天然產(chǎn)物治療多囊卵巢綜合征的研究進(jìn)展

姬 敏，王文婷，吳 盈，黃茲寶，董 琳，張小坡，馬 寧，盧偉英

（1.海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，海南 ?？?571199；2.海南省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心，海南 海口570206）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是廣大女性在生育期這一階段容易出現(xiàn)的一種呈復(fù)雜表現(xiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，在臨床上其主要是女性的排卵功能障礙、女性分泌雄激素過(guò)高等癥狀，在育齡女性中發(fā)病率約是4%～18%［1］。此外，PCOS 還有不孕、月經(jīng)周期紊亂、皮膚痤瘡等癥狀，易增加妊娠并發(fā)癥以及女性更年期患心血管疾病、糖尿病和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)［2］。當(dāng)前在臨床上對(duì)于PCOS 患者采用西醫(yī)藥物進(jìn)行治療的措施及種類比較多，常用的西藥藥物有糖皮質(zhì)激素、口服避孕藥、安體舒通、促性腺激素、氟化酰胺、氯米芬、胰島素增敏劑、來(lái)曲唑等。西藥雖然服用方便，使排卵率增高，但妊娠率仍然較低，且流產(chǎn)率較高，并不能整體改善女性生殖內(nèi)分泌功能，并且有可能會(huì)造成多胎妊娠、卵巢過(guò)度刺激綜合征以及其他的不良反應(yīng)［3］。當(dāng)前許多天然產(chǎn)物在治療多囊卵巢綜合征這一方面有較多進(jìn)展，如生物堿、黃酮類等近30 種天然產(chǎn)物在治療改善多囊卵巢綜合征的方面存在著顯著的效果，并且天然產(chǎn)物所帶來(lái)的毒副作用也要比目前現(xiàn)有的西藥前景可觀。天然產(chǎn)物在治療多囊卵巢綜合征這一疾病未來(lái)的發(fā)展具有重要意義。本文綜述了天然產(chǎn)物對(duì)于多囊卵巢綜合征的治療影響。

1 黃酮類

1.1 甘草素

甘草素是甘草的成分之一，是二氫黃酮類化合物，是一種植物類的雌激素，具有一定的抗氧化的作用［4］。江璐等［4］研究發(fā)現(xiàn)給予PCOS 大鼠300 mg/kg 甘草素后，給藥組大鼠卵巢形態(tài)同未給藥的大鼠卵巢形態(tài)相比，給藥組大鼠囊狀擴(kuò)張卵泡顯著減少，黃體數(shù)量增多。大鼠外周血中雌二醇含量較模型組增多，睪酮含量減少，卵巢組織中P450 芳香化酶（P450arom）的表達(dá)量較模型組降低，這表明，甘草素可以降低P450arom 的含量，同時(shí)顯著提高P450arom 的活性，促使雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化［4］。綜合顯示甘草素可以減少多囊卵巢綜合征大鼠增大的卵巢質(zhì)量，并且使卵巢組織形態(tài)趨于正常，還可以降低其血清中促黃體生成素的水平、升高雌二醇水平、降低睪酮水平，并可使卵巢組織CYP19 mRNA 含量降低、P450arom 的表達(dá)含量降低，最終引起卵巢內(nèi)雄激素向雌激素進(jìn)行轉(zhuǎn)化，起到改善多囊卵巢綜合征的病理特征的作用。

1.2 大豆異黃酮

大豆異黃酮，是黃酮類化合物，是大豆生長(zhǎng)過(guò)程的次級(jí)代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)同雌激素有一定的相似之處，能影響激素分泌、蛋白質(zhì)合成，是天然癌癥化學(xué)預(yù)防劑［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性閉經(jīng)患者攝入大豆異黃酮后排卵有顯著的改善，導(dǎo)致雌二醇的增加。研究結(jié)果表明，給予患者大豆異黃酮，PCOS 患者體重和血糖都降低，且效果與二甲雙胍?guī)缀鯚o(wú)差異，提示大豆異黃酮有類似二甲雙胍改善胰島素抵抗的作用。其作用機(jī)制主要是通過(guò)誘導(dǎo)胰島B 細(xì)胞增殖，活化環(huán)磷酸腺苷/環(huán)磷酸腺苷依賴蛋白激酶（cAMP／PKA）信號(hào)通路，增加胰島素分泌，調(diào)節(jié)血糖水平［5］。

