物理治療在骨質(zhì)疏松癥治療中的臨床應(yīng)用及其相關(guān)機(jī)制

徐創(chuàng),張倪惠,王芳,彭楠

(1 解放軍醫(yī)學(xué)院,北京 100853;中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院:2第二醫(yī)學(xué)中心康復(fù)醫(yī)學(xué)科,3國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100853)

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)損壞導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨骼疾病。骨質(zhì)疏松癥的患病率與增齡密切相關(guān),女性、男性在各個(gè)年齡段患病率分別為:60～<70歲,37.1%和5.4%;70～<80歲,51.3%和12.3%;≥80歲,67.5%和21.9%[1]。臨床表現(xiàn)為疼痛、脊柱變形、跌倒,甚至骨折等嚴(yán)重后果。骨折最常見(jiàn)于椎體和髖關(guān)節(jié),引起嚴(yán)重并發(fā)癥,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)中國(guó)人群研究顯示骨質(zhì)疏松性椎體骨折或髖部骨折患者1年的死亡率分別為3.1%和3.8%,明顯高于中國(guó)50歲及以上女性的年死亡率(1.6%),23.8%的患者生活自理能力受損[2]。

目前骨質(zhì)疏松癥以藥物治療為主,包括基礎(chǔ)治療藥物(鈣劑、維生素D)及抗骨質(zhì)疏松藥物(如雙膦酸鹽、地舒單抗、雌激素、活性維生素D、四烯甲萘醌、特立帕肽等),可有效緩解疼痛,增加骨量、骨密度,提高生活質(zhì)量,降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。雙膦酸鹽治療可使患者3年內(nèi)髖部和脊柱骨折發(fā)生率降低近50%[3]。但老年人因?yàn)槎嗖」泊?服用藥物存在一定禁忌證,限制藥物的使用,并且存在一定的副作用等問(wèn)題,導(dǎo)致治療依從性欠佳,骨折風(fēng)險(xiǎn)上升。除了藥物治療,康復(fù)治療在骨質(zhì)疏松癥管理中具有重要作用,有必要探索骨質(zhì)疏松癥非藥物、無(wú)創(chuàng)的物理治療方法作為骨質(zhì)疏松癥補(bǔ)充治療手段。

本文主要介紹物理治療在骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用。以“骨質(zhì)疏松癥/osteoporosis”“物理療法/physiotherapy”“機(jī)械應(yīng)力/mechanical”“體外沖擊波/ extra shock wave”“低強(qiáng)度脈沖超聲/ low-intensity pulsed ultrasound”“全身振動(dòng)/whole body vibration”“運(yùn)動(dòng)治療/kinesitherapy,exercise”等相匹配的檢索策略在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、pubMed、MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索,選取相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行參考。

1 物理治療對(duì)骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制

沖擊波、超聲波、振動(dòng)、運(yùn)動(dòng)這些治療方法可以將機(jī)械應(yīng)力傳遞至治療部位,成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞是骨代謝的直接參與者,機(jī)械應(yīng)力會(huì)影響成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的分化、增殖及凋亡,可能通過(guò)以下途徑增加骨量,逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)流失。

1.1 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路

機(jī)械應(yīng)力可提高Wnt/β-連環(huán)蛋白數(shù)量,促進(jìn)成骨。用超聲波(1.5W/cm2、1kHz、20min/d)沖擊卵巢切除術(shù)(ovariectomy,OVX)后骨質(zhì)疏松大鼠股骨28d后,發(fā)現(xiàn)大鼠股骨處的β-連環(huán)蛋白陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增加至13.9/mm,未治療組為7.2/mm(P<0.05)[4]。Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路在骨細(xì)胞活性、骨細(xì)胞之間信號(hào)傳遞及骨骼對(duì)機(jī)械應(yīng)力的反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)機(jī)械應(yīng)力作用于骨時(shí),骨細(xì)胞釋放前列腺素E2,并與前列腺素受體結(jié)合,導(dǎo)致蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)活化,PKB可以磷酸化絲氨酸-蘇氨酸激酶(glycogen synthase kinase-3,GSK3β),使β-連環(huán)蛋白數(shù)量增加,Wnt/β-連環(huán)蛋白在細(xì)胞核中累積,達(dá)到一定數(shù)量后,啟動(dòng)Wnt相關(guān)靶基因,調(diào)控細(xì)胞增值與分化[5]。

