子宮腺肌病對子宮內(nèi)膜容受性的影響及治療進(jìn)展

楊乃萍,許泓,顧倪浩*

作者單位:200030 上海,1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院;2.上海市胚胎源性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

子宮腺肌病(adenomyosis,AM)多發(fā)于育齡期婦女,是常見的難治性婦科慢性疾病,其特征是具有生長功能的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)異位至子宮肌層,使子宮肌層增生和肥大形成局限型或彌漫型病變。AM嚴(yán)重時(shí)會影響患者的生育力,導(dǎo)致相關(guān)不孕癥發(fā)生[1]。有報(bào)道認(rèn)為AM僅與早產(chǎn)、小于胎齡兒等產(chǎn)科并發(fā)癥相關(guān),對生育力并未構(gòu)成重大影響[2]。然而近年來研究發(fā)現(xiàn),AM對輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)妊娠結(jié)局會產(chǎn)生不利影響,可顯著降低ART人群的臨床妊娠率和植入率,并增加早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[3]。而臨床妊娠率、植入率、早期流產(chǎn)率均與子宮內(nèi)膜容受性下降息息相關(guān),因此,AM患者的子宮內(nèi)膜容受性下降可能導(dǎo)致了生育力下降和不孕不育[4]。相關(guān)研究顯示,子宮內(nèi)膜容受性下降與子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病發(fā)生具有相關(guān)性[5]。本文旨在回顧目前已知的AM對子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因素的影響,并綜述其治療進(jìn)展。

1 子宮腺肌病與子宮內(nèi)膜容受性改變

1.1 子宮腺肌病對自然妊娠的影響

關(guān)于AM患者的自然妊娠率少有報(bào)道。一項(xiàng)橫斷面隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)AM患者中合并原發(fā)性不孕者占19.8%,合并繼發(fā)性不孕者占10.5%[6]。一項(xiàng)對狒狒的研究表明AM對自然妊娠有不利影響,可引起不孕[7]。

1.2 子宮腺肌病對輔助生殖的影響

最新研究表明,AM影響ART的成功率[3],主要體現(xiàn)在臨床妊娠率降低和流產(chǎn)率上升。Mavrelos D等[8]的一項(xiàng)前瞻性多中心研究指出,與未患AM女性相比,AM女性在體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)后臨床妊娠率較低(29.2% vs 42.6%,P=0.044)。Logistic回歸分析表明超聲下發(fā)現(xiàn)4個(gè)或更多的AM特征可能是臨床妊娠率下降的獨(dú)立預(yù)測因子,包括子宮肌層不均勻增厚、子宮肌層囊腫、不規(guī)則內(nèi)膜肌層連接等。在另一項(xiàng)研究中也報(bào)道了相似的結(jié)果,與對照組相比,AM患者的植入率、臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率顯著較低(分別為11.8% vs 29.4%,22.2% vs 47.2%,11.1% vs 45.9%,P均<0.001),且早期妊娠流產(chǎn)率顯著較高(50.0% vs 2.8%,P<0.001)[9]。Nirgianakis K等[10]對17項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn),ART治療過程中,AM與較低的臨床妊娠率(OR:0.69;95%CI0.51-0.94)和較高的流產(chǎn)率(OR:2.17;95%CI1.25-3.79)顯著相關(guān)。進(jìn)一步根據(jù)ART方案分組分析后發(fā)現(xiàn),在采用短期降調(diào)節(jié)方案的亞組患者中臨床妊娠率較低表現(xiàn)得更為顯著,調(diào)整年齡后仍有意義。但在進(jìn)行敏感性分析時(shí),根據(jù)是否合并子宮內(nèi)膜異位癥對兩組研究對象進(jìn)行匹配,臨床妊娠率和流產(chǎn)率均無顯著性差異。Vercellini P等[3]和Younes G等[11]對ART后AM患者生育力的研究進(jìn)行系統(tǒng)分析,也發(fā)現(xiàn)了二者的相關(guān)性。進(jìn)一步的最新研究發(fā)現(xiàn),彌漫型AM相較于局限型AM在ART周期中臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率及圍產(chǎn)兒結(jié)局差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。也有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)陰道超聲診斷為AM的無癥狀女性在IVF周期中植入率沒有顯著降低[13]。推測可能是研究設(shè)計(jì)、研究能力、診斷AM的標(biāo)準(zhǔn)和儀器以及對照組選擇的差異造成了結(jié)果的不一致。因此,仍需持續(xù)關(guān)注、研究AM對生育力、子宮內(nèi)膜容受性下降的影響。