1.3 金雀異黃素

金雀異黃素又稱染料木素，在異黃酮化合物中活性最高，存在于大豆、槐角、苜蓿等豆科植物的籽實(shí)和莖葉中，用于抗腫瘤、抑菌、降血脂、雌激素樣作用。Behnaz 等［6］發(fā)現(xiàn)染料木素可能被選擇作為替代治療PCOS 婦女，并可能提供有利的優(yōu)勢(shì)，減少相關(guān)的并發(fā)癥。Sanaz 等［7］研究發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮苷元部位提取物染料木素可減輕PCOS 大鼠組織炎癥和氧化應(yīng)激，增加TAC（總抗氧化能力）。這些生化和組織學(xué)的發(fā)現(xiàn)能夠支持染料木素在多囊卵巢綜合征動(dòng)物模型中存在有益作用這一觀點(diǎn)。

1.4 葛根素

葛根素又名葛根黃酮，于中藥葛根根里提取分離得到，是異黃酮類化合物［8］。葛根素有鎮(zhèn)靜、退熱、對(duì)垂體后葉素造成的急性心肌出血有保護(hù)作用［8］。李文靜等［8］研究得出葛根素治療改善PCOS癥狀是通過(guò)對(duì)抗高雄激素、脂質(zhì)代謝異常以及抵抗胰島素的作用，效果對(duì)于肥胖者更加明顯；在抗氧化能力方面的改變?cè)谑菪驼叩陌咐系捏w現(xiàn)更為明顯。張林靜等［9］在研究結(jié)果中表明，葛根素能有效降低PCOS 大鼠的胰島素水平、血糖水平，并且改善胰島素抵抗。綜合考慮，葛根素在改善PCOS 癥狀這一方面有一定的影響。

1.5 原花青素

原花青素又稱葡多酚，植物中普遍存在，是黃酮類化合物［10］。有抗氧化、消滅自由基、消滅超氧陰離子自由基、羥基自由基，能參與花生四烯酸、磷酸的代謝以及蛋白質(zhì)的磷酸化，保護(hù)脂質(zhì)防止過(guò)氧化［10］。蘭歡等［10］研究發(fā)現(xiàn)與模型組（灌服來(lái)曲唑-羧甲基纖維素的混懸液）比，低劑量（服用原花青素）與高劑量（服用原花青素）組的大鼠卵巢中Smad2與Smad3 蛋白磷酸化程度降低、Smad4 蛋白表達(dá)下降，Smad7 蛋白表達(dá)升高且高劑量原花青素組的改善效果更為顯著。低劑量原花青素組大鼠血清睪酮（T）水平降低，雌二醇（E2）水平均升高，高劑量的原花青素組中的大鼠血清T、E2 水平也均降低。

1.6 槲皮素

槲皮素又稱槲皮黃素、槲黃酮，在許多植物莖皮、葉、花、芽、果實(shí)以及種子中存在，大多是以苷的形式存在。槲皮素是黃酮醇類化合物，有對(duì)抗自由基，防止機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制腫瘤，抗癌作用。Yang 等［11］在研究中發(fā)現(xiàn)槲皮素直接抑制toll 樣受體/NF-κB 的信號(hào)通路，改善卵巢炎癥的微環(huán)境（白細(xì)胞介素IL-1β、IL-6 和腫瘤壞死因子TNF-α），還能夠抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的抑制，降低CYP17A1基因表達(dá)，同時(shí)存在影響胰島素相關(guān)信號(hào)通路以及生物學(xué)過(guò)程的可能，如（hsa04910）胰島素信號(hào)通路，（hsa04931）胰島素抵抗，由（GO：0032869）胰島素所刺激的細(xì)胞反應(yīng)。槲皮素能夠改善PCOS 的卵巢炎癥和氧化應(yīng)激。在調(diào)控激素方面，槲皮素可以降低PCOS 患者的抵抗素水平、睪酮和LH 濃度，研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型中，槲皮素通過(guò)降低睪酮、雌二醇和孕酮的水平來(lái)緩解PCOS 動(dòng)物的激素和代謝紊亂癥狀。Neisy 等［12］發(fā)現(xiàn)槲皮素顯著改善PCOS 大鼠的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。PCOS 導(dǎo)致肝臟己糖激酶（GK）減少和肝臟葡萄糖激酶（HK）比活性增加，而槲皮素增加肝臟HK 和GK 活性。并且數(shù)據(jù)還顯示，PCOS 組子宮雌激素受體α（ERα）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）的表達(dá)顯著降低，槲皮素使其升高。槲皮素的一個(gè)顯著作用是顯著降低PCOS-紅外光譜和顯著誘導(dǎo)子宮葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4和ERα 基因表達(dá)；因此，可能是治療PCOS 及其并發(fā)癥、胰島素抵抗和不孕癥的有效方法。

