE濃度增高〔5〕。

在過(guò)去,MMSE是臨床上常用于評(píng)估認(rèn)知能力的量表,主要注重于皮層認(rèn)知功能,測(cè)試簡(jiǎn)單,但同時(shí)缺乏執(zhí)行功能、抽象能力方面的測(cè)試,并且視覺(jué)功能過(guò)于簡(jiǎn)單,因此導(dǎo)致使用該量表篩查輕度認(rèn)知障礙的敏感性較低,容易出現(xiàn)誤診、漏診〔6〕。中文版MoCA量表由加拿大學(xué)者根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并參考MMSE的認(rèn)知項(xiàng)目和評(píng)分而指定的,目前國(guó)外主要用于認(rèn)知功能損害的早日篩查〔7〕。與MMSE相比,MoCA量表進(jìn)行了大量修訂,不僅有語(yǔ)言、記憶項(xiàng)目的測(cè)試,同時(shí)增加了視覺(jué)空間、執(zhí)行能力的測(cè)試,記憶測(cè)試也增加了難度,具有更高的敏感性,更適合早日認(rèn)知功能障礙的篩查〔8〕。

本研究結(jié)果說(shuō)明,隨著認(rèn)知障礙程度的加重,MoCA評(píng)分越低,S100β蛋白濃度及NSE越高。也就是說(shuō),如果腦組織損傷程度越低,血清S100β蛋白和NSE水平變化越低,持續(xù)時(shí)間越短;腦組織損傷越重,S100β蛋白水平及NSE越高,持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)。動(dòng)態(tài)觀(guān)察血清S100β蛋白和NSE變化,不僅可判斷ICU患者存在認(rèn)知障礙,還可以評(píng)估嚴(yán)重程度。這或許提示著將來(lái)的研究可以進(jìn)一步分析選擇腦保護(hù)藥物治療后,根據(jù)血清S100β蛋白和NSE的變化來(lái)評(píng)估ICU后認(rèn)知障礙改善的情況。

TNF是機(jī)體全身炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中極其重要的環(huán)節(jié),具有“閥門(mén)”效應(yīng),能夠啟動(dòng)和觸發(fā)炎癥反應(yīng)作用,在集體受到刺激后大量釋放,在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用,能激活I(lǐng)L-1、IL-6等細(xì)胞因子的生成,增加吞噬細(xì)胞的活性,促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化及脫顆粒,增加白細(xì)胞黏附因子的表達(dá),使炎癥反應(yīng)以級(jí)聯(lián)放大形式擴(kuò)展,最終形成全身炎癥反應(yīng),導(dǎo)致一系列炎性因子釋放,容易造成腦組織損傷。IL-6可以由單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生,在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用,血液中的IL-6濃度和炎癥反應(yīng)的程度呈正相關(guān),可以作為組織損傷的靈敏指標(biāo)。其可直接或間接通過(guò)血腦屏障,改變細(xì)胞膜通透性,造成組織細(xì)胞的廣泛水腫,介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失憶反應(yīng),從而導(dǎo)致認(rèn)知功能受損〔9〕。

炎癥反應(yīng)和認(rèn)知障礙兩者之間存在緊密的關(guān)系。炎癥反應(yīng)在認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制中占有相當(dāng)重要的位置。學(xué)者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)中樞的自身免疫系統(tǒng)被激活以后,通常伴有神經(jīng)元的瀑布樣級(jí)聯(lián)炎性反應(yīng),釋放炎癥細(xì)胞和分泌炎癥因子,造成腦水腫和神經(jīng)損傷,表現(xiàn)為認(rèn)知能力和行為活動(dòng)的異常改變〔10〕。TNF-α、IL-6是目前在認(rèn)知障礙疾病中研究較多的炎癥因子,它們?cè)谘装Y和免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和維持中發(fā)揮重要作用,是炎癥反應(yīng)系統(tǒng)被激活的直接標(biāo)記,引起認(rèn)知缺陷包括空間記憶損傷等〔11〕。