1.3 子宮腺肌病與妊娠結(jié)局改變

AM患者出現(xiàn)不良產(chǎn)科結(jié)局的概率明顯增加。Hashimoto A等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),AM組患者發(fā)生中期流產(chǎn)的可能性相較對照組顯著增加(12.2% vs 1.2%,OR:11.2,95%CI:2.2-71.2),也與早產(chǎn)等妊娠結(jié)局有關(guān),但兩組的研究對象均有46.9%接受了ART治療。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn),AM患者早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。AM也與不良產(chǎn)科結(jié)局有關(guān),有報(bào)道稱AM組早產(chǎn)(41.7% vs 12.5%,P<0.001)、胎膜早破(19.4% vs 4.2%,P<0.01)、小于胎齡兒(33.3% vs 10.4%,P<0.01)、胎兒畸形(27.8% vs 8.3%,P=0.003)和剖宮產(chǎn)(58.3% vs 24.3%,P<0.001)的發(fā)生率顯著高于對照組[16]。

1.4 子宮腺肌病導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降的潛在機(jī)制

1.4.1 子宮內(nèi)膜-肌層交界區(qū)結(jié)構(gòu)和功能改變 隨著超聲和磁共振(MRI)的廣泛應(yīng)用,一個(gè)新的功能區(qū)被發(fā)現(xiàn):子宮內(nèi)膜基底層和內(nèi)肌層結(jié)合帶。在MRI T2加權(quán)像上表現(xiàn)為中間低信號區(qū),當(dāng)子宮內(nèi)膜和內(nèi)肌層結(jié)合帶(junctional zone,JZ)厚度≥12 mm時(shí),可以高度懷疑為AM。研究表明,JZ是一種激素依賴結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)子宮肌層蠕動。蠕動波起自結(jié)合帶,其延伸至內(nèi)肌層、內(nèi)膜層,而外肌層則相對靜止。在內(nèi)膜增殖期,蠕動波從宮頸到宮底,其振幅和頻率隨著LH峰到來而增加[17]。超微結(jié)構(gòu)顯示,AM患者結(jié)合帶因內(nèi)膜向肌層內(nèi)陷而被破壞,造成子宮肌層蠕動異常,引起子宮內(nèi)膜容受性受損,從而導(dǎo)致著床失敗[18]。JZ與子宮內(nèi)膜及蛻膜的發(fā)育有關(guān),其厚度和收縮會影響胚胎運(yùn)輸及植入。研究發(fā)現(xiàn),三維陰道超聲評價(jià)JZ形態(tài)是預(yù)測AM患者凍胚移植妊娠結(jié)局的指標(biāo),在促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-a)治療后JZ形態(tài)有所改善[19]。Piver P等[20]認(rèn)為MRI評價(jià)JZ厚度是植入失敗的預(yù)測因素,他們觀察到在JZ厚度<10 mm的患者中,移植的妊娠率為45%,而JZ厚度為10～12 mm或>12 mm的患者的妊娠率分別低至16%和5%。另一研究也發(fā)現(xiàn)JZ增厚與植入失敗有關(guān)[21]。

1.4.2 子宮內(nèi)膜血管生成異常 子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的蛻膜化涉及子宮內(nèi)膜明顯的形態(tài)和功能分化,包括血管重塑、血管通透性增強(qiáng)和血管生成。子宮內(nèi)膜在植入窗(window of implantation,WOI)期間子宮內(nèi)膜血管生成受損不可避免地影響子宮內(nèi)膜容受性的建立,導(dǎo)致胚胎植入失敗[22]。AM患者子宮內(nèi)膜的血管分布與正常內(nèi)膜不同:在月經(jīng)增殖期和分泌期,其毛細(xì)血管的平均表面積、總表面積和總數(shù)均顯著增加。而調(diào)節(jié)血管生成和血管通透性的主要介質(zhì)——血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和微血管密度(microvessel density,MVD),其活性在AM患者的子宮內(nèi)膜中顯著高于正常子宮內(nèi)膜[23]。在AM中,VEGF、MVD的表達(dá)與基質(zhì)金屬蛋白酶-2(marix metalloproteinases-2,MMP-2)、MMP-9表達(dá)呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明,MMP2和MMP9表達(dá)的升高可能有助于子宮內(nèi)膜組織侵襲肌層和子宮內(nèi)膜異常血管生成[24]。