1.7 黃芩苷

黃芩苷又稱貝加靈，于植物黃芩的干燥根中提取得到，是黃酮類化合物，黃芩苷有利尿、降膽固醇、抗炎、調(diào)節(jié)某些疾病等作用。Wang 等［13］在研究中發(fā)現(xiàn)黃芩苷明顯降低了PCOS 大鼠血清中游離睪酮、卵泡刺激素、睪酮、孕酮、促黃體生成素和雌二醇的水平。黃芩苷明顯抑制血清胰島素水平和抑制胰島素抵抗的升高。此外，黃芩苷降低了大鼠的體重，增加具有規(guī)律性發(fā)情周期的大鼠數(shù)量，并且能夠有效改善脫氫表雄酮治療的PCOS 大鼠的卵巢組織學(xué)變化和卵泡發(fā)育情況，黃芩苷能抑制PCOS大鼠中促炎細(xì)胞因子（IL-1β、腫瘤壞死因子α、IL-18）的增高以及大鼠抗炎細(xì)胞因子（IL-10）的降低。黃芩苷誘導(dǎo)PCOS 大鼠卵巢組織類固醇生成酶（包括3β-HSD、CYP1A 1、CYP1A 1、StAR）的基因表達(dá)顯著降低，黃芩苷還能抑制PCOS 大鼠卵巢組織中腺苷酸激活蛋白激酶蛋白水平和磷酸化水平降低，Akt 磷酸化水平的降低和5α-還原酶1 表達(dá)的增加。Yu 等［14］研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以以劑量和時(shí)間依賴的方式，通過(guò)抑制HSD3B2 基因表達(dá)，從而降低NCI H295R 細(xì)胞中的睪酮的濃度，用黃芩甙治療的高雄激素PCOS 模型大鼠明顯逆轉(zhuǎn)了血清雄激素水平升高和卵巢異常狀態(tài)，恢復(fù)了大鼠的動(dòng)情周期，黃芩苷通過(guò)GATA1 抑制HSD3B2 啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄激活，降低了HSD3B2 在卵巢中的表達(dá)，同時(shí)也改善了PCOS 大鼠的內(nèi)分泌系統(tǒng)異常狀態(tài)。綜上所述，黃芩苷對(duì)于多囊卵巢綜合征具有一定的療效。

1.8 芹菜素

芹菜素，又稱apigenin，存在于大多水果、蔬菜、豆類等植物之中，是黃酮類化合物，可用于治療HIV 或者病毒所致的疾病。Akingbolabo 等［15］研究發(fā)現(xiàn)芹菜素抑制HeLa 和CHO 細(xì)胞系的增殖，通過(guò)增加發(fā)情周期的出現(xiàn)和減少發(fā)情周期的持續(xù)時(shí)間來(lái)改善發(fā)情周期，此外芹菜素具有抗氧化能力，并且能降低雌二醇水平，黃體生成素、雌二醇和卵泡刺激素，恢復(fù)卵泡生成至正常，并且可能恢復(fù)生育能力。綜和來(lái)看，芹菜素對(duì)于多囊卵巢綜合征具有一定的改善治療效果。

1.9 阿曼托雙黃酮

阿曼托雙黃酮是黃酮類化合物，有抗氧化、抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗衰老的作用、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)、治療心血管系統(tǒng)的作用［16］。張鵬［16］在研究中發(fā)現(xiàn)阿曼托雙黃酮能夠明顯降低大鼠出現(xiàn)動(dòng)情周期紊亂的比例，出現(xiàn)動(dòng)情周期紊亂的時(shí)間要晚。經(jīng)過(guò)阿曼托雙黃酮治療后的大鼠的體重日均增加克數(shù)、卵巢的重量同癲癇模型組比明顯降低。經(jīng)過(guò)阿曼托雙黃酮治療的大鼠與癲癇組相比，大鼠卵巢的色澤更紅潤(rùn)，且卵巢體積較小，大鼠血清LH/FSH（促黃體生成素/卵泡刺激素）比值更低，LH（促黃體生成素）降低，F(xiàn)SH（卵泡刺同激素）值升高。綜上認(rèn)為阿曼托雙黃酮能夠在癲癇的大鼠多囊卵巢中起到一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過(guò)改變大鼠血清激素的水平從而降低了癲癇誘發(fā)導(dǎo)致的多囊卵巢的發(fā)生。