1.2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號(hào)通路

機(jī)械刺激可誘導(dǎo)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)產(chǎn)生,促進(jìn)骨形成。BMP是骨再生和骨穩(wěn)態(tài)過(guò)程中不可或缺的主要參與者,有研究證明,機(jī)械負(fù)荷刺激可使骨細(xì)胞產(chǎn)生BMP-7,并通過(guò)激活胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/絲氨酸-蘇氨酸激酶(protein kinase B, AKT)作用于GSK3β,參與Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路,促進(jìn)骨形成[6]。用體外沖擊波(0.25mJ/mm2)在第1周治療OVX大鼠1次,對(duì)左側(cè)股骨不同部位共進(jìn)行1600次沖擊,12周后治療組BMP-2水平明顯增加,骨密度(bone mineral density,BMD)與骨組織微結(jié)構(gòu)明顯改善[7]。

1.3 破骨細(xì)胞分化因子/骨保護(hù)素信號(hào)通路

機(jī)械刺激除了可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化增殖,還可以通過(guò)控制破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)骨代謝。破骨細(xì)胞是負(fù)責(zé)骨吸收的細(xì)胞,破骨細(xì)胞分化因子(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand,RANKL)是一種通過(guò)增加破骨細(xì)胞形成、提高活性以調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵信號(hào)分子,骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)是RANKL的誘餌受體,可抑制RANK-RANKL結(jié)合從而抑制破骨細(xì)胞生成,機(jī)械刺激增加會(huì)降低RANKL/OPG 比率,減少骨吸收[8]。

2 骨質(zhì)疏松癥的多種物理治療方法

2.1 體外沖擊波療法

體外沖擊波(extracorporeal shock wave,ESW)是用機(jī)械波經(jīng)由反射器發(fā)射后集中成高能量的沖擊波,其能量約為超聲波的1000倍,其作用于人體導(dǎo)致不同組織密度之間產(chǎn)生能量梯度差及扭拉力,具有非侵入性、無(wú)創(chuàng)等特點(diǎn)。沖擊波物理學(xué)特性包括:(1)機(jī)械效應(yīng),當(dāng)沖擊波進(jìn)入人體后,在不同組織的界面處所產(chǎn)生的加壓和撤壓后牽張效應(yīng);(2)空化效應(yīng),存在于組織間液體中的微氣核空化泡在沖擊波作用下發(fā)生振動(dòng),當(dāng)沖擊波強(qiáng)度超過(guò)一定值時(shí),發(fā)生的生長(zhǎng)和崩潰所產(chǎn)生的效應(yīng);(3)熱效應(yīng),沖擊波在生物體內(nèi)傳播過(guò)程中,其振動(dòng)能量不斷被組織吸收所產(chǎn)生的效應(yīng)[9]。

2.1.1 ESW的相關(guān)機(jī)制研究 大量基礎(chǔ)試驗(yàn)表明ESW治療可有效促進(jìn)成骨,抑制骨吸收,用ESW(4Hz,穿透深度5mm)沖擊兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs),其堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、骨鈣素、OPG和成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子(Runt-related transcription factor 2,Runx2)等成骨相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)顯著增加,表明ESW可促進(jìn)體外成骨細(xì)胞分化;而抗酒石酸酸性磷酸酶染色示破骨細(xì)胞分化被抑制[10]。有動(dòng)物試驗(yàn)證明,ESW治療可使骨強(qiáng)度明顯增加。Inoue等[4]對(duì)OVX大鼠股骨進(jìn)行ESW治療(5Hz,4次/周,共4周)后發(fā)現(xiàn),強(qiáng)度為2.0bar、3.0bar組較未治療組相比,骨小梁分離度(trabecular separation,Tb.Sp)降低(P<0.05)、最大承受能量增加。Li等[10]對(duì)OVX兔左側(cè)股骨進(jìn)行ESW治療(4Hz,0.12mJ/mm2或0.5mJ/mm2,穿透深度10mm,3d1次,共4周),治療組的骨組織微結(jié)構(gòu)較對(duì)照組顯著改善,骨小梁數(shù)量(trabecular number,Tb.N)、骨小梁厚度(trabecular thickness,Tb.Th)、骨小梁骨體積分?jǐn)?shù)(percent bone volume,BV/TV)增加,Tb.SP下降。

