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    基于2D-SWE 技術(shù)評估脾臟硬度及其聯(lián)合肝臟硬度在肝硬化診斷中的價值

    2023-07-27 23:51:12閆冰姿阮曉苗
    關(guān)鍵詞:長徑肋間代償

    閆冰姿,羅 燕,阮曉苗,馬 琳

    慢性肝臟疾病和肝硬化是目前全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生難題之一[1]。肝硬化患者代償期往往預(yù)后較好,失代償期常因嚴(yán)重并發(fā)癥或發(fā)展為肝癌而死亡。 目前,穿刺活檢仍為肝硬化的診斷金標(biāo)準(zhǔn), 此檢查有創(chuàng)、操作相對復(fù)雜,臨床廣泛開展有一定限制。 超聲二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography,2D-SWE)技術(shù)可以通過無創(chuàng)測量肝臟硬度(liver stiffness,LS)來間接反映肝臟組織病變程度[2~7],目前已廣泛用于肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥的診斷,并對多種病因肝硬化都表現(xiàn)出較高的診斷準(zhǔn)確性[8,9],但有研究表明LS 診斷肝硬化的穩(wěn)定性較差[10,11]。 肝硬化門靜脈高壓會引起脾臟血液供應(yīng)特點與解剖的變化,脾臟硬度(spleen stiffness,SS)變化與肝硬化的發(fā)展程度密切相關(guān)[12,13]。 筆者研究擬采用2D-SWE 技術(shù)測量并比較代償期和失代償期肝硬化患者SS 的差異和變化,并評估SS 及其聯(lián)合LS 對不同程度肝硬化的診斷效能。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料

    選擇2021年11月至2022年2月在四川大學(xué)華西醫(yī)院就診的肝硬化患者80 例, 其中男性48 例,女性32 例;年齡32 ~78 歲,平均年齡54.3 歲(標(biāo)準(zhǔn)差10.2 歲);身高145 ~180 cm,平均身高163.4 cm(標(biāo)準(zhǔn)差7.3 cm);體質(zhì)量41 ~90 kg,平均體質(zhì)量61.3 kg(標(biāo)準(zhǔn)差9.5 kg); 身體質(zhì)量指數(shù) (body mass index,BMI)15.6 ~33.1 kg/m2,平均BMI 22.9 kg/m2(標(biāo)準(zhǔn)差2.7 kg/m2);肝硬化病因,慢性乙型病毒性肝炎肝硬化49 例,膽汁性肝硬化22 例,自身免疫性肝炎肝硬化4例,酒精性肝硬化5 例。根據(jù)肝硬化分期不同,將肝硬化患者分為代償組和失代償組,各40 例。代償組男性21 例,女性19 例;年齡32 ~77 歲,平均年齡54.7 歲(標(biāo)準(zhǔn)差11.0 歲);身高145~180 cm,平均身高162.5 cm(標(biāo)準(zhǔn)差8.1 cm);體質(zhì)量41 ~90 kg,平均體質(zhì)量62.2 kg(標(biāo)準(zhǔn)差11.2 kg);BMI 15.6 ~30.4 kg/m2, 平均BMI 23.4 kg/m2(標(biāo)準(zhǔn)差2.8 kg/m2)。 失代償組男性27 例,女性13 例;年齡35 ~78 歲,平均年齡58.8 歲(標(biāo)準(zhǔn)差9.5 歲);身高150 ~176 cm,平均身高163.4 cm(標(biāo)準(zhǔn)差7.3 cm);體質(zhì)量45 ~77 kg,平均體質(zhì)量60.4 kg(標(biāo)準(zhǔn)差7.3 kg);BMI 17.5 ~28.6 kg/m2, 平均BMI 22.4 kg/m2(標(biāo)準(zhǔn)差2.4 kg/m2)。

    隨機(jī)選擇30 例健康人群作為對照(正常組),其中男性16 例,女性14 例;年齡25 ~63 歲,平均年齡45.1 歲(標(biāo)準(zhǔn)差10.3 歲);身高155 ~185 cm,平均身高166.1 cm(標(biāo)準(zhǔn)差8.6 cm);體質(zhì)量46 ~90 kg,平均體質(zhì)量67.9 kg (標(biāo)準(zhǔn)差13.6 kg);BMI 18.0 ~33.1 kg/m2,平均BMI 24.5 kg/m2(標(biāo)準(zhǔn)差3.9 kg/m2)。