1.4.3 子宮內(nèi)膜微環(huán)境改變與細(xì)胞因子表達(dá)異常 子宮內(nèi)低氧環(huán)境是著床的先決條件,過量的氧自由基可能通過損害胚胎來抑制早期妊娠。在AM患者子宮內(nèi)膜中,黃嘌呤氧化酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和一氧化氮合酶等氧化還原酶表達(dá)異常,誘導(dǎo)氧自由基異常增加,進(jìn)而破壞子宮內(nèi)膜低氧環(huán)境,最終導(dǎo)致早期胚胎植入受損[17]。然而子宮內(nèi)膜對氧氣的需求復(fù)雜,在胚胎植入前后有所不同。子宮內(nèi)膜最初的低氧微環(huán)境會隨著胚胎發(fā)育需求的變化而發(fā)生改變;而在AM中,即使在胚胎植入后期,子宮內(nèi)膜仍處于低氧微環(huán)境。這種持續(xù)的缺氧微環(huán)境不能為正常胚胎發(fā)育提供足夠的氧氣,最終導(dǎo)致妊娠失敗。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)是細(xì)胞對缺氧的適應(yīng)性反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),HIF-2α在AM女性及AM小鼠模型中表達(dá)均增加;抑制HIF-2α可以顯著增加子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物的表達(dá)。這些結(jié)果表明,AM可通過持續(xù)低氧微環(huán)境損害子宮內(nèi)膜容受性[25]。

有證據(jù)表明,AM導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化缺陷,最終造成子宮內(nèi)膜容受性下降。一些文獻(xiàn)顯示,內(nèi)膜容受性標(biāo)志物——同源框基因HOXA10和HOXA11的表達(dá)在AM女性的分泌期子宮內(nèi)膜中、AM動物模型的子宮組織里均呈現(xiàn)顯著降低[25-26]。另一篇研究報(bào)道,相較對照組,AM組內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞分泌更多細(xì)胞因子,如趨化因子CXCL1/2/3、白介素-6(IL-6)、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、血管內(nèi)皮生長因子A 、巨噬細(xì)胞炎性蛋白3α、骨橋蛋白、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1 α、肝細(xì)胞生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-9[27]。同時(shí),AM異位內(nèi)膜細(xì)胞中蛻膜化調(diào)節(jié)因子,叉頭框蛋白O1(FOXO1)、Kruppel樣因子5、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白和心臟神經(jīng)脊衍生物表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子2在轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)顯著低于對照組子宮內(nèi)膜。Jiang Y等[28]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),核受體家族4A(NR4A)可以通過轉(zhuǎn)錄激活FOXO1來上調(diào)催乳素和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1的表達(dá)、分泌,最終調(diào)控內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的蛻膜化,而NR4A和FOXO1在腺肌病組織的下調(diào)提示其參與了蛻膜化的損傷。近期,Tian J等[29]和Peng Y等[30]分別證明了單胺氧化酶A和細(xì)胞極性蛋白Scribble在AM女性和AM細(xì)胞模型中促進(jìn)子宮內(nèi)膜蛻膜化的新作用;在WOI下調(diào)兩者均可以通過抑制FOXO1表達(dá)促進(jìn)內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞異常增殖,從而損傷子宮內(nèi)膜容受性。

