聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在化療后中性粒細(xì)胞減少癥中的臨床應(yīng)用價(jià)值

魏浩旗，馮學(xué)乾綜述，劉海鵬，陳曉審校

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，甘肅蘭州730300

目前惡性腫瘤治療的總體策略是以外科為主的綜合治療，盡管靶向治療和免疫治療取得了進(jìn)展，但化療仍是惡性腫瘤患者治療的重要輔助手段，必要的化療可明顯提高腫瘤患者生存率，提高患者生活質(zhì)量［1］。中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的最主要不良事件，是腫瘤患者化療延遲和化療藥物劑量減少的主要原因，其減少程度和持續(xù)時間與患者感染風(fēng)險(xiǎn)甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［2］。目前，臨床中常用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocytecolony stimulating factor，G-CSF）預(yù)防和治療化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte-colony stimulating fac-tor，rhG-CSF）是一種人工合成的具有G-CSF 生物活性的短效劑型，半衰期短，應(yīng)用過程中需多次給藥，反復(fù)注射。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte-colony sti-mulating factor，PEG-rhG-CSF）是其長效劑型，患者化療每周期僅需1 次給藥，因其穩(wěn)定、方便的優(yōu)點(diǎn)已廣泛應(yīng)用于臨床。本文對PEG-rhG-CSF 在化療后中性粒細(xì)胞減少癥中的臨床應(yīng)用價(jià)值作一綜述，旨在為其進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供參考。

1 化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少現(xiàn)狀

骨髓抑制是化療最常見的主要限制性毒性反應(yīng)，大多數(shù)化療藥物均可引起不同程度的骨髓抑制。研究表明，65.5%患者在接受多西紫杉醇、阿霉素和環(huán)磷酰胺等化療藥物治療時，出現(xiàn)了3 ～4 級骨髓抑制的血液毒性［3］。中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的最主要不良事件。中性粒細(xì)胞在先天免疫中起關(guān)鍵作用，也影響適應(yīng)性免疫反應(yīng)，先天性或誘發(fā)性中性粒細(xì)胞較少癥患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的，甚至是致命的感染，在這些患者中，感染風(fēng)險(xiǎn)與中性粒細(xì)胞減少程度成正比。外周血中，中性粒細(xì)胞半衰期為8 ～12 h，僅在循環(huán)中存在數(shù)小時至數(shù)天，為維持供應(yīng)，每秒約產(chǎn)生107個中性粒細(xì)胞，約需2／3的骨髓造血空間，該輸出需要粒細(xì)胞前體的快速增殖。因此，在接受細(xì)胞毒性化療藥物治療的患者極易受到中性粒細(xì)胞死亡的影響。

根據(jù)絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（absolute neutrophil count，ANC）下降的嚴(yán)重程度，可分為輕度（ANC ＞1.0 ×109個／L）、中度［ANC 為（0.5 ～1.0）×109個／L］和重度（ANC ＜0.5 × 109個／L）。中性粒細(xì)胞引起的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（fever neutropenic，F(xiàn)N）是導(dǎo)致化療延遲和化療藥物劑量減少的主要原因。FN 定義口腔溫度為＞38.3 ℃或連續(xù)2 h 口腔溫度＞38.0 ℃，且ANC ＜0.5×109個／L，或預(yù)期中性粒細(xì)胞降至0.5×109個／L 以下［4］。FN 盡管在預(yù)防和治療方面取得了重大進(jìn)展，但仍是癌癥化療最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。中性粒細(xì)胞減少的嚴(yán)重程度與化療強(qiáng)度及化療藥物骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)之間存在明顯的相關(guān)性。目前，不同的化療方案根據(jù)其骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)被分為FN 產(chǎn)生高風(fēng)險(xiǎn)（＞20%）、中風(fēng)險(xiǎn)（10%～20%）和低風(fēng)險(xiǎn)（＜10%）3 個級別。針對中性粒細(xì)胞減少，目前常采用的治療藥物有利可君片、芪膠升白膠囊、地榆升白片、rhG-CSF、PEG-rhG-CSF、粒細(xì)胞巨噬集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、白細(xì)胞介素-3（interleukin-3，IL-3）、胸腺肽等。

