PCSK9抑制劑對動脈粥樣硬化性腦梗死患者血脂水平影響的臨床研究

魏茂群，李庭毅

［錦州醫(yī)科大學(xué)研究生培養(yǎng)基地（孝感市中心醫(yī)院），湖北 孝感 432000］

動脈粥樣硬化性腦梗死（atheroscleroticcerebral infarction,ASCI）是指腦動脈粥樣硬化導(dǎo)致腦部血流受阻，血管壁病變發(fā)生，進(jìn)而出現(xiàn)管腔狹窄、閉塞造成血栓形成，導(dǎo)致腦組織的血液供應(yīng)缺乏或中斷而發(fā)生缺血缺氧、壞死及其他損害，從而引起相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。腦梗死是臨床常見的急危重癥，其主要的發(fā)病機(jī)制是頸動脈或椎基底動脈系統(tǒng)中的血液供應(yīng)由于各種原因發(fā)生中斷，使局部腦組織因灌注不足發(fā)生缺血，從而引起突發(fā)的局灶性神經(jīng)功能障礙，如口角歪斜、言語不清、偏身肢體麻木無力及意識障礙等癥狀，若患者未能及時得到有效的治療，會導(dǎo)致病情進(jìn)展從而造成永久性腦損傷，因此腦梗死具有相當(dāng)高的致死率和致殘率［1］。且腦梗死具有較高的復(fù)發(fā)率，有研究發(fā)現(xiàn)與首發(fā)腦梗死患者相比，復(fù)發(fā)后的腦梗死患者的致死、致殘風(fēng)險均明顯升高［2-3］，因此嚴(yán)格控制腦梗死的危險因素避免其復(fù)發(fā)顯得尤為重要。高血壓、糖尿病、血脂異常、抽煙、飲酒等為ASCI 主要的可控制因素，其中血脂異常是心腦血管疾病的主要危險因素之一，與ASCI 的預(yù)后關(guān)系密切［4］。低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）是公認(rèn)的引起高脂血癥的主要因素之一，其水平升高在動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）的進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用，而AS 是導(dǎo)致ASCI 的主要原因，因此降低LDL-C 的水平可以降低腦梗死的發(fā)病風(fēng)險［5-6］。

他汀類藥物是臨床上預(yù)防腦梗死最常使用的降脂藥物，但其降低LDL-C 水平的效果存在局限性［7］。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin-kexin 9,PCSK9）的出現(xiàn)為降脂治療提供了新的選擇與方向，其通過與低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor,LDL-R）不可逆地結(jié)合，促使LDL-R 趨向溶酶體溶解，下調(diào)細(xì)胞表面LDL-R 表達(dá)，從而使血漿中LDL-C 的清除減少［8］。有研究表明，PCSK9 在血漿中的濃度與膽固醇的日合成節(jié)律相似，為清晨血漿濃度最高（凌晨4 時左右達(dá)到最高值），下午3 時至夜間9 時開始下降［9-10］，因此PCSK9 對體內(nèi)每日的血漿LDL-C 調(diào)節(jié)會有所波動。而PCSK9 抑制劑（proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors,PCSK9i）則可以精準(zhǔn)的與靶向循環(huán)中的PCSK9 蛋白結(jié)合，抑制PCSK9 與LDL-R 結(jié)合，使本應(yīng)該被降解的LDL-R 發(fā)揮其應(yīng)有的作用，即清除更多的LDL-C，從而降低血漿中的LDL-C水平［11］。

PCSK9i 作為新型降脂藥物，為臨床預(yù)防和治療ASCI 提供了新的思路與方案。本研究通過分析ASCI 患者血清PCSK9 濃度、血脂水平、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）及頸動脈內(nèi)中膜厚度（intimamedia thickness,IMT）等相關(guān)指標(biāo)，探討PCSK9 抑制劑與ASCI 患者預(yù)后的相關(guān)性，為PCSK9 抑制劑在ASCI 的治療上提供理論依據(jù)，以進(jìn)一步地研究PCSK9i 在ASCI 的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2021 年12 月于湖北孝感市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死患者100 例，將其隨機(jī)分為對照組及試驗組，每組各50 例，對照組和試驗組平均年齡、BMI、總膽固醇水平、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL）、同型半胱氨酸、血清PCSK9 水平、IMT 等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡≥18 歲且＜80 歲；②發(fā)病至入院≤72 h；③完善頭部CT 或磁共振成像檢查；④符合ASCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤依從性良好；⑥簽署知情同意書，自愿參加試驗。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①既往有心腦血管疾病及其他動脈閉塞疾病病史；②既往有心律失?；蛐墓δ懿蝗∈罚虎坌脑葱曰虺鲅阅X梗死、外科或介入手術(shù)導(dǎo)致的腦梗死；④Ⅰ型或特殊類型的糖尿病、存在嚴(yán)重的糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥；⑤近3 個月使用過對脂代謝造成影響的藥物。