2.1.2 ESW的臨床療效 臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),ESW治療可以增加患者骨密度、維持骨健康,對(duì)45例足跟痛患者進(jìn)行ESW治療(0.320mJ/mm2,2Hz,2周1次,共2次),6周后,患者足跟部BMD平均值由之前的0.500g/cm2增加至0.529g/cm2;12周后增加為0.557g/cm2(P<0.001);同時(shí),治療后骨礦物質(zhì)含量(bone mineral content,BMC)均由之前的(2.030±0.380)g增加至(2.120±0.390)g(6周)、(2.220±0.380)g(12周)(P<0.01)[11]。有研究發(fā)現(xiàn)ESW治療效果持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),Shi等[12]對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的股骨頸、大粗隆進(jìn)行ESW治療,穿透深度15mm,聚焦直徑4mm,隨訪1年后發(fā)現(xiàn)治療組股骨頸、大粗隆、全髖關(guān)節(jié)BMD均高于對(duì)照組(P<0.01),且強(qiáng)度為0.28mJ/mm2組BMD增加量顯著高于0.15mJ/mm2組(P<0.01)。ESW治療對(duì)于骨質(zhì)疏松骨折期和手術(shù)期的患者同樣有效,對(duì)30例骨質(zhì)疏松性椎體骨折患者的骨折斷裂兩端中心部位進(jìn)行0.26mJ/mm2、60次/min、2000次沖擊的ESW治療,共治療2～4次。1年后,治療組股骨近端骨密度由1年前(0.578±0.120)g/cm2提高至(0.611±0.112)g/cm2(P<0.05)[13]。

體外沖擊波治療的劑量和作用位置均能精密控制,適用于骨質(zhì)疏松癥各個(gè)時(shí)期的治療。ESW可用于骨質(zhì)疏松骨折的防治,其原理是將ESW作用于易發(fā)生骨折部位,如腰椎、髖關(guān)節(jié),可增強(qiáng)該部位BMD,進(jìn)而降低骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生率。ESW療法每周1次,3～5次為1個(gè)療程。

2.2 低強(qiáng)度脈沖超聲療法

低強(qiáng)度脈沖超聲(low-intensity pulsed ultrasound,LIPUS)是一種具有非熱效應(yīng)的超聲波,它以脈沖波的模式輸出,頻率1.5MHz,強(qiáng)度<3W/cm2,可在生物組織中傳導(dǎo),通過(guò)機(jī)械振動(dòng)傳遞機(jī)械能。LIPUS與ESW具有同樣的物理特性,常用于促進(jìn)骨折愈合,但對(duì)骨質(zhì)疏松癥的研究較少,僅見(jiàn)LIPUS治療新發(fā)骨折和骨不連,療程通常為1～3個(gè)月,5～7次/周,20～40min/次,最佳劑量尚不明確。

關(guān)于LIPUS的相關(guān)機(jī)制研究,LIPUS對(duì)骨代謝的影響可能通過(guò)多種信號(hào)通路。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)方面,有學(xué)者用LIPUS(1.0kHz,30mW/cm2,20min/d)干預(yù)大鼠BMSCs,發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶染色明顯增強(qiáng),且磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases,PERK1/2)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38mitogen-activated protein kinase,P38MAPK)活性增加,提示LIPUS可能通過(guò)該途徑促進(jìn)成骨[14]。而林喬等[15]發(fā)現(xiàn)了另外一條途徑,即LIPUS可通過(guò)促進(jìn)壓電型機(jī)械敏感離子通道組件1(Piezo type mechanosensitive ion channel component 1,PIEZO1)蛋白的表達(dá)進(jìn)而活化 PI3K/AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖。

在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),劑量為1.0kHz,20min/d,6d/周的LIPUS作用于OVX大鼠的股骨,7周后其BMD增加,骨組織微結(jié)構(gòu)明顯改善,并且強(qiáng)度為150mW/cm2LIPUS比30mW/cm2效果更加明顯,150mW/cm2組股骨的最大負(fù)荷和剛度顯著增加[16]。Inoue等[4]也發(fā)現(xiàn)1.5W/cm2的超聲治療改善OVX大鼠的骨組織微結(jié)構(gòu),提高骨組織生物力學(xué)性能,增加成骨細(xì)胞數(shù)量,降低破骨細(xì)胞數(shù)量,提高骨量,且超聲可能通過(guò)Wnt/β-連環(huán)蛋白通路影響成骨細(xì)胞。