2 G-CSF作用機(jī)制

集落刺激因子是內(nèi)源性糖蛋白，可誘導(dǎo)骨髓造血祖細(xì)胞增殖并分化為特定的成熟血細(xì)胞類型。GCSF 是一種譜系特異性集落刺激因子，由單核、成纖維和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，其調(diào)節(jié)骨髓內(nèi)中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生并影響中性粒細(xì)胞祖細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞活化。rhG-CSF是由植入人G-CSF基因的大腸埃希菌通過重組DNA 技術(shù)制備，rhG-CSF 由175 個氨基酸組成，具有與天然G-CSF 相同的生物活性和氨基酸序列。第一個被批準(zhǔn)用于臨床實(shí)踐的rhG-CSF 為非格司亭，其經(jīng)過腎臟代謝清除，血漿半衰期較短，為3 ～4 h，需每天皮下注射，直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)。PEG-rhGCSF是在rhG-CSF的氨基酸序列N-末端共價(jià)結(jié)合PEG形成的一種蛋白質(zhì)，是利用基因重組技術(shù)制備的長效G-CSF。PEG 的共價(jià)連接使其半衰期延長至42 ～62 h，以實(shí)現(xiàn)與rhG-CSF每日多次注射相同的效果。

2002年，Neulasta作為首個PEG-rhG-CSF 被美國FDA 批準(zhǔn)上市；2012 年，我國第一個PEG-rhG-CSF（商品名為津優(yōu)力?）上市。PEG-rhG-CSF 只有部分通過腎臟清除［5］，主要清除途徑是中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的清除，有助于每個化療周期骨髓的重建。PEG-rhGCSF 增加了中性粒細(xì)胞及其前體的產(chǎn)生，從而在機(jī)體不再需要藥物時將其從循環(huán)中清除。在PEG-rhGCSF 峰值濃度后約1 d ANC 出現(xiàn)第1 個峰，可能是因?yàn)镻EG-rhG-CSF 刺激骨髓向外釋放中性粒細(xì)胞；用藥后6 d，ANC出現(xiàn)第2個峰，可能是由PEG-rhG-CSF刺激骨髓細(xì)胞增殖及促進(jìn)成熟中性粒細(xì)胞分化，其隨后釋放至外周血中引起的［6］。PEG-rhG-CSF與rhGCSF具有相似的生物活性，與rhG-CSF相比，PEG-rhGCSF 的潛在優(yōu)勢為更少的注射次數(shù)，更好的依從性，降低了患者和醫(yī)療專業(yè)人員的負(fù)擔(dān)［7］。我國目前上市的長效升白劑見表1。

表1 目前上市的長效升白劑Tab.1 Long-acting agents for leucopenia currently on the market

rhG-CSF 與PEG-rhG-CSF 的作用機(jī)制相同，GCSF通過與G-CSF特異性跨膜受體結(jié)合而發(fā)揮作用，該受體在各種造血細(xì)胞上表達(dá)，如干細(xì)胞、多潛能祖細(xì)胞、骨髓定向祖細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。受體和配體結(jié)合后形成同源寡聚復(fù)合物，并通過磷酸化繼而激活Janus 激酶-2（Janus kinase- 2，JAK-2）啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，激活的JAK-2 信號通路，其作用模式和在細(xì)胞分化／成熟中的作用見圖1（以縮寫形式描述其中3個通路）［8］。造血干細(xì)胞產(chǎn)生多能干細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生髓系祖細(xì)胞和淋巴系祖細(xì)胞，其中髓系組細(xì)胞通過G-CSF 和其他細(xì)胞因子和生長因子（如IL-3、GM-CSF和M-CSF）刺激產(chǎn)生中性粒細(xì)胞。

圖1 G-CSF在造血細(xì)胞成熟／分化中的作用Fig.1 Role of G-CSF in matu-ration／differentiation of hematopoietic cells

3 PEG-rhG-SF的臨床應(yīng)用價(jià)值

3.1PEG-rhG-CSF的預(yù)防作用 大多數(shù)指南建議，如果在所有計(jì)劃的化學(xué)治療周期中FN 的風(fēng)險(xiǎn)＞20%，應(yīng)預(yù)防性給予G-CSF［9］；根據(jù)化療藥物類型的風(fēng)險(xiǎn)分類，對于中等風(fēng)險(xiǎn)（10% ～20%）患者，重要考慮患者年齡，還需考慮晚期腫瘤、FN 病史未使用抗生素預(yù)防、黏膜炎等因素，一般情況較差和心血管疾?。?0］需評估后再決定是否預(yù)防性給藥。一項(xiàng)Meta分析表明，G-CSF一級預(yù)防（即在化療的第1周期后立即給予G-CSF）可使實(shí)體瘤患者發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)至少降低50%，而不會顯著影響腫瘤反應(yīng)或總生存期［11］。