2 生物堿類

2.1 小檗堿

小檗堿又稱黃連素，從植物黃連中得到，是季銨類生物堿，具有抗菌作用，有調(diào)節(jié)血脂、血糖的作用。Francesco 等［17］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)小檗堿治療后，PCOS 女性的胰島素抵抗指數(shù)、甘油三酯、總膽固醇明顯降低。使用小檗堿治療法可以使低密度脂蛋白具有下降的趨勢(shì)，高密度脂蛋白表現(xiàn)為上升的趨勢(shì)，月經(jīng)頻率顯著升高，從而也改善了月經(jīng)周期，并可以在患者中觀察到月經(jīng)頻率顯著的增加。魯彩霞等［18］研究發(fā)現(xiàn)，患者使用小檗堿3 個(gè)月后，血清雄激素、LH、胰島素水平、空腹血糖均降低，并且對(duì)胰島素的敏感性增加，患者IR 有改善，血清低密度脂蛋白降低，血清總膽固醇水平降低；小檗堿通過(guò)調(diào)控患者的血脂代謝，改善了患者體質(zhì)量和BMI，對(duì)于PCOS 癥狀有一定的改善治療作用。

2.2 吳茱萸堿

吳茱萸堿（Evo）又稱茱萸胺，于植物吳茱萸干燥近成熟果實(shí)中提取得到，是生物堿，吳茱萸堿有降血糖、減少體重、改善胰島素抵抗、抗炎、調(diào)節(jié)體溫等藥理作用［19］。杜芳等［19］分別給予PCOS 大鼠高、低劑量的Evo，22 天后發(fā)現(xiàn)Evo 高劑量組、Evo低劑量組分別有80%、60%的動(dòng)物維持著規(guī)律的動(dòng)情周期，且大鼠的體重明顯呈下降趨勢(shì)，卵巢重量、MOP（平均卵巢面積）、V（卵巢體積）均減小，INS（胰島素）及T 的水平明顯降低，大鼠的血清E2 水平明顯 的升高。吳茱萸堿對(duì)于PCOS 的臨床癥狀如肥胖、高雄激素血癥、胰島素抵抗等能夠起到積極影響作用［19］。

2.3 虎杖苷

虎杖苷又稱白藜蘆醇甙，提取于植物虎杖，有調(diào)血脂、降低膽固醇、抗氧化、抗腫瘤等藥理作用。Yang 等［20］觀察到，給予PCOS 大鼠白藜蘆醇后，大鼠卵巢和腎上腺的雄性激素顯著降低，并且對(duì)胰島素的敏感性也有所改善，PCOS 大鼠內(nèi)臟皮下脂肪組織TNF-α 和IL-6 mRNA 的表達(dá)也有所抑制，從而抑制了炎癥反應(yīng)。白藜蘆醇可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低體外大鼠膜間質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制胰島素誘導(dǎo)大鼠膜間質(zhì)細(xì)胞，降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，此外白藜蘆醇還能通過(guò)干擾血清丙二醛（MDA）和HOMA-IR55 抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和胰島素抵抗，改善PCOS 及其并發(fā)癥。引起間質(zhì)細(xì)胞凋亡或抑制可能是治療多囊卵巢綜合征的潛在方法。