本研究結(jié)果說(shuō)明,在ICU后認(rèn)知功能障礙中,TNF-α使炎癥反應(yīng)以級(jí)聯(lián)放大形式擴(kuò)展,最終形成全身炎癥反應(yīng),導(dǎo)致一系列炎性因子IL-6等釋放,并破壞血腦屏障,使其通透性增高,導(dǎo)致腦細(xì)胞功能障礙或死亡,造成腦組織損傷,引起腦水腫和氧化應(yīng)激,從而造成S100β蛋白及NSE向血漿中釋放。

本研究結(jié)果顯示,ICU后認(rèn)知障礙發(fā)生率高于國(guó)內(nèi)外研究,可能原因有以下幾方面:①評(píng)估時(shí)間比較短。本研究?jī)H評(píng)估拔管后1 w內(nèi)意識(shí)變化。在ICU治療期間,環(huán)境及基礎(chǔ)疾病的未及時(shí)控制都會(huì)增加發(fā)病率。國(guó)外學(xué)者通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)出ICU的7 d至24個(gè)月研究發(fā)現(xiàn),認(rèn)知功能障礙和時(shí)間有一定關(guān)系〔12〕。隨著時(shí)間的推移,部分認(rèn)知功能可以得到改善;②研究人群不一樣。本研究納入人群為>65歲老年患者。Guo等〔13〕發(fā)現(xiàn),65歲以上的老年患者經(jīng)歷危重癥后,相對(duì)于其他年齡段患者,更容易發(fā)生認(rèn)知功能下降,可能是因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng),大腦萎縮,皮質(zhì)變薄,尤其是與認(rèn)知關(guān)系密切的顳頂區(qū)及海馬區(qū)萎縮,另外,神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)減少,神經(jīng)新生和突觸再生減少,從而導(dǎo)致認(rèn)知儲(chǔ)備降低〔14〕。此外可能與老年病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能減退及血流動(dòng)力學(xué)調(diào)控能力有關(guān),導(dǎo)致各組織器官代償能力降低,代謝降低。在本研究中,患者本身需呼吸機(jī)支持,低氧血癥觸發(fā)機(jī)體全身炎癥反應(yīng),引起機(jī)體乳酸水平升高,局部腦飽和度下降,導(dǎo)致認(rèn)知功能進(jìn)一步受損〔15〕;③藥物協(xié)同作用。本研究人群在氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣中,需不同劑量鎮(zhèn)靜陣痛藥物治療,老年人對(duì)中樞性抑制藥物如全麻藥、鎮(zhèn)靜催眠及阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛均敏感〔16〕,個(gè)體差異較大,可能導(dǎo)致腦細(xì)胞內(nèi)缺氧、酸中毒及水腫,加重認(rèn)知功能障礙〔17,18〕。

綜上,MoCA特異性高,可用于老年ICU認(rèn)知障礙的評(píng)估,而血清S100β蛋白、NSE是敏感且可靠的反映認(rèn)知障礙腦損傷的特異性生化標(biāo)志物,可能和TNF-α誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)釋放IL-6有關(guān)。目前對(duì)于ICU后認(rèn)知功能障礙者,重點(diǎn)在于及時(shí)發(fā)現(xiàn),給予早期的臨床治療和護(hù)理支持,在臨床工作中,可借助MoCA評(píng)分及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期認(rèn)知功能障礙患者。在老年人ICU患者中,若入院時(shí)血清S100β蛋白或NSE偏高時(shí),提示發(fā)生認(rèn)知障礙的概率高一些,提醒臨床醫(yī)生關(guān)注后續(xù)加強(qiáng)腦康復(fù)的治療。當(dāng)然,本研究的觀(guān)察時(shí)間僅為1 w,未來(lái)應(yīng)增加研究人群及延長(zhǎng)觀(guān)察時(shí)間,觀(guān)察4 w甚至12 w的ICU后認(rèn)知功能障礙恢復(fù)程度及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)生化標(biāo)志物的變化,更好地指導(dǎo)臨床工作。