石遠(yuǎn)凱等［12］開展了一項(xiàng)多中心、前瞻性、開放性、單臂上市后臨床研究，入組接受多周期化療的肺癌、頭頸癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等惡性實(shí)體腫瘤患者420例，首次化療時評價(jià)FN風(fēng)險(xiǎn)＞20%的患者每個化療周期均使用PEG-rhG-CSF，其余患者首次化療后出現(xiàn)3／4級中性粒細(xì)胞減少癥時使用PEG-rhG-CSF，療效指標(biāo)是3／4 級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率和持續(xù)時間。結(jié)果顯示，預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF 能有效降低實(shí)體瘤患者3／4 級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率。另外一項(xiàng)多中心、單臂、開放、Ⅳ期臨床試驗(yàn)表明，在淋巴瘤患者化療期間，預(yù)防性使用PEG-rhGCSF 可有效降低3／4 級中性粒細(xì)胞減少和FN 的發(fā)生率，確保淋巴瘤患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療以提高治愈率［13］。

通過系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧，對接受骨髓抑制化療治療實(shí)體瘤或非霍奇金淋巴瘤的成人患者使用rhG-CSF和PEG-rhG-CSF進(jìn)行初級預(yù)防評估，與不使用G-CSF初級預(yù)防或安慰劑相比，使用rhG-CSF 和PEG-rhGCSF 的初級預(yù)防在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了FN 風(fēng)險(xiǎn)，且PEG-rhG-CSF 初級預(yù)防與rhG-CSF 相比，F(xiàn)N 風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低［14］。

MITCHELL 等［15］評估了在真實(shí)臨床環(huán)境中癌癥患者使用長效和短效G-CSF進(jìn)行預(yù)防的相對有效性。發(fā)現(xiàn)與使用短效G-CSF預(yù)防相比，使用長效升白劑預(yù)防FN 和FN 相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)通常較低。大多數(shù)研究顯示，PEG-rhG-CSF 比rhG-CSF 有更好的療效，尤其是在降低FN、住院率、抗菌藥物使用率以及不良事件的發(fā)生率方面表現(xiàn)更優(yōu)異［14-16］。MOURI 等［17］回顧性納入接受多西他賽的33例先前接受過治療的非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果表明，一級預(yù)防性PEG-rhG-CSF抑制了化療繼發(fā)的FN 的發(fā)生。對于需要高劑量、密集型化學(xué)治療的老年患者，由于其耐受性差，F(xiàn)N發(fā)生率高，往往不能使用骨髓毒性較大的化療藥物或不能足量化療，有望在PEG-rhG-CSF 的支持下化療，使老年腫瘤患者療效獲得提高［18-19］。對于預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF的相關(guān)研究總結(jié)見表2。

表2 預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF的相關(guān)研究總結(jié)Tab.2 Summary of related research on preventive application of PEG-rhG-CSF

綜上所述，建議接受化療的患者根據(jù)化療方案的不同進(jìn)行分層管理，對于高風(fēng)險(xiǎn)化療方案，建議一級預(yù)防，對于中等風(fēng)險(xiǎn)患者，進(jìn)一步評估引起風(fēng)險(xiǎn)因素加重的因素，如患者年齡、既往化療史、肝腎功能及血液疾病等，然后決定患者是否需要預(yù)防性使用G-CSF，低風(fēng)險(xiǎn)患者不建議預(yù)防性使用?；颊叩? 次或后續(xù)化療周期中，出現(xiàn)FN 及限制性中性粒細(xì)胞減少事件時，若患者之前用過G-CSF，考慮調(diào)整化療劑量或方案，若患者未用過G-CSF，則建議預(yù)防性使用G-CSF。

長效升白劑每周期化療藥物給藥后48 h 皮下注射，給藥劑量可按體質(zhì)量給藥或固定劑量給藥。按體質(zhì)量給藥為100 μg／Kg，該劑量不適用于嬰兒、兒童和體質(zhì)量低于45 kg 的未成年人。固定給藥劑量為6 mg，但有研究顯示，固定劑量使用3 和6 mg的臨床療效相當(dāng)［21］，尚需進(jìn)一步研究。還有研究證明，對于接受低強(qiáng)度化療方案的患者，與PEG-rhGCSF 單劑量給藥相比，雙半劑量在減少3 或4 級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率和持續(xù)時間方面具有更好的療效［22］。