3 其他類

3.1 Auraptehe

Auraptehe 又稱橙皮油素、葡萄內(nèi)酯，是一種香豆素衍生物，主要存在于柑橘類水果中［21］。經(jīng)檢測(cè)Auraptehe 和二甲雙胍干預(yù)的PCOS 動(dòng)物的卵巢TNFα 的濃度后發(fā)現(xiàn)，Auraptehe 組和二甲雙胍組TNFα 水平與正常小鼠組。模型動(dòng)物卵母細(xì)胞異常率、生發(fā)泡率和MI 期百分率均顯著低于其他試驗(yàn)組。MII 期百分率、擴(kuò)張率均顯著高于其他試驗(yàn)組。研究表明Auraptehe 可以通過(guò)抗炎特性、增加細(xì)胞內(nèi)GSH（谷胱甘肽）水平和保護(hù)活性氧（ROS）活性來(lái)提高PCOS 卵母細(xì)胞的成熟和體外受精潛力。Auraptehe 和二甲雙胍顯著降低了PCOS 小鼠卵巢TNFα 的濃度，Auraptehe 和二甲雙胍組小鼠的卵丘細(xì)胞中caspase-3 水平顯著降低，表明凋亡率降低，有研究發(fā)現(xiàn)，Auraptehe 可以抑制炎癥反應(yīng)，Auraptehe 和二甲雙胍顯著提高了PCOS 動(dòng)物卵母細(xì)胞的受精率、2-細(xì)胞率和囊胚形成率［21］。卵母細(xì)胞的成熟（OM）和體外受精實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與其他相關(guān)研究一致，表明白藜蘆醇通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)GSH 水平和降低ROS 活性對(duì)OM 和體外受精的影響，Auraptehe 對(duì)PCOS 的卵母細(xì)胞成熟具有積極作用，可降低炎癥和凋亡，而后提高小鼠的受精率和小鼠卵母細(xì)胞的發(fā)育能力。

3.2 水飛薊素

水飛薊素在牛奶薊中能分離提取得到，能夠通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、抗氧化活性等途徑促進(jìn)肝細(xì)胞再生，并且有一定的減輕炎癥反應(yīng)的作用，還可以抑制纖維化的形成，抗脂質(zhì)過(guò)氧化和免疫調(diào)節(jié)等作用［22］。邵飛等［22］通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)各給藥組（二甲雙胍組、水飛薊素組和二甲雙胍+水飛薊素組）大鼠體質(zhì)量較模型組（PCOS）增加趨勢(shì)減緩。表現(xiàn)為給藥組大鼠空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)、餐后2 h 血糖、餐后2 h 胰島素、睪酮水平、黃體生成素明顯低于模型組；給藥組大鼠的血清卵泡刺激素、性激素結(jié)合球蛋白水平比模型組高；且水飛薊素、二甲雙胍聯(lián)合使用后發(fā)現(xiàn)大鼠各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于單用，綜合數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)水飛薊素與二甲雙胍對(duì)PCOS 大鼠糖代謝、性激素水平的影響有協(xié)同作用。水飛薊素能降低PCOS 大鼠炎癥因子及纖維化指標(biāo)水平，改善大鼠的胰島素抵抗，預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)卵巢纖維化，調(diào)節(jié)大鼠的性激素水平，促進(jìn)卵泡的發(fā)育，并且可以認(rèn)為水飛薊素與二甲雙胍聯(lián)用的效果要更佳［22］。

3.3 隱丹參酮

隱丹參酮，在中藥丹參中提取得到，有活血通經(jīng)功效、雌激素樣作用［23］。因其雌激素活性溫和，臨床會(huì)用來(lái)治療更年期綜合征［24］。楊新鳴等［23］認(rèn)為隱丹參酮能降低卵泡膜細(xì)胞胰島素抵抗所致的功能異常，并且有助于改善生殖功能。熊曙康等［24］發(fā)現(xiàn)隱丹參酮能夠降低PNA 大鼠雄性子代及Akt2基因缺失小鼠雄激素水平，提高PNA 大鼠雌性子代及胰島素抵抗細(xì)胞模型的胰島素敏感性。隱丹參酮可能通過(guò)直接抑制皮脂腺細(xì)胞增殖、脂質(zhì)合成或間接下調(diào)皮脂腺細(xì)胞雄激素的受體的表達(dá)作用，還能激活A(yù)MPK 途徑來(lái)影響PI3K 通路活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)PCOS 機(jī)體糖和脂的代謝過(guò)程，表明隱丹參酮可能對(duì)甾體激素的合成起到直接的調(diào)節(jié)作用。綜上所述，隱丹參酮可以降低卵泡膜細(xì)胞的胰島素抵抗，并降低卵泡膜細(xì)胞甾體激素的合成，認(rèn)為隱丹參酮能夠用來(lái)緩解由于PCOS 所導(dǎo)致的高雄激素癥。