    選擇標(biāo)準(zhǔn):①年齡18 歲以上;②肝硬化患者符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會2020年版《肝硬化診治指南》[14]中關(guān)于代償期及失代償期肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn):當(dāng)患者肝臟組織學(xué)檢驗、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查等顯示有肝硬化或門靜脈高壓的相關(guān)特征,或肝功能、血常規(guī)等檢驗指標(biāo)提示相關(guān)異常時, 則已進(jìn)入肝硬化代償期;若出現(xiàn)肝功能減退和(或)嚴(yán)重的門靜脈高壓并發(fā)癥(腹水、肝腎綜合征、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等),則其已進(jìn)入失代償期。所有患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

    排除標(biāo)準(zhǔn):①脾臟肋間厚度<3.5 cm;②因肥胖或其他原因?qū)е耂WE 多次測量SS 值失敗者;③非肝硬化引起的脾臟長大或脾功能亢進(jìn)等; ④伴糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病等基礎(chǔ)疾病;⑤近期左上腹有創(chuàng)口未愈合者;⑥脾臟有各種占位性病變者或脾周有大量腹水(深度>3 cm)者;⑦既往有肝病史、長期飲酒史者;⑧伴肝功能衰竭或原發(fā)性肝癌者;⑨實驗室檢查相關(guān)指標(biāo)不全者。

    3 組性別、年齡、身高、體質(zhì)量、BMI 指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    1.2 方法

    1.2.1 超聲檢查

    采用Supersonic Aixplorer 超聲診斷儀,SC6-1 腹部凸陣探頭,探頭頻率1 ~6 MHz,進(jìn)行常規(guī)灰階超聲及SWE 檢查。

    檢查前患者需禁食8 h 以上[10]、休息10 min 以上[15,16]。 患者仰臥位平躺,雙上肢外展平放于身側(cè),使肋間隙充分暴露。 常規(guī)超聲檢查記錄肝臟形態(tài)及包膜、實質(zhì)回聲、腹腔積液情況、肝外門靜脈內(nèi)徑(portal vein diameter,PVD) 及門靜脈血流速度 (portal vein velocity,PVV) 等, 隨后進(jìn)行脾臟大小及肝脾硬度測量。①脾臟大小及SS 測量:將探頭置于患者左側(cè)腋后線的9 ~11 肋間隙,適當(dāng)加壓,灰階超聲同時顯示脾門及脾臟最大切面,于該切面測量脾臟肋間厚度及脾臟長徑。啟動SWE 模式,于脾臟下份、距包膜約1 ~2 cm處選取感興趣區(qū)域,大小約為2 cm×2 cm,分析區(qū)域直徑設(shè)定為10 mm,SWE 標(biāo)尺量程取0 ~70 kPa。 囑患者平靜呼吸后屏氣, 待感興趣區(qū)內(nèi)基本充滿顏色(填充面積≥90%) 且無顏色突變區(qū)時凍結(jié)并存儲圖像,于顏色均勻處測量[12]。SWE 圖中,藍(lán)色表示硬度偏軟,紅色表示硬度偏硬。每次檢查至少重復(fù)5 次,結(jié)果取中位數(shù)。 若多次測量結(jié)果相差過大,則視為檢查失敗。 ②LS 測量:探頭置于右側(cè)腋前線至腋中線7 ~9 肋間隙,SWE 感興趣區(qū)置于肝臟S5 或S6 段距包膜約2 ~3 cm 處,分析區(qū)域直徑設(shè)定為15 mm,后續(xù)步驟同SS 測量[10]。SWE 彈性模量單位為kPa。所有檢查及圖像質(zhì)量評估均由同一經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師完成。

    1.2.2 實驗室檢查

    患者于超聲檢查同一天清晨, 空腹抽取靜脈血,送實驗室行生物化學(xué)、血常規(guī)檢查,記錄丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、總膽紅素(serum total bilirubin,STB)、白蛋白(albumin,ALB)、血小板(platelet,Plt)等指標(biāo)。

    1.2.3 觀察指標(biāo)

