培正散結通膈湯聯(lián)合順鉑、平陽霉素、5-氟尿嘧啶化療方案對中晚期食管癌的療效

華 毛,劉浩明,張 莉,李國權

1.青海省第五人民醫(yī)院放療二病區(qū),西寧 810007;2.青海省第五人民醫(yī)院腫瘤科,西寧 810007

順鉑、平陽霉素、5-氟尿嘧啶(PPF)聯(lián)用化療方案是目前臨床治療食管癌的常用化療方案,3種藥物可通過不同的作用途徑發(fā)揮抗腫瘤作用,可延緩腫瘤進展,延長患者的生存時間[1]。但其會引起骨髓抑制、胃腸道不適等不良反應,影響患者的生存質量[2]。

食管癌屬于中醫(yī)學中的“噎膈”,化療攻伐人體正氣,加重機體氣血兩虛、陰陽不和、氣滯血瘀[3]。通膈湯出自《圣濟總錄》,是中醫(yī)治療“噎膈”的名方[4],本研究在此方基礎上增加扶固正氣類中藥得到培正散結通膈湯,觀察其聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌的療效及其對腫瘤標志物與免疫指標的影響,旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取青海省第五人民醫(yī)院收治的120例中晚期食管癌患者,根據(jù)治療方案分為2組,每組60例。對照組男33例,女27例;年齡36～75歲,平均(60.11±7.93) 歲;病理分期:Ⅲ期21例、Ⅳa期27例、Ⅳb期12例。觀察組男35例,女25例;年齡34～75歲,平均(59.58±8.32) 歲;病理分期:Ⅲ期18例、Ⅳa期26例、Ⅳb期16例。診斷符合《食管癌規(guī)范化診治指南》[5]中的標準:①吞咽食物時有哽噎感、異物感或吞咽困難;②食管造影和胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)食管癌體征;③纖維食管鏡檢查刷片細胞學陽性或活檢陽性。中醫(yī)辨證分型符合《中醫(yī)內科常見病診治指南》[6]中氣陰兩虛、瘀血內阻證的標準:①主證為進食嘔吐或有哽噎感,胸膈悶痛;②次證為口干咽燥,形體消瘦,大便干結,食欲減退;③舌脈:舌質暗紅、有瘀點,苔少有裂紋、脈細或弦細。納入標準:①符合食管癌的診斷標準,且為中晚期食管鱗狀細胞癌(Ⅲ～Ⅳ期);②中醫(yī)辨證分型為氣陰兩虛證;③18歲≤年齡≤75歲;④無法手術或不愿接受手術者;⑤卡氏評分≥70分(分值范圍0～100分,分數(shù)越高,表示體能狀態(tài)越好),且預計生存期≥6個月;⑥癌胚抗原(carcino embryonic antigen,CEA)升高;⑦臨床資料完整。排除標準:①卡氏評分[7]<70分,或預計生存期<6個月;②合并其他部位惡性腫瘤者;③過敏體質者;④合并出血傾向或有造血系統(tǒng)疾病者;⑤合并嚴重營養(yǎng)不良或精神疾病者;⑥有嚴重臟器疾病者。2組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

對照組給予單純PPF化療方案治療,靜脈注射順鉑(規(guī)格為30 mg,齊魯制藥有限公司)30 mg·m-2,第1～3天給藥;肌內注射平陽霉素(規(guī)格為4 mg,天津太河制藥有限公司)6 mg·m-2,第1、3、5和7天給藥;靜脈注射5-氟尿嘧啶(規(guī)格為10 mL∶0.25 g,上海旭東海普藥業(yè)有限公司)500 mg·m-2,第1～5天給藥。21 d為1個化療周期,連續(xù)治療3個周期。