3.4 α-thujone

α-thujone，一種柏科植物Thuja occidentalis 的活性成分，屬于揮發(fā)油類，在民間醫(yī)學(xué)中用于治療風(fēng)濕病、閉經(jīng)、膀胱炎和子宮癌，也用做墮胎藥和避孕藥。具有抗菌、抗癌、抗氧化、抗病毒、抗糖尿病、殺蟲(chóng)、保肝和輻射保護(hù)性等藥理作用［25］。Küpeli等［25］的研究結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)α-thujone 的治療，PCOS大鼠的雌二醇和孕酮水平明顯升高，睪酮水平和促黃體生成素明顯的降低，瘦素、血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和葡萄糖的濃度也顯著降低，其還可改善發(fā)情周期，使之有規(guī)律性，并且通過(guò)促進(jìn)孕酮和雌激素的釋放來(lái)調(diào)節(jié)激素。推斷α-thujone 可被用于治療PCOS，且不引起骨質(zhì)疏松。

3.5 留蘭香油

留蘭香油，又被稱為薄荷草油，是一種揮發(fā)油，具有抗雄激素特性，并能顯著的降低PCOS 婦女的T（睪酮）水平、多毛癥狀，并且具有抗癌、抗氧化、抗炎和抗糖尿病特性。Sadeghi 等［26］研究發(fā)現(xiàn)在給予PCOS 大鼠留蘭香油后，大鼠的黃體減少水平增加，大鼠的體重降低，大鼠卵巢囊腫的數(shù)量顯著低于PCOS 誘導(dǎo)組，大鼠的雄激素產(chǎn)生明顯減少。同時(shí)，留蘭香油還可以令PCOS 大鼠的睪酮水平明顯的降低，也顯著減少閉鎖卵泡數(shù)量，與留蘭香油的抗氧化和抗雄激素作用有關(guān)。綜合來(lái)看，留蘭香油可以使大鼠有更高的排卵率，并且還能通過(guò)抑制睪酮和恢復(fù)卵巢組織卵泡發(fā)育對(duì)PCOS 有一定的治療潛力。

3.6 甘草次酸

甘草次酸主要在甘草中存在，屬于皂苷類化合物，有抗免疫、抗炎、鎮(zhèn)咳祛痰、抗利尿等作用。Decio 等［27］研究發(fā)現(xiàn)甘草次酸具有抗氧化、抗病毒和雌激素樣的功能，可降低血清睪酮水平，機(jī)制可能與抑制17-羥類固醇脫氫酶和17-20 裂解酶有關(guān)。并且甘草次酸可以作為多囊卵巢綜合征和多毛癥的輔助治療。趙海燕等［28］觀察到給予糖尿病大鼠甘草次酸后，大鼠空腹血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、血清總膽固醇和HOMA-IR 均降低。李威等［29］使用甘草次酸處理胰島素抵抗的卵巢顆粒細(xì)胞，48 h 后細(xì)胞培養(yǎng)液中睪酮水平降低，雌二醇（E2）水平有略微提高，孕酮（P）水平未受到影響。蘭歡等［30］發(fā)現(xiàn)甘草次酸有調(diào)節(jié)性激素水平，提高排卵率，增加胰島素敏感性的作用，這些作用對(duì)于治療改善PCOS 癥狀很有參考意義。綜合考慮，甘草次酸有能力應(yīng)對(duì)PCOS 的常見(jiàn)臨床癥狀，對(duì)于治療改善PCOS 有積極作用。

3.7 人參皂苷

人參皂苷有抗衰老、美白、護(hù)發(fā)的作用。曾潔等［31］研究發(fā)現(xiàn)服用人參皂苷的大鼠體重均顯著降低，卵巢質(zhì)量明顯下降，卵巢形態(tài)同正常卵巢形態(tài)相似，黃體多體積大，卵泡體積小，內(nèi)含卵丘和卵細(xì)胞，顆粒細(xì)胞層數(shù)多排列整齊，大鼠動(dòng)情周期呈周期性變化，并且有23.3%的大鼠可以完全恢復(fù)正常動(dòng)情周期；大鼠的FT、LH/FSH 水平及卵巢中NGF 的表達(dá)均顯著的降低；紅參總皂苷是紅參根莖的主要成分，口服有滋補(bǔ)和減緩衰老的作用。Sok等［32］發(fā)現(xiàn)腹腔注射紅參總皂苷可使PCOS 大鼠卵巢中NGF 的表達(dá)水平明顯降低。并且垂體和海馬的腦區(qū)則不受紅參總皂苷的影響。這也表明了紅參皂苷調(diào)節(jié)NGF 表達(dá)的作用位點(diǎn)可能在腦外周，而不是腦內(nèi)的中樞。