1.4.4 胚胎植入信號異常 子宮內(nèi)膜缺乏特定蛋白的表達(dá),如細(xì)胞黏附因子,可導(dǎo)致胚胎植入失敗。許多細(xì)胞黏附因子(包括整合素、選擇素和鈣黏蛋白)在子宮內(nèi)膜中表達(dá),是胚胎和子宮內(nèi)膜成功相互作用的必要條件。在AM患者子宮內(nèi)膜中整合素表達(dá)顯著下降,導(dǎo)致植入受損[31]。在有不孕癥病史的AM患者子宮內(nèi)膜及子宮沖洗液中,Xiao Y等[32]和Zhou Y等[33]發(fā)現(xiàn)胚胎植入標(biāo)志物白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)和印度刺猬因子的表達(dá)水平明顯降低,Yen CF等[34]發(fā)現(xiàn)LIF的失調(diào)可能通過抑制下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路的激活,這些信號級聯(lián)變化促進(jìn)了AM女性的內(nèi)膜容受性下降。

1.4.5 子宮內(nèi)膜免疫功能異常 在AM內(nèi)膜中,一系列免疫反應(yīng)被激活,包括細(xì)胞免疫和體液免疫。人類白細(xì)胞抗原的異常表達(dá)、在位和異位子宮內(nèi)膜中T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化可能激活自身免疫系統(tǒng),導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào)。在AM患者外周血抗子宮內(nèi)膜抗體升高,其與子宮內(nèi)膜結(jié)合后能激活補(bǔ)體系統(tǒng),造成子宮內(nèi)膜功能失調(diào)。另外,AM患者子宮內(nèi)膜存在異常炎性反應(yīng),許多炎癥介質(zhì)的表達(dá)增加,如IL-1、IL-18、腫瘤壞死因子-α、β及環(huán)氧化酶-2,導(dǎo)致了子宮內(nèi)膜異常炎癥環(huán)境的發(fā)生,影響子宮內(nèi)膜容受性[35]。

2 AM子宮內(nèi)膜容受性下降治療的研究進(jìn)展

AM導(dǎo)致生育力下降有多種治療方法,如自然試孕、藥物治療、手術(shù)治療等,近年來也有應(yīng)用高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)消融術(shù)等。目前認(rèn)為,治療方式的選擇需要經(jīng)過多學(xué)科綜合評估,更好地實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

2.1 藥物治療

藥物治療在改善AM患者子宮內(nèi)膜容受性中的作用越來越重要。目前最常用的藥物為GnRH-a,GnRH-a可降低或抑制子宮內(nèi)膜中NOS的表達(dá),從而降低內(nèi)膜腺上皮中的自由基濃度,改善子宮內(nèi)膜的氧化環(huán)境;還可以通過降低芳香化酶的表達(dá)增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性。有文獻(xiàn)證明,GnRH-a不會損害子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的蛻膜化過程[36]。因此,體外實(shí)驗(yàn)認(rèn)為GnRH-a既能控制臨床癥狀,也可提高妊娠機(jī)會。而臨床研究認(rèn)為單純藥物治療或許并不能改善AM相關(guān)不孕患者的自然妊娠率[37]。進(jìn)一步研究表明,GnRH-a和(或)卵巢甾體激素序貫治療后行凍融胚胎移植術(shù)可提高臨床妊娠率[38-39]。而超長方案可能通過改善子宮內(nèi)膜容受性而改善患者的IVF結(jié)局[40]。GnRH拮抗劑方案在IVF控制性促排卵中同樣重要,對子宮內(nèi)膜容受性也有一定影響。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)拮抗劑方案胚胎著床率低于GnRH-a長方案,并認(rèn)為GnRH拮抗劑可能影響子宮內(nèi)膜容受性而降低胚胎著床率[41]。相反,也有研究通過DNA芯片檢測發(fā)現(xiàn)拮抗劑方案子宮內(nèi)膜容受性與自然周期內(nèi)膜容受性更加接近[42]。

近年來中藥在改善AM患者子宮內(nèi)膜容受性中的作用被廣泛關(guān)注。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AM主要是由于胞宮的藏泄功能失調(diào)所致瘀血留滯,應(yīng)以活血化瘀、止血鎮(zhèn)痛為治療原則。消異方、莪婦康煎膏等具有疏肝理氣、活血化瘀之效。研究發(fā)現(xiàn)消異方、丹莪婦康煎膏等輔助GnRHa治療AM患者的效果顯著,可改善子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞胞飲突的發(fā)育,值得進(jìn)一步探究[43-44]。