1.4 方法

1.4.1 干預(yù)方法 對照組予以阿托伐他汀鈣片40 mg 口服，每晚一次，試驗組在對照組治療的基礎(chǔ)上皮下注射PCSK9 抑制劑（瑞百安）1 支，每2周1 次。兩組受試者均規(guī)律使用藥物6 個月。

1.4.2 觀察指標(biāo) 兩組受試者入組時均被采集基本信息，包括人口學(xué)資料、發(fā)病時間、既往病史、相關(guān)危險因素等，入院后均經(jīng)過頭部CT 及MRI 檢查。采集入院時及藥物干預(yù)6 個月后的靜脈血，檢測血脂水平、血同型半胱氨酸、血清PCSK9 濃度等指標(biāo)。頸動脈彩超測量入院時和藥物干預(yù)6 個月后的IMT，正常的IMT 一般應(yīng)該＜1.0 mm，IMT 在1.0～1.2 mm 之間是為內(nèi)膜增厚，IMT＞1.2 mm 為斑塊形成，IMT＞1.4 mm 為頸動脈狹窄。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布使用中位數(shù)四分位間距［M（P25,P75）］表示，采用非參數(shù)檢驗；血清PCSK9 水平與血清血脂水平、同型半胱氨酸及IMT 等的相關(guān)性采用相關(guān)性分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前一般資料比較

藥物干預(yù)前，比較兩組受試者BMI、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、同型半胱氨酸、血清PCSK9 水平及IMT，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前一般資料比較 ［n=50,M(P25,P75)］

2.2 兩組治療后一般資料比較

藥物干預(yù)后，比較兩組受試者BMI、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、同型半胱氨酸等指標(biāo)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組受試者的血清PCSK9、LDL-C 水平和IMT 較治療前均有所降低，且試驗組血清PCSK9、LDL-C 水平和IMT 較試驗組顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療后一般資料比較 ［n=50,M(P25,P75)］

2.3 兩組藥物干預(yù)后血清PCSK9 水平與血脂的相關(guān)性

藥物治療6 個月后，以血清PCSK9 水平為因變量，將年齡、BMI、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、同型半胱氨酸、及IMT 作為自變量，進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示發(fā)現(xiàn)血清PCSK9水平與血清LDL-C 水平存在顯著相關(guān)（=0.032，95%CI=0.00～0.486），即PCSK9 抑制劑可降低血清LDL-C 水平（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組藥物干預(yù)后血清PCSK9 水平和臨床參數(shù)的相關(guān)性

3 討論

高脂血癥目前是公認(rèn)的導(dǎo)致ASCI 的重要危險因素之一，LDL 水平異常與高脂血癥關(guān)系密切［12］。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)LDL-C 升高時，缺血性腦梗死的發(fā)病率隨之上升（LDL-C 每增加l mmol/L，發(fā)病率升高15%）［13］。天然LDL 在人體內(nèi)或培養(yǎng)的過程中經(jīng)細(xì)胞氧化修飾成氧化型LDL，其對動脈內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，是導(dǎo)致AS 的始動環(huán)節(jié)［14］。血管內(nèi)皮功能紊亂促進(jìn)LDL-C 等進(jìn)入內(nèi)膜，隨之形成纖維帽，泡沫細(xì)胞等，最終導(dǎo)致AS 斑塊形成［15］。因此LDL 升高是AS 的主要危險因素，也是目前降脂的重要目標(biāo)。而AS 是導(dǎo)致腦梗死的重要原因，因此要降低ASCI 的發(fā)生率和心腦血管疾病的死亡率，就必須控制好血清脂蛋白含量。