3.8 黃芪甲苷

黃芪甲苷可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，有抗病毒、改善患者心肺功能、抗應(yīng)激的作用。李艷青等［33］觀察到，在給予PCOS 大鼠黃芪甲苷后，大鼠動(dòng)情周期恢復(fù)規(guī)律，卵巢指數(shù)減少，卵巢體積明顯減小，卵巢多囊樣明顯減少，血清中T、LH 和MDA 的含量明顯減少，E2 和FSH 的含量以及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）活性顯著增加，卵巢組織中MDA 含量及甾類激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白（StAR）、及凋亡相關(guān)蛋白cleaved caspase-3和Bax 蛋白水平顯著下降，GSH-Px 和SOD 活性及凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2 蛋白水平上升，黃芪甲苷能有效平衡PCOS 大鼠的性激素水平，緩解機(jī)體氧化應(yīng)激損傷，其機(jī)制可能與抑制StAR 的表達(dá)有關(guān)?？梢哉J(rèn)為黃芪甲苷對(duì)于改善PCOS 性激素的水平有一定的益處。

3.9 京尼平苷

京尼平苷是環(huán)烯醚萜苷類化合物，能治療軟組織損傷，對(duì)消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病也有療效。吳春鳳等［34］研究發(fā)現(xiàn)，給予PCOS 大鼠京尼平苷后，與PCOS 大鼠的對(duì)照組比，大鼠體重下降；T 值、LH 值同對(duì)照組比較均下降。通過(guò)肉眼比較觀察，服用京尼平苷的大鼠卵巢呈紅色，沒(méi)有囊狀擴(kuò)張的卵泡，黃體數(shù)量多，呈腦回狀排列，細(xì)胞大又圓，胞漿豐富。大鼠體重和卵巢指數(shù)較PCOS組下降明顯，性激素水平也得到改善。綜合來(lái)看，京尼平苷對(duì)于PCOS 的臨床癥狀如高雄激素血癥能起到改善作用，對(duì)PCOS 治療改善具有一定的參考作用。

3.10 雷公藤多苷

雷公藤多苷（tripterygium glycosides）有抗炎免疫作用，用于治療原發(fā)性腎小球腎病、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、亞急性及慢性重癥肝炎等。田芙穎等［35］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)雷公藤多苷治療PCOS 患者3 個(gè)周期后，患者卵巢的體積變小，竇卵泡數(shù)變少，也證實(shí)雷公藤多苷能夠直接作用于卵巢，引起卵巢的部分細(xì)胞凋亡。患者T 水平降至正常、痤瘡、多毛、體重等癥狀的減輕與雷公藤在卵巢的雙重作用有關(guān)。由以上結(jié)果能夠認(rèn)為雷公藤多苷在改善PCOS 的臨床癥狀上有一定的影響，對(duì)PCOS 有一定的治療作用。

3.11 茯苓酸

茯苓酸為三萜類化合物，可以競(jìng)爭(zhēng)性的抑制磷脂酶A2 （phospholipase A2，PLA2）的生物活性，可以減低PLA2 所介導(dǎo)的細(xì)胞損傷。具有抗炎、抗腫瘤、降血糖、抗氧化、鎮(zhèn)靜催眠等作用［36］。符賢佩［37］研究發(fā)現(xiàn)給予PCOS 小鼠茯苓酸后，可以明顯的改善PCOS 小鼠體重的增加，對(duì)于小鼠糖耐量異常的狀態(tài)同樣有所改善，并且茯苓酸能改善PCOS 所致的激素紊亂、慢性炎癥以及高血脂癥，使得小鼠總膽固醇降低、小鼠甘油三酯降低、小鼠的低密度脂蛋白降低以及小鼠高密度脂蛋白升高。同時(shí)PCOS小鼠卵巢生發(fā)泡（GV）期卵母細(xì)胞數(shù)增加，發(fā)育潛力提高，經(jīng)茯苓酸治療的小鼠GV 期卵母細(xì)胞的死亡率低于PCOS 小鼠的GV 期卵母細(xì)胞，這也說(shuō)明茯苓酸通過(guò)抑制GV 卵母細(xì)胞的凋亡來(lái)改善PCOS小鼠的GV 期卵母細(xì)胞質(zhì)量［37］。除此之外，茯苓酸還可以減少PCOS 小鼠的異常減數(shù)分裂第二期（M-2）卵母的細(xì)胞數(shù)量，表現(xiàn)在經(jīng)過(guò)茯苓酸處理的小鼠的異常形態(tài)的卵母細(xì)胞數(shù)比PCOS 小鼠的少，染色體嚴(yán)重缺陷的卵母細(xì)胞的數(shù)量也顯著低于PCOS 小鼠。茯苓酸對(duì)于卵泡的發(fā)育也起到積極地作用，觀察到PCOS 小鼠的卵巢出現(xiàn)囊狀濾泡并且具有間質(zhì)組織的外觀異常，與經(jīng)過(guò)茯苓酸處理的小鼠相比較，其卵巢中囊泡的顆粒細(xì)胞數(shù)目明顯更加正常且數(shù)量較多。茯苓酸還能夠明顯抑制PCOS 小鼠的生長(zhǎng)卵泡顆粒細(xì)胞的凋亡，并且可能夠改善各類細(xì)胞中線粒體及其他細(xì)胞器的損傷。茯苓酸對(duì)于改善治療PCOS 的范圍較廣，效果明顯。