3 全身振動(dòng)療法

全身振動(dòng)療法(whole body vibration, WBV)是近年來(lái)較新穎的一種治療方法,不同于體外沖擊波、超聲波等局部機(jī)械波,WBV通過(guò)放于地面的振動(dòng)臺(tái)產(chǎn)生振動(dòng),使用者可以雙腳或單腳站立或者采用坐姿,其釋放的沖擊性振動(dòng)刺激通過(guò)肢體傳遞至骨細(xì)胞,促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收,增強(qiáng)肌肉骨骼強(qiáng)度[17]。WBV療法以垂直方向上產(chǎn)生的振幅最大,可有效刺激骨骼生長(zhǎng),還可誘導(dǎo)肌肉產(chǎn)生收縮,是目前使用較多的方法。WBV療法頻率范圍15～60Hz,加速度0～15g(1g=9.8m/s),振幅1～15mm,而高頻(>20Hz)低加速度(<1g)被認(rèn)為是效果較好的劑量[18]。

3.1 WBV相關(guān)機(jī)制的研究

WBV療法可以增加成骨相關(guān)因子的表達(dá),提高成骨細(xì)胞活性,從而調(diào)節(jié)骨代謝,可能通過(guò)以下途徑。將大鼠BMSCs進(jìn)行振動(dòng)(45Hz,30min/d,共5d),發(fā)現(xiàn)Runx2、Ⅰ型膠原、骨鈣蛋白等成骨相關(guān)因子顯著增加,OPG、Wnt3a、β-連環(huán)蛋白及各自mRNA的表達(dá)增加,表明WBV通過(guò)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路促進(jìn)成骨分化;而破骨細(xì)胞發(fā)生相關(guān)分子RANKL顯著降低(P<0.05),RANKL/OPG顯著降低,破骨細(xì)胞分化增殖被抑制[19]。5-羥色胺在骨代謝中起重要作用,較高水平的5-羥色胺會(huì)增加人體的骨轉(zhuǎn)換并減少骨形成。Wei等[20]發(fā)現(xiàn)劑量為30～35Hz,20min/d,5次/周,共6周的WBV治療后OVX大鼠的5-羥色胺水平顯著降低(P<0.001),同時(shí)股骨BMD和生物力學(xué)性能顯著增加(P<0.05),RANKL水平降低(P<0.001),破骨細(xì)胞分化增殖被抑制。

3.2 WBV的臨床療效

雖然有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)WBV療法的成骨作用,但是臨床試驗(yàn)方面的研究結(jié)果不盡相同[18]。大多數(shù)研究結(jié)果支持WBV治療在增強(qiáng)BMD方面的療效。Jepsen等[21]探討了特立帕肽聯(lián)合WBV治療(30Hz,1mm,12min/次,3次/周,共12個(gè)月)的效果,聯(lián)合組腰椎BMD較特立帕肽組增加2.95%(P=0.040),但2組的髖部BMD、骨微結(jié)構(gòu)參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是也有研究發(fā)現(xiàn),WBV治療不能增加BMD:有學(xué)者對(duì)24例老年人進(jìn)行WBV治療(40Hz,2mm,20min/次,3次/周,共11周),發(fā)現(xiàn)其股骨頸、髖部、腰椎的BMD及BMC均無(wú)變化[22]。而Luo等[23]認(rèn)為WBV治療對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的BMD、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物無(wú)整體治療效果,他們認(rèn)為,WBV信號(hào)傳輸具有衰減性,WBV在不同的骨骼部位的可能作用不同,由于肌肉骨骼系統(tǒng)的非線性(如關(guān)節(jié)角度和軟組織分布)和不同的體位(如彎腰和直膝),WBV信號(hào)的傳遞率在不同的部位之間也明顯不同,并且不同研究使用的振動(dòng)治療的頻率、幅度、裝置不同,這些可能是導(dǎo)致WBV治療在臨床試驗(yàn)上結(jié)果不同的原因。