文獻(xiàn)中關(guān)于G-CSF 對于化療患者預(yù)防性使用可減少FN 風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論的異議較少［20］，但對于長效和短效升白劑的臨床療效看法不同。一部分研究顯示，預(yù)防性應(yīng)用長效升白劑臨床療效明顯優(yōu)于短效升白劑［14-16］；另一部分研究顯示，兩者療效相當(dāng)［23-25］。臨床應(yīng)用短效升白劑時，患者需多次給藥，反復(fù)注射，住院化療期間注射不足，往往需要患者出院后自行前往醫(yī)院用藥及血常規(guī)監(jiān)測，給患者生活帶來諸多不便，且依從性不好，易導(dǎo)致化療延遲。自2019 年12 月新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）疫情暴發(fā)以來，全球進(jìn)入后疫情時代，患者頻繁就診使疫情防控、應(yīng)急服務(wù)壓力加大。在此期間，腫瘤患者按周期化療和中性粒細(xì)胞降低的管理面臨著巨大挑戰(zhàn)。而長效升白劑具有較長半衰期，主要通過中性粒細(xì)胞胞吞作用清除，清除率與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)，1 個化療周期僅需1 次給藥，減少注射次數(shù)，提高患者依從性，極大地減少了頻繁就診的不便，最大限度地減少了腫瘤患者在醫(yī)院環(huán)境中的暴露，不僅降低了患者感染COVID-19 的風(fēng)險(xiǎn)，也有助于控制COVID-19 傳播［26］。但關(guān)于G-CSF 使用的成本收益，目前仍存在爭議。我國相關(guān)研究顯示，PEG-rhG-CSF 雖然成本高，但如果考慮額外收益，PEG-rhG-CSF 初級預(yù)防可能較rhG-CSF 有效果，并具有成本優(yōu)勢［27］。但關(guān)于此類的文獻(xiàn)較少，PEGrhG-CSF 在化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥中應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)效益尚需進(jìn)一步研究。

3.2PEG-rhG-CSF的治療作用 LYMAN等［28］有關(guān)化療過程中有無G-CSF 支持的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的Meta分析表明，G-CSF 通過治療化療過程中的中性粒細(xì)胞減少癥可能轉(zhuǎn)化為生存收益。一項(xiàng)研究收集了114例Ⅳ級化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少患者，隨機(jī)將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，實(shí)驗(yàn)組單次注射PEGrhG-CSF，對照組皮下每天注射rhG-CSF，直至ANC ≥2.0×109個／L，停止給藥。結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞增殖率和ANC 明顯高于對照組；實(shí)驗(yàn)組在治療48 h 后ANC 值上升至正常范圍，而對照組在治療開始120 h后，ANC 值僅達(dá)到2.0×109個／L，表明單劑量PEGrhG-CSF對中性粒細(xì)胞增殖的影響比多劑量rhG-CSF更大，并且PEG-rhG-CSF顯著縮短了化療誘導(dǎo)的非骨髓源性中性粒細(xì)胞減少癥獲得改善的時間［29］。

徐兵河等［30］發(fā)起的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究中，入組了510 名應(yīng)用TCA 或TA 方案的乳腺癌患者或紫杉醇聯(lián)合卡鉑金化療方案的非小細(xì)胞肺癌患者，按1∶1∶1 隨機(jī)分為100 μg／kg PEG-rhGCSF、6 mg PEG-rhG-CSF 和5 μg／Kg rhG-CSF 組，主要評價(jià)指標(biāo)是各組3 ～4 級中性粒細(xì)胞減少率。結(jié)果顯示，前兩組與后一組療效相當(dāng)。吳鳳鵬等［31］關(guān)于PEG-rhG-CSF 挽救性治療4 級中性粒細(xì)胞缺乏患者的臨床觀察顯示，應(yīng)用長效升白劑較短效升白劑能在更短時間內(nèi)改善中性粒細(xì)胞缺乏狀況和緩解相關(guān)癥狀，安全性方面二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

長效升白劑在化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少的臨床應(yīng)用中，主要集中在中性粒細(xì)胞減少的一級和二級預(yù)防，關(guān)于其挽救性治療的研究較少。臨床中，有很多患者化療周期中性粒細(xì)胞管理不善，需立即治療以改善粒細(xì)胞水平和緩解癥狀。從現(xiàn)有研究來看，長效升白劑在化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少挽救性治療方面可能存在優(yōu)勢，該結(jié)論還需更多的臨床研究去證實(shí)。

