深部腦刺激外側(cè)僵核治療抑郁樣行為的機(jī)制

針對(duì)難治性抑郁，深部腦刺激(deep brain stimulation, DBS)是一種很有前途的療法。臨床和基礎(chǔ)研究均提示，外側(cè)僵核(lateral habenula, LHb)是大腦的“反獎(jiǎng)勵(lì)”核團(tuán)，是DBS 治療的潛在靶點(diǎn)。LHb 位于丘腦的背側(cè)，連接前腦和腦干的單胺類核團(tuán)，如腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA)和背側(cè)中縫核(dorsal raphe nucleus, DR)。在多種抑郁模型，LHb 電活動(dòng)增加，尤其是簇狀放電 (burst firing)，參與抑郁的發(fā)病機(jī)制。本研究目的在于，深入探討LHb DBS 治療抑郁樣行為的效果及其機(jī)制。主要研究結(jié)果：（1）與對(duì)照組相比，大鼠經(jīng)歷5周慢性不可預(yù)期性輕度應(yīng)激 (chronic unpredictable mild stress, CUMS) 刺激，可出現(xiàn)抑郁狀態(tài)，表現(xiàn)為糖水偏好降低，探索行為減少，強(qiáng)迫游泳過(guò)程中不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)及掙扎時(shí)間減少等。（2）LHb DBS 治療2 周（強(qiáng)度150 μA，頻率130 Hz，波寬90 μs，每日2 h），可明顯緩解CUMS 組大鼠的抑郁狀態(tài)。（3）在體電生理記錄顯示，與對(duì)照組相比，CUMS 大鼠LHb 神經(jīng)元放電活動(dòng)增加，并且簇狀放電增加。（4）LHb DBS 治療后3 天，可明顯降低靜息狀態(tài)下CUMS 大鼠的簇狀放電，效果持續(xù)到7 天。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DBS 還可以降低厭惡刺激 (air puff) 引發(fā)LHb 神經(jīng)元放電增加。（5）LHb 的下游核團(tuán)主要包括VTA 和DR。LHb DBS 可以降低LHb-VTA 從theta 到low gamma 的連接度，但不影響LHb-DR 的連接度。在CUMS大鼠，LHb DBS 可以翻轉(zhuǎn)厭惡刺激對(duì)LHb-VTA 連接度的影響。結(jié)論：LHb DBS 具有抗抑郁作用，其機(jī)制為降低局部神經(jīng)元的興奮性，調(diào)節(jié)LHb-VTA 連接度。因此，LHb 是DBS 治療的潛在靶點(diǎn)。