臨床常用的調(diào)脂藥是他汀類藥物，其抑制羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶，阻斷羥甲戊酸的代謝途徑，減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，使LDL 受體數(shù)量及活性的升高以調(diào)節(jié)血脂［16-17］。然而他汀類藥物被發(fā)現(xiàn)具有不良反應(yīng)，包括肌痛和肝功能異常、誘發(fā)糖尿病、神經(jīng)損傷等［18］。部分患者還存在他汀類藥物不耐受的情況及在接受最大可耐受劑量他汀類藥物后仍有較高的心腦血管事件發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，在大劑量應(yīng)用他汀類藥物、或聯(lián)用依折麥布及其他降脂藥物的情況下，依然有部分患者難以達(dá)到指南中的降脂目標(biāo)值［19-20］。因此，臨床上迫切需要新型降脂藥物調(diào)節(jié)患者體內(nèi)脂質(zhì)代謝水平。

PCSK9 是一種肝臟來源的血漿絲氨酸蛋白酶，為脂蛋白代謝的重要調(diào)節(jié)因子。其通過直接與LDL-R 結(jié)合，將LDL-R 傳遞給溶酶體降解受體，從而抑制LDL-C 的清除，促進(jìn)了血漿LDL-C 的升高，增加了心血管疾病的易感性［21-22］。王梅等［23］在對頸動脈粥樣硬化性心臟病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，這些患者的PCSK9 表達(dá)水平與正常人相比明顯升高，其表達(dá)水平不僅影響著動脈粥樣硬化性心臟病的形成，而且密切影響著動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)展。近年來，PCSK9 抑制劑因其獨特的降脂作用引起了醫(yī)學(xué)界內(nèi)的廣泛關(guān)注，即PCSK9 抑制劑可以通過靶向拮抗PCSK9 蛋白，抑制其與LDL-R 的結(jié)合，使LDL-C 的血漿濃度降低以達(dá)到降脂的目的［24］。PCSK9 抑制劑包括阻斷其循環(huán)活性的單克隆抗體和其肝臟表達(dá)的siRNA 沉默劑，目前在世界各地的臨床上被用于與他汀類藥物和/或依折米貝聯(lián)合有效和安全地治療高膽固醇血癥患者［25］。有研究通過評估PCSK9 抑制劑對AS 進(jìn)展的影響，發(fā)現(xiàn)在接受中、高強(qiáng)度他汀類藥物治療患者中，聯(lián)合應(yīng)用PCSK9 抑制劑后可使LDL-C降至36.6 mg/dL，并且超聲觀察可以發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)展發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，冠狀動脈斑塊的體積出現(xiàn)了消退，而且肝功能受損、肌肉酸痛之類的副作用并未發(fā)生［26-27］。

LDL-C 水平大幅度升高會加重人體血管內(nèi)皮損傷，促使AS 形成，加重急性腦梗死病情，從而誘導(dǎo)腦神經(jīng)元的損傷影響ASCI 的預(yù)后［28］。有關(guān)臨床研究表明，在PCSK9 抑制劑的強(qiáng)力降脂作用下，心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險顯著降低［29］。本次研究結(jié)果顯示試驗組血清PCSK9、LDL-C 水平和IMT均低于對照組（P＜0.05），說明相比于單純使用他汀類藥物，聯(lián)合使用PCSK9 抑制劑可以顯著降低ASCI 患者血液中LDL-C 的含量，且血清PCSK9水平與血清LDL-C 水平存在顯著相關(guān)，以上結(jié)果提示PCSK9 抑制劑聯(lián)合他汀類藥物可以更有效的防治頸動脈斑塊，并且降低血液中血脂水平，有效改善ASCI 患者的病情及預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。

HMG-CoA 還原酶抑制劑可以減少內(nèi)源性膽固醇的合成來達(dá)到降脂效果，他汀類藥物作為其中的代表在降脂領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用，但同時也會導(dǎo)致體內(nèi)PCSK9 水平升高而削弱降脂效力［30］。PCSK9 抑制劑因其與他汀類藥物的降脂機(jī)制不同，與他汀類藥物的聯(lián)合應(yīng)用調(diào)節(jié)血脂成為一項熱門研究，降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用在腦卒中預(yù)防方面已經(jīng)成為必然趨勢。然而本研究存在一定的局限性，首先參與試驗的患者數(shù)量較少，實驗產(chǎn)生的結(jié)果受限于研究設(shè)計類型及較少的相對樣本量可能存在偏差；其次實驗結(jié)果也會因受試人員的個體差異產(chǎn)生變化，仍需要進(jìn)一步的實驗及臨床研究。