3.12 姜黃素

姜黃素是在姜科植物根莖中提取得到，具有降血脂、抗腫瘤、抗氧化、抗炎等作用。吳錦林等［38］在為期三個(gè)月的PCOS 患者治療中發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì)于PCOS 患者有著一定的治療作用。在姜黃素的作用下，PCOS 患者的腰臀比、體重指數(shù)、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、（FAI）、空腹血糖（Glu0）、口服糖耐量后2 h 血糖（Glu120）、空腹胰島素（Ins0）、口服糖耐量后2 h 胰島素（Ins120）、糖化血紅蛋白（HbA1c）均明顯的呈下降趨勢(shì)，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高。并且β 細(xì)胞功能指標(biāo)也有顯著變化，主要表現(xiàn)在經(jīng)過(guò)姜黃素和鹽酸二甲雙胍共同治療的患者HOMA-β、AUCIns/Glu 降低，DI0、DI30、DI120 升高。與單純鹽酸二甲雙胍治療后比較，加用姜黃素的患者，HOMA-β 降低的更明顯。在鹽酸二甲雙胍和姜黃素共同治療與單用鹽酸二甲雙胍治療后的 Matsuda 指數(shù)、M 值均升高，而HOMA-IR 降低，且加用姜黃素的患者HOMA-IR 降低，且Matsuda 指數(shù)、M 值升高更為顯著。齊躍東等［39］研究發(fā)現(xiàn)，給予姜黃素能夠降低PCOS 大鼠的卵巢質(zhì)量，并且可能與減輕大鼠體重有關(guān)。綜上可以認(rèn)為姜黃素對(duì)于PCOS 具有一定的治療改善作用。

3.13 Labisia pumila var.alata

Labisia pumilavar.alata（LPva）是馬來(lái)西亞一種金蓮的活性成分，有促進(jìn)和誘導(dǎo)分娩，治療月經(jīng)不規(guī)律的作用［40］。經(jīng)Manner?s 等［40］研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于dht（雙氫睪酮）誘導(dǎo)的多囊卵巢綜合征大鼠，口服LPva 可以增加大鼠對(duì)胰島素的敏感性，增加了循環(huán)抵抗素水平，降低了大鼠的甘油三酯及總膽固醇的水平，并且能夠降低腸系膜脂肪組織的瘦素mRNA的表達(dá)。由于LPva 并未影響體重變化或身體組成，但增加了子宮重量，表明LPva 具有雌激素作用，這表明LPva 具有改善PCOS 的潛力。

4 總結(jié)

臨床上用于治療由胰島素抵抗導(dǎo)致PCOS 的藥物非常缺乏，只有二甲雙胍在臨床使用。然而，長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生胃腸道副作用、耐藥等。新的用來(lái)治療PCOS 的藥物亟待開(kāi)發(fā)。前人的研究來(lái)看天然藥物往往具有作用溫和、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，因此頗受人們的青睞。天然藥物中許多成分具有改善PCOS 的功效，包括生物堿、黃酮、木脂素等，尤其是小檗堿、黃芪甲苷、姜黃素等開(kāi)展了較為系統(tǒng)的研究，為新型藥物的發(fā)現(xiàn)提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。然而，尚有許多天然產(chǎn)物需要開(kāi)展臨床研究，特別是安全性評(píng)價(jià)研究，更決定了能否成藥。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)豐富、活性顯著為PCOS 的治療提供了選擇，將是治療PCOS 藥物研發(fā)的重要來(lái)源。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。