觀察組在化療的基礎上給予培正散結通膈湯治療。培正散結通膈湯處方:炙黃芪30 g、黨參30 g、桑白皮15 g、麻黃6 g、射干10 g、檳榔6 g、草豆蔻6 g、茯苓30 g、山楂30 g、丹參30 g、三七粉(沖服)3 g、半枝蓮30 g、冬凌草30 g、代赭石(先煎)15 g、旋覆花(包煎)10 g、陳皮10 g、清半夏10 g和甘草6 g。所有中藥飲片均經本院主任中藥師鑒定為正品。每日1劑,水煎取汁300 mL,每次150 mL,每日2次,自化療第1天開始服用,連續(xù)治療3個化療周期。

1.3 檢測方法

于化療前、化療3個周期后,用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血中腫瘤指標CEA、糖抗原199(cancer antigen 199,CA199)、鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag)以及轉化生長因子-β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等的水平。于清晨抽取患者外周靜脈血5 mL,室溫放置30 min后離心取血清,以3 500 r·min-1離心10 min,用深圳邁瑞RT-96A型酶標儀及南京建成生物工程研究所試劑盒檢測上述指標。另取1份外周血樣本,用美國貝克曼CytoFLEX型流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞。

不良反應參考《實用內科學》12版[8]中所載WHO抗腫瘤藥物不良反應的分度標準,評價骨髓抑制、惡心嘔吐、放射性食管炎、神經感覺障礙及注射后發(fā)熱的發(fā)生情況。

1.4 療效評價標準

治療周期結束4周后對療效進行評價[9]。完全緩解(complete remission,CR):經治療,目標病灶消失達4周及以上。部分緩解(partial remission,PR):經治療,靶病灶直徑之和減小≥30%,或相對增加20%以下,且維持4周及以上。穩(wěn)定(stable disease,SD):經治療,靶病灶縮小<30%,或相對增加20%以上,或出現(xiàn)新病灶。進展(progressive disease,PD):未達到上述標準。CR和PR為有效。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組有效為51例,近期治療總有效率為85.00%,高于對照組的70.00%(P<0.05)。結果見表1。

表1 2組近期療效的比較 (n=60)

2.2 腫瘤標志物的比較

治療后,觀察組與對照組的CEA、CA199和SCC-Ag的水平均下降,且觀察組患者的腫瘤標志物較對照組低(P<0.05)。結果見表2。

表2 2組腫瘤標志物的比較

2.3 TGF-β1、IGF-1和VEGF水平的比較

治療后,觀察組和對照組TGF-β1、IGF-1和VEGF的水平均下降,觀察組TGF-β1、IGF-1和VEGF的水平較對照組低(P<0.05)。結果見表3。

表3 2組TGF-β1、IGF-1和VEGF水平的比較

2.4 免疫指標的比較

治療后,對照組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞均減少,觀察組CD4+/CD8+和NK細胞均增加,CD3+、CD4+與治療前比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組的免疫指標整體優(yōu)于對照組(P<0.05)。結果見表4。

表4 2組免疫指標的比較

2.5 不良反應發(fā)生情況的比較

觀察組骨髓抑制和放射性食管炎的發(fā)生率分別為23.33%、53.33%,低于對照組;觀察組惡心嘔吐、神經感覺障礙和注射后發(fā)熱的發(fā)生率分別為15.00%、11.67%、21.67%,與對照組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結果見表5。

表5 2組不良反應發(fā)生情況的比較 (n=60)

3 討論

正氣虧虛、毒瘀內阻是食管癌的基本病機。七情內傷、年老體虛、飲食不節(jié)等造成脾傷氣結、水液失運、痰濁內生。痰與氣相搏結,使肝氣抑郁、津行不暢、瘀血內停,痰濁、瘀血與氣滯交阻于食道,日久出現(xiàn)噎膈。《濟生方·噎膈》中記錄了本病的臨床癥狀特點:“其為病也,令人胸膈痞悶,呃逆噎塞,妨礙飲食”[10]。中醫(yī)認為,化療屬于“攻法”,以毒攻毒,在消滅癌細胞的同時也會耗氣傷陰,攻伐人體正氣。因此在化療期間輔以扶正固本的中藥調理有助于改善患者的預后[11]。