目前該療法用于治療通常為6～12個(gè)月,3～5次/周,10～20min/次,操作簡(jiǎn)便安全,失能患者可坐位治療,還可以強(qiáng)化肌肉力量和身體協(xié)調(diào)性,降低患者跌倒、骨折的風(fēng)險(xiǎn),但可能出現(xiàn)頭暈、惡心、肢體麻木、腿部疼痛等不適。

4 運(yùn)動(dòng)療法

運(yùn)動(dòng)療法包括有氧運(yùn)動(dòng)(慢跑、游泳)、抗阻運(yùn)動(dòng)(負(fù)重練習(xí))、沖擊性運(yùn)動(dòng)(體操、跳繩)等。運(yùn)動(dòng)療法方便實(shí)用,不僅可以提高老年人肌肉力量、身體協(xié)調(diào)性和平衡能力,降低摔倒風(fēng)險(xiǎn),還可以通過(guò)增加機(jī)械應(yīng)力提高BMD,改善骨組織微結(jié)構(gòu),減少骨質(zhì)流失[24]。

4.1 運(yùn)動(dòng)療法相關(guān)機(jī)制的研究

運(yùn)動(dòng)療法可以加強(qiáng)成骨細(xì)胞的功能。分別從正常活動(dòng)大鼠和運(yùn)動(dòng)干預(yù)大鼠(電動(dòng)跑步機(jī),15m/min,1次/d,5d/周,共3個(gè)月)中提取BMSCs,培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn),運(yùn)動(dòng)組的礦化結(jié)節(jié)、骨鈣素、ALP表達(dá)數(shù)量增加,表明運(yùn)動(dòng)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化增殖,促進(jìn)成骨[25]。運(yùn)動(dòng)也可能通過(guò)機(jī)械刺激活化Wnt/β-連環(huán)蛋白通路促進(jìn)成骨。有學(xué)者將OVX大鼠進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)(跑步機(jī),18m/min,40min/d,4d/周,共14周),干預(yù)組腰椎中β-連環(huán)蛋白數(shù)量顯著增加,成骨作用顯著[26]。

4.2 運(yùn)動(dòng)療法的臨床療效

不同強(qiáng)度、不同運(yùn)動(dòng)方式產(chǎn)生的作用不同。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行高強(qiáng)度抗阻和沖擊訓(xùn)練(抗阻訓(xùn)練:硬拉、頂壓和深蹲,強(qiáng)度為最大重量的80%～85%;沖擊訓(xùn)練:起跳引體向上和落地。30min/次,2次/周,共8個(gè)月),相較于低強(qiáng)度對(duì)照組,患者腰椎和股骨BMD均顯著增加[27]。而步行作為一種單一療法對(duì)腰椎、橈骨或全身的BMD或肌肉幾乎沒(méi)有影響,但是有針對(duì)性的綜合鍛煉、負(fù)重沖擊練習(xí)可以優(yōu)化肌肉骨骼健康和功能,提高BMD[28]。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)機(jī)械刺激活化Wnt/β-連環(huán)蛋白通路促進(jìn)成骨,受試者進(jìn)行低強(qiáng)度深蹲(30%～60%最大重量,3次/周,共8周)后,Wnt1 mRNA及β-連環(huán)蛋白數(shù)量顯著上升(P<0.05),成骨作用顯著[29]。類(lèi)似的研究同樣證明,抗阻運(yùn)動(dòng)可以增加年輕男性的Wnt4和β-連環(huán)蛋白水平[30]。

5 小 結(jié)

綜上,骨質(zhì)疏松癥的物理治療干預(yù)手段各具特色,且安全有效,通過(guò)激活Wnt/β-連環(huán)蛋白通路、增高Runx2表達(dá)水平,并降低RANKL/OPG比值等促進(jìn)成骨細(xì)胞分化增殖、抑制破骨細(xì)胞、降低骨轉(zhuǎn)換、增加骨量、改善骨組織微結(jié)構(gòu)進(jìn)而逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥。物理因子治療技術(shù)作為一種無(wú)創(chuàng)、快速、安全有效的治療方法,越來(lái)越引起廣大學(xué)者重視,具有廣闊發(fā)展前景。