動物實(shí)驗(yàn)和體外研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)化生長因子β1中和抗體、神經(jīng)生長因子中和抗體、芳香化酶抑制劑、選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑、組蛋白去乙?；敢种苿?、抗血小板治療等是未來治療AM的新選擇[45-51],但仍需進(jìn)一步的研究評估其潛在受益和風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 保守性手術(shù)治療

AM保守性病灶切除手術(shù)在一定程度上能改善患者妊娠結(jié)局,但作用有限[52]。有研究薈萃了近年來的16項(xiàng)研究,結(jié)果表明保守性手術(shù)術(shù)后總自然妊娠率僅為18.2%[53];若術(shù)后輔以GnRH-a管理,自然妊娠率可提升至40.7%;但需要指出的是,年齡仍是決定妊娠的重要因素。AM病灶若為內(nèi)生型,完全切除病灶更會使子宮內(nèi)膜組織大部分受損,導(dǎo)致子宮功能重建困難。術(shù)前務(wù)必通過影像學(xué)檢查對AM進(jìn)行全面評估,更需要根據(jù)AM患者年齡、現(xiàn)有生育力等情況綜合判斷手術(shù)獲益。

2.3 介入治療

介入治療主要包括子宮動脈栓塞術(shù)(UAE)、HIFU、微波或射頻消融治療等。由于栓塞后肌層局部壞死、內(nèi)膜血流受阻導(dǎo)致內(nèi)膜容受性受損,故UAE尚不推薦用于有AM相關(guān)不孕癥患者的治療。HIFU是一種非侵入性技術(shù),通過將高強(qiáng)度超聲聚焦在靶區(qū),可以導(dǎo)致典型的凝固性壞死。近年來,一些研究檢驗(yàn)了HIFU治療AM的可行性、有效性,表明HIFU可能是治療存在臨床癥狀的AM的良好選擇[54]。然而,內(nèi)在型AM病灶突向?qū)m腔內(nèi)膜,HIFU治療需根據(jù)患者意愿選擇是否消融子宮內(nèi)膜,以免損傷內(nèi)膜,進(jìn)而影響胚胎植入[55]。介入治療對妊娠的影響尚缺少長期大樣本高質(zhì)量的研究,需進(jìn)一步探究。

2.4 其他治療

宮腔灌注富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)是一種較為新穎的治療方式,PRP中含有大量參與細(xì)胞增殖、遷移及組織再生的生長因子。研究表明,PRP治療后子宮內(nèi)膜炎癥標(biāo)志物表達(dá)降低,并減輕纖維化程度,從而改善子宮內(nèi)膜容受性[56]。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子可促進(jìn)內(nèi)源性細(xì)胞因子分泌,刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖,增加子宮內(nèi)膜厚度,進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜容受性,以獲得妊娠[57]。阿司匹林作為一種非甾體抗炎藥,有廣泛的抗炎及抗血小板聚集作用,在一項(xiàng)前瞻性研究中,阿司匹林治療組可顯著提高子宮內(nèi)膜三線征的發(fā)生率,改善子宮內(nèi)膜容受性,影響生殖結(jié)局[58]。

3 小結(jié)

子宮內(nèi)膜容受性對胚胎著床起著重要的影響。越來越多證據(jù)表明,AM患者的子宮內(nèi)膜容受性受損,AM對輔助生殖結(jié)局產(chǎn)生較大的不良影響,如何改善子宮內(nèi)膜容受性、提高生育力是治療AM相關(guān)不孕癥的關(guān)鍵。然而,AM對內(nèi)膜的影響較為復(fù)雜,需從多靶點(diǎn)考慮相關(guān)治療策略,才能更好地改善AM患者子宮內(nèi)膜容受性。AM相關(guān)不孕患者需全面評估病情及生育力,個(gè)體化選擇治療方法,如保守手術(shù)、ART技術(shù)。目前AM影響子宮內(nèi)膜容受性的具體機(jī)制尚未明確,未來還需進(jìn)一步開展基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究,以期為AM相關(guān)的不孕不育帶來新的治療策略。