    觀察并比較各組的臨床資料、脾臟大小參數(shù)及肝脾硬度測量結(jié)果的差異和變化, 分析SS 與脾臟肋間厚度和脾臟長徑之間的相關(guān)性, 并分析脾臟大小參數(shù)、SS、LS 及二者聯(lián)合對代償期和失代償期肝硬化的診斷效能。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS(version 22.0;IBM)和Graphpad Prism(version 8.2.1)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。 計量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示。 采用方差分析對各組脾臟肋間厚度、 脾臟長徑及SS 進(jìn)行比較, 方差齊時采用單因素ANOVA 檢驗, 方差不齊時采用Welch 矯正檢驗;組間存在差異者,進(jìn)行兩兩比較。采用Spearman 秩相關(guān)分析法對脾臟肋間厚度和脾臟長徑與SS 測值之間的相關(guān)性進(jìn)行分析。 最后,采用多因素Logistic 回歸建立LS 及SS 聯(lián)合的回歸方程, 繪制各指標(biāo)受試者工作特性(receiver operator characteristic curve,ROC)曲線并獲得曲線下面積 (area under curve,AUC),取Youdon 指數(shù)最大時作為最佳截斷值, 計算相應(yīng)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值(positive predictive value,PPV)及陰性預(yù)測值(negative predictive value,NPV)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義,P<0.01 為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 3 組肝臟相關(guān)指標(biāo)

    收集患者肝臟實驗室檢查及超聲檢查相關(guān)數(shù)據(jù),作為對肝硬化患者嚴(yán)重程度分期的參考。3 組患者肝臟相關(guān)指標(biāo)見表1。

    表1 3 組肝臟相關(guān)指標(biāo)Tab.1 Liver related indexes in 3 groups

    2.2 代償期及失代償期肝硬化患者脾臟大小及硬度變化

    2.2.1 3組脾臟肋間厚度、長徑及脾臟硬度比較

    正常組、代償組、失代償組脾臟肋間厚度分別為(3.8±0.5)cm、(4.9±0.9)cm、(5.5±0.9)cm,脾臟長徑分別為 (10.0 ± 1.5) cm、(12.6 ± 1.9) cm、(13.2 ±1.8) cm,3 組間差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.001); 正常組、 代償組、 失代償組SS 測值分別為(16.3±2.2)kPa、(34.9±7.9)kPa、(47.2±11.5)kPa,3 組間差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.001)。 兩兩比較,上述三類數(shù)據(jù)其任意兩組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 見表2。

    2.2.2 脾臟硬度與脾臟肋間厚度及長徑的相關(guān)性分析

    相關(guān)分析結(jié)果示,SS 隨脾臟長大而增大。SS 與脾臟肋間厚度、脾臟長徑均呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)分別約為0.743 和0.624(P<0.001)。 見圖1。

    圖1 SS 與脾臟肋間厚度(A)和脾臟長徑(B)的相關(guān)性分析Fig.1 Correlation analysis between SS and spleen intercostal thickness(A)and spleen length(B)

    2.3 3組脾臟SWE成像表現(xiàn)

    應(yīng)用2D-SWE 成功獲取了正常組、代償組及失代償組患者的SS 測值。 正常組患者脾臟SWE 圖多表現(xiàn)為淺藍(lán)色(圖2A),代償組患者多表現(xiàn)為青綠色-淺黃色,取樣框充盈較好,顏色較均勻(圖2B),以青綠色為主; 失代償組脾臟SWE 表現(xiàn)為黃-橙-紅色, 多為紅黃相間的混雜色, 以橙黃色為主(圖2C)。

    圖2 3 組脾臟SWE 影像對比Fig.2 Comparison of spleen SWE images in 3 groups

    2.4 各指標(biāo)對代償期及失代償期肝硬化的診斷效能分析

    繪制脾臟肋間厚度、脾臟長徑診斷代償期及失代償期肝硬化的ROC 曲線。 脾臟肋間厚度診斷失代償期肝硬化的AUC 為0.733[95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)0.623 ~0.843。P<0.001],以5.0 cm 作為截斷值,靈敏度、特異度、PPV 及NPV 分別為67.5%、70.0%、77.4%、57.1%;脾臟長徑診斷失代償期肝硬化的AUC 為0.581,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