3.3PEG-rhG-CSF 的免疫調(diào)節(jié)作用 一項(xiàng)小鼠試驗(yàn)顯示，長效升白劑無論皮下還是靜脈給藥，高于一定初始劑量均以劑量依賴性方式引發(fā)抗PEG 免疫反應(yīng)，靜脈給藥引起的抗PEG IgM 水平高于皮下注射途徑［32］。且預(yù)先存在或治療誘導(dǎo)的抗PEG 抗體可能會損害其他PEG 化制劑的治療活性或降低其耐受性，PEG-G-CSF 可能通過脾臟中的T 和B 細(xì)胞誘導(dǎo)PEG 抗體的產(chǎn)生［33］。表明反復(fù)注射PEG-rhGCSF 可誘發(fā)血液加速清除現(xiàn)象。臨床中，接受多周期化療的癌癥患者會接受多次PEG-rhG-CSF 治療，以避免感染和高發(fā)病率。PEG-rhG-CSF 的血液加速清除現(xiàn)象可能是導(dǎo)致PEG-rhG-CSF 療效降低的原因。

一項(xiàng)研究收集了46 例確診為乳腺癌患者的病例，分為A 和B 組，每位患者均接受2 個療程相同的化療方案，A組使用PEG-rhG-CSF，B組使用rhG-CSF，A 組CD4+／CD8+比例和NK 百分比明顯高于B 組，表明PEG-rhG-CSF 可能在促進(jìn)免疫功能修復(fù)中具有某些功能［34］。為探究中性粒細(xì)胞是否影響免疫細(xì)胞，另一項(xiàng)研究共納入17 例未經(jīng)治療的小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)FN 風(fēng)險(xiǎn)分為PEG-rhG-CSF 和對照組，通過流式細(xì)胞術(shù)評估淋巴細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組中CD3+與CD4+細(xì)胞比例明顯增加，而CD8+未增加，且T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR)多樣性增加。表明PEGrhG-CSF調(diào)節(jié)小細(xì)胞肺癌患者的免疫狀態(tài)，CD4+T 細(xì)胞可能是參與這一過程的主要效應(yīng)細(xì)胞［35］。

中性粒細(xì)胞是有效的細(xì)胞毒性效應(yīng)物，能夠產(chǎn)生許多細(xì)胞毒性分子，并發(fā)揮直接的殺瘤活性［36］。但高劑量的G-CSF 可能誘導(dǎo)免疫抑制，因此中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生最好在較低劑量的G-CSF 誘導(dǎo)下發(fā)生。PEG-rhG-CSF 作為長效G-CSF，推測對骨髓和／或血液中的中性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞前體的持續(xù)溫和刺激，可能以積極的方式操縱免疫反應(yīng)，從而延長腫瘤患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）。有關(guān)報(bào)道顯示，PEG-rhG-CSF 通過抗體依賴的細(xì)胞毒性或吞噬作用，增強(qiáng)單克隆抗體如利妥昔單抗和曲妥珠單抗的抗腫瘤活性［37］，PEG-rhG-CSF 對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用可能大于rhG-CSF［38］?；谟邢薜淖C據(jù)，PEG-rhG-CSF 對淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的具體作用尚不清楚。

對于PEG-rhG-CSF 的研究及應(yīng)用更多聚焦在其刺激造血細(xì)胞的成熟和分化［39］。上述相關(guān)研究表明，PEG-rhG-CSF在一定程度上可調(diào)節(jié)人體免疫狀態(tài)，而免疫狀態(tài)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前，關(guān)于PEG-rhG-CSF免疫調(diào)節(jié)方面的研究有限，尚需更多的實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證PEG-rhG-CSF 對免疫狀態(tài)調(diào)節(jié)的作用機(jī)制，可能會為優(yōu)化腫瘤的綜合治療提供思路。