培正散結通膈湯以炙黃芪、黨參共為君藥,炙黃芪功擅益氣固表、升陽舉陷,黨參益氣養(yǎng)陰、扶正固本。桑白皮瀉肺平喘、行水消腫;麻黃宣肺平喘、利水消腫;射干清熱解毒、消痰利咽,三藥共為臣藥,增強消痰利水之功。佐以檳榔行氣消積、利水除濕;草豆蔻燥濕行氣、溫中止嘔;茯苓健脾滲濕、寧心安神;山楂活血散瘀、消食化積;丹參涼血祛瘀、消癰止痛;三七粉活血祛瘀、消腫定痛;半枝蓮清熱解毒、活血祛瘀;冬凌草活血止痛、清熱解毒;代赭石涼血止血、重鎮(zhèn)潛陽;旋覆花行水消痰、降氣止嘔;陳皮利水消滯、理氣和中;清半夏燥濕化痰、消痞散結。甘草和中緩急,為使藥。諸藥聯(lián)合,既能活血化瘀、散結消痰,又能培本扶正、益氣生津,從而達到消噎通膈的目的[12-14]。

本研究的結果顯示,用培正散結通膈湯聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌的近期療效更好。CEA、CA199、SCC-Ag均是臨床常用的血清腫瘤標志物,其水平可在一定程度上反映腫瘤細胞的復制活性[15]。本研究通過檢測血清腫瘤標志物發(fā)現(xiàn),培正散結通膈湯聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌可更好地降低腫瘤標志物的水平,抑制腫瘤細胞的復制。這是由于培正散結通膈湯中的黃芪、黨參所含的多糖類成分具有增強機體免疫力、抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤的作用。半枝蓮、冬凌草等清熱解毒類中藥具有抗菌、抗腫瘤、抗氧化、抗病原微生物、改善微循環(huán)的作用,有助于控制腫瘤病情。旋覆花提取物可抗病原微生物、抗腫瘤,并能提高食管平滑肌張力從而抑制食管反流、嘔吐。代赭石的主要成分為赤鐵礦,具有促進消化、升高白細胞的作用。清半夏的提取物能夠激活迷走神經,具有鎮(zhèn)咳、祛痰、止吐的作用[16-18]。

TGF-β1參與細胞周期的調節(jié)以及細胞的生長、分化、凋亡過程,腫瘤細胞可分泌TGF-β1,形成有利于腫瘤細胞生長的微環(huán)境[19]。高水平的IGF-1可促進腫瘤細胞的生長,加速腫瘤細胞的有絲分裂[20]。VEGF參與腫瘤新生血管的形成,為腫瘤的遠處轉移創(chuàng)造有利條件[21]。本研究通過檢測上述腫瘤相關因子的水平,發(fā)現(xiàn)培正散結通膈湯聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌近期療效好,可能通過降低腫瘤相關因子TGF-β1、IGF-1、VEGF的表達水平從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

研究發(fā)現(xiàn),機體免疫功能影響腫瘤的生長,而腫瘤也會影響宿主的免疫功能。CD3+、CD4+、CD8+均是重要的免疫細胞,CD4+/CD8+偏低表明機體免疫功能低下[22]。NK細胞是具有高度細胞毒作用的淋巴樣細胞,可抑制腫瘤的生長[23]。本研究通過檢測上述細胞的水平,發(fā)現(xiàn)培正散結通膈湯聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌有助于提高患者的免疫功能,這與培正散結通膈湯中黃芪、黨參等補益類中藥的免疫調節(jié)作用有關。

本研究通過對比2組患者化療期間不良反應的發(fā)生情況發(fā)現(xiàn),培正散結通膈湯聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌可降低患者發(fā)生骨髓抑制、放射性食管炎的風險,安全性較好。

綜上所述,培正散結通膈湯聯(lián)合PPF化療方案治療中晚期食管癌近期療效好,可降低腫瘤標志物及相關因子的表達水平,提高患者的免疫功能,且安全性好。