    分別繪制LS、SS 及二者聯(lián)合診斷代償期和失代償期肝硬化的ROC 曲線。LS 鑒別代償期及失代償期肝硬化的AUC 為0.757,以15.5 kPa 為截斷值,靈敏度、特異度、PPV 及NPV 分別為75.0%、72.5%、73.2%及74.4%。SS 診斷失代償期肝硬化的AUC 為0.818,以37.3 kPa 作為截斷值, 靈敏度、 特異度、PPV 及NPV 分別為82.5%、67.5%、71.7%及79.4%。 運用Logistic 回歸所得肝脾硬度聯(lián)合的回歸方程為Z =0.138×SS+0.144×LS-7.916(P<0.05),由Z 值繪制肝脾硬度聯(lián)合的ROC 曲線,其AUC 為0.854,靈敏度、特異度、PPV 及NPV 分別為87.5%、72.5%、76.1%及85.3%,均高于單獨運用肝臟或脾臟硬度。 見表3及圖3、4。

    圖3 脾臟肋間厚度、脾臟長徑及SS 的ROC 曲線Fig. 3 ROC curves of spleen intercostal thickness, spleen length and SS

    表3 SS、脾臟肋間厚度、脾臟長徑對失代償期肝硬化的診斷效能Tab.3 Diagnostic performances of SS,spleen thickness,splenic bipolar length in decompensated liver cirrhosis

    3 討論

    中國是目前全球肝病發(fā)病較多的國家之一[17]。2016年,中國慢性肝病及肝硬化患病人數(shù)已升高至1 200 萬人,且患病人群不斷年輕化[18]。 肝硬化時,肝小葉內(nèi)纖維組織增生,肝竇受壓變窄甚至閉塞,肝內(nèi)血管阻力增加導(dǎo)致門靜脈回流受阻而壓力增高,引起門靜脈高壓及一系列相關(guān)并發(fā)癥[19,20],嚴(yán)重影響患者的生存。 然而,目前對肝硬化嚴(yán)重程度的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為穿刺活檢,為侵入性檢查,患者依從性差。因此尋找一種無創(chuàng)便捷且能夠早期評估肝硬化程度的方法尤為重要。超聲SWE 是近年來發(fā)展起來的新超聲技術(shù),其通過檢測特定動態(tài)應(yīng)力激勵組織產(chǎn)生的剪切波在組織內(nèi)部傳播的速度來反映組織的硬度,從而實現(xiàn)組織硬度的定性或定量表示[21~23]。 相較于其他彈性成像技術(shù),2D-SWE 有實時、準(zhǔn)確性高、受腹水、肥胖等的影響小等優(yōu)點[4,24]。

    圖4 LS、SS 及二者聯(lián)合的ROC 曲線Fig.4 ROC curves of LS,SS and their combination

    目前SWE 測量LS 已廣泛應(yīng)用于對肝纖維化程度的評估[9]。 Luo QT 等[25]Meta 分析表明,2D-SWE 所測量的LS 對肝纖維化各分期的鑒別都有較好的準(zhǔn)確性(P < 0.05);筆者研究ROC 曲線分析結(jié)果表明LS 診斷失代償期肝硬化的AUC 為0.757,具有一定的診斷價值。 然而,隨著肝硬化程度發(fā)展,LS 測量值將具有較大的變異性。 首先,LS 只能反映肝臟本身的變化, 而肝硬化晚期的門靜脈壓力主要由肝外因素決定[10,11];其次,LS 測值受到多種患者相關(guān)因素的干擾,Bazerbachi F 等[26]納入16 082 例患者的Meta分析中,發(fā)現(xiàn)糖尿病、血脂異常、腰圍、肝炎活動性和檢查時收縮壓對LS 測量結(jié)果的改變有統(tǒng)計學(xué)意義。 研究表明,LS 測值受肝炎活動性影響較大,在不同ALT 水平的患者中,其診斷肝硬化的效能不如SS穩(wěn)定[27~29]。