3.4PEG-rhG-CSF 的不良反應(yīng) PEG-rhG-CSF 最常見的副作用是骨痛，可用非甾體抗炎藥控制，但非甾體抗炎藥不是老年人或腎病患者的最佳選擇，氯雷他定不良反應(yīng)少，可能是緩解骨痛的一種較優(yōu)選擇［40］。相關(guān)研究表明，臨床應(yīng)用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF在發(fā)熱、虛弱以及骨、關(guān)節(jié)、肌肉疼痛等不良反應(yīng)發(fā)生率方面無明顯差異［2，29，41］。關(guān)于嚴(yán)重不良反應(yīng)，國內(nèi)報(bào)道過1 例使用PEG-rhG-CSF 后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏的患者［42］，癥狀表現(xiàn)為全身發(fā)熱、氣急、吞咽困難、全身紅色皮疹，患者經(jīng)吸氧、應(yīng)用激素、抗過敏治療后癥狀緩解；此外，G-CSF 相關(guān)的血管炎較為罕見，發(fā)生率約0.47%［43］，臨床應(yīng)用PEG-rhG-CSF 發(fā)生血管炎的病例國外報(bào)道過2 例［44-45］，均為經(jīng)CT 復(fù)查時發(fā)現(xiàn)，可用激素治療；臨床應(yīng)用PEG-rhG-CSF 出現(xiàn)脾破裂［46］也有報(bào)道。使用PEG 化rhG-CSF 后可能出現(xiàn)白細(xì)胞增多，劑量以6 mg 為主，發(fā)生時間大多在給藥后1 ～11 d，一般無需處理繼續(xù)進(jìn)行下個周期治療，若患者WBC ＞100×109，合并有與之相關(guān)的癥狀且不能很快緩解的，需給予水化治療或行血漿分離術(shù)。患者用藥過程中應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)，積極向醫(yī)生反映身體不適情況，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

4 相關(guān)臨床試驗(yàn)

由于PEG-rhG-CSF 在化療中的支持作用得到廣泛認(rèn)可，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)比較MW05 和PEG-rhG-CSF 在預(yù)防性治療化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥中的療效、安全性和免疫原性（NCT04554056），3 項(xiàng)正在進(jìn)行的研究分別評估PEG-rhG-CSF 預(yù)防淋巴瘤患者化療引起的中性粒細(xì)胞減少的安全性和有效性，其中1 項(xiàng)關(guān)注PEG-rhG-CSF 在老年淋巴瘤患者化療過程中的療效（NCT04460508、NCT04497688、NCT03870412）。2項(xiàng)正在進(jìn)行的研究分別評估PEG-rhG-CSF 在婦科惡性腫瘤患者、兒童血液疾病患者化療引起的中性粒細(xì)胞減少的安全性和有效性（NCT04773327、NCT04-497701）。此外，關(guān)于乳腺癌正在進(jìn)行的研究有2項(xiàng)，一項(xiàng)研究乳腺癌化療期間PEG-rhG-CSF 的用藥方案（NCT04477616），另一項(xiàng)研究乳腺癌患者在中高風(fēng)險(xiǎn)化療過程中應(yīng)用PEG-rhG-CSF 初級和二級預(yù)防的安全性和有效性（NCT03618810）。另外有機(jī)構(gòu)評估PEG-rhG-CSF 在兒童腫瘤患者化療引起的中性粒細(xì)胞減少的安全性和有效性（NCT04547829）。目前正在進(jìn)行的有關(guān)PEG-rhG-CSF 臨床試驗(yàn)見表3，期待以上臨床試驗(yàn)為PEG-rhG-CSF 的規(guī)范化臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

表3 關(guān)于PEG-rhG-CSF目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)總結(jié)Tab.3 Summary of ongoing clinical trials of PEG-rhG-CSF

5 小結(jié)與展望

對于PEG-rhG-CSF 的研究，常見于非小細(xì)胞肺癌［17-19，35］、乳腺癌［9，27］、淋巴瘤［13，24］、胰腺癌［47］、前列腺癌［48］等領(lǐng)域，關(guān)于PEG-rhG-CSF 支持胃腸化療的研究較少，但胃腸腫瘤患者化療時臨床也經(jīng)常面臨中性粒細(xì)胞減少問題。目前，預(yù)防性使用G-CSF 能減少化療后FN 發(fā)生率的結(jié)論獲得了相關(guān)研究的一致認(rèn)同，但關(guān)于預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF的臨床療效仍存在爭議。PEG-rhG-CSF 因其長效、方便的優(yōu)點(diǎn)似乎更受重視，尤其在支持兒童惡性腫瘤化療方面具有廣闊的應(yīng)用前景，但其價(jià)格昂貴，關(guān)于兩者預(yù)防性應(yīng)用的成本效益尚需進(jìn)一步研究。對PEG-rhG-CSF 挽救性治療作用及免疫調(diào)節(jié)作用的研究還較少，仍需要更多的研究來為PEG-rhG-CSF 的挽救性治療和免疫調(diào)節(jié)作用提供證據(jù)。