    歐洲超聲醫(yī)學(xué)與生物學(xué)聯(lián)合會(European Federation for Ultrasound in Medicine and Biology,EFSUMB)于最新的超聲彈性成像應(yīng)用于肝外組織的指南和建議中, 提出了SS 替代LS 用于肝纖維化分期指標(biāo)的可行性[16]。 脾臟變大是肝硬化較早出現(xiàn)的體征,由肝硬化患者門靜脈高壓所致脾臟血液回流受阻引起。此外,由于特定信號通路的過度激活,脾臟發(fā)生淋巴細(xì)胞增殖、白髓增生、新生血管形成及組織纖維化等改變[30],上述改變共同導(dǎo)致SS 的增加。 并且脾臟位置表淺,便于獲得高質(zhì)量的SWE 圖像[31]。 目前,對于SS 預(yù)測臨床顯著性門靜脈高壓及高危食管靜脈曲張已有較多證據(jù), 但是在代償期和失代償期肝硬化患者的SS 變化及其與正常人的差異方面尚無統(tǒng)一的結(jié)論。筆者研究中,隨著肝硬化程度的發(fā)展,脾臟大小及SS均逐漸升高, 且SS 與脾臟肋間厚度和脾臟長徑間均具有較強(qiáng)的相關(guān)性,與Zhu YL 等[32]相關(guān)研究結(jié)果相近, 證實SS 對肝纖維化及肝硬化的鑒別具有良好的性能。 Samir AE 等[33]研究表明,SS 檢測臨床顯著肝纖維化和肝硬化的AUC 為0.88, 靈敏度和特異度分別為0.70 和0.87。Colecchia A 等[34]研究表明,SS 的升高是臨床失代償期的危險因素。 筆者研究發(fā)現(xiàn)SS 對失代償期肝硬化的診斷具有良好的價值。以37.3 kPa 為截斷值,SS 診斷臨床失代償期的AUC 為0.818,靈敏度及特異度分別為82.5%及67.5%, 且其診斷效能優(yōu)于LS、脾臟肋間厚度及脾臟長徑。

    然而,SS 在臨床的大范圍推廣仍存在一定的限制, 因為其對脾臟較小或脾臟已切除的患者并不適用,且較易受肺、腸氣、中心型肥胖等的干擾而影響其可重現(xiàn)性[16]。 一項2020年的共識聲明表明,目前關(guān)于SS 診斷肝硬化的證據(jù)水平仍然較低, 尚無法推薦SS作為診斷肝硬化的指標(biāo)[35]。 王超君等[36]曾將LS、SS 與AST 與Plt 比值指數(shù)聯(lián)合以對肝硬化食管靜脈曲張程度進(jìn)行探究,結(jié)果顯示三者聯(lián)合的診斷效能均高于三者單獨運用。筆者研究肝脾硬度聯(lián)合對鑒別失代償期與代償期肝硬化的AUC 為0.854,高于SS 或LS 單獨運用,表明在SS 基礎(chǔ)上聯(lián)合LS 應(yīng)用能夠進(jìn)一步提高其診斷效果。 因此可將SS 測量納入對肝硬化患者的常規(guī)評估中,以幫助對肝硬化患者病情的早期評估及并發(fā)癥的預(yù)測。

    此外,筆者研究存在一定的局限性。首先,研究樣本量較少,是一項單中心的研究,可能會對結(jié)果支撐作用??;其次,由于對腹水的分度具有主觀性,研究中部分患者未獲取到完整的Child-Pugh 分級資料,因而無法對SS 與Child-Pugh 評分之間進(jìn)行相關(guān)性分析;最后,研究所納入肝硬化患者的病因多樣,由于不同疾病組織的病理生理學(xué)改變及病程發(fā)展有一定差異, 其SWE 檢查結(jié)果與肝硬化發(fā)展程度之間的關(guān)系可能有所不同。 關(guān)于SS 在不同程度肝硬化診斷中的應(yīng)用價值,尚有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,針對肝硬化不同病因及Child-Pugh 分級進(jìn)行綜合評估。

    4 結(jié)論

    應(yīng)用2D-SWE 技術(shù)成功獲取了SS 測值。 隨著肝硬化程度的加重,SS 逐漸升高。SS 在鑒別代償期與失代償期肝硬化中具有較好價值, 在此基礎(chǔ)上聯(lián)合LS可進(jìn)一步提升其診斷效能。

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