瘙癢與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床預(yù)后的關(guān)系及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測

張 源, 周 娟, 黎文香, 劉金香, 湯小湄, 羅惠娟

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科,廣東 廣州 510630)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠期最常見的肝臟疾病之一,它的特點(diǎn)是在妊娠中晚期出現(xiàn)無皮疹的瘙癢,伴血清總膽汁酸(total bile acid,TBA)升高,分娩后自動(dòng)緩解[1-2]。一般來說,ICP在孕婦中是一種良性疾病,但它可導(dǎo)致不良的新生兒結(jié)局,如胎兒窘迫、羊水糞染(meconium-stained amniotic fluid, MSAF)、早產(chǎn)和宮內(nèi)胎兒死亡[3]。TBA水平≥40 μmol/L的ICP患者胎兒風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。國外研究者將僅TBA水平升高,不伴瘙癢和其他肝功能改變的患者定義為妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥(asymptomatic hypercholanemia of pregnancy,AHP)[5]。目前,關(guān)于無癥狀I(lǐng)CP的研究還較少。一些研究人員認(rèn)為它僅僅是ICP的一種特殊類型,應(yīng)該同ICP一樣進(jìn)行管理[6]。但也有人認(rèn)為無癥狀I(lǐng)CP只是孕婦的一種亞健康狀態(tài),不會(huì)增加懷孕風(fēng)險(xiǎn),不需要特殊治療[7]。也有報(bào)道稱有或無癥狀的ICP具有不同的膽汁酸代謝,因此它們是兩種不同的疾病[8]。一直以來,臨床發(fā)現(xiàn)ICP是由于孕婦出現(xiàn)皮膚瘙癢后通過檢測TBA,并排除其他皮膚瘙癢和肝功能異常的情況得以診斷,因此,大多數(shù)此類患者都屬于合并瘙癢的ICP。由于TBA的測量已成為臨床產(chǎn)科檢查的常規(guī),越來越多的患者被發(fā)現(xiàn)屬于無癥狀型的ICP[8]。如何定義無癥狀I(lǐng)CP目前仍然不清楚,國內(nèi)關(guān)于無癥狀I(lǐng)CP的報(bào)道也較少,本研究通過比較有癥狀和無癥狀I(lǐng)CP與正常孕婦的產(chǎn)檢情況、臨床特征及胎兒預(yù)后,探討各組是否具有不同的臨床特征,評(píng)估瘙癢,TBA與圍產(chǎn)期發(fā)病率的相關(guān)性,以評(píng)價(jià)其在預(yù)測ICP預(yù)后中的意義。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 本次回顧性研究包括2012年7月1日至2020年12月31日在暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院分娩的32 633名孕婦。每位婦女在懷孕期間至少接受1次TBA檢測。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)中國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》和英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(2011)《產(chǎn)科膽汁淤積癥指南》[9],ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:不明原因瘙癢伴血清空腹TBA水平升高(≥10 μmol/L)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferas, ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase,AST)輕度或中度升高或血清膽紅素升高;分娩后瘙癢和肝功能障礙恢復(fù)正常的。當(dāng)患者無明顯臨床癥狀,僅空腹TBA升高(≥10 μmol/L),其他血清學(xué)指標(biāo)無異常時(shí),診斷為無癥狀I(lǐng)CP[5, 8, 10]。ICP組納入標(biāo)準(zhǔn): 妊娠期血清空腹TBA≥10 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)為:臨床資料不完整,無法排除其他可能導(dǎo)致肝功能異常的妊娠并發(fā)癥,如活動(dòng)性甲型、乙型或丙型肝炎病毒、艾滋病毒、梅毒、巨細(xì)胞病毒、弓形蟲或EB病毒感染、自身免疫性疾病、酗酒、HELLP(溶血、肝酶升高和低血小板)綜合征、皮膚疾病或膽道梗阻性肝炎。共有359例患者被診斷為ICP,其中104例為伴瘙癢癥狀I(lǐng)CP, 255例為無瘙癢癥狀的ICP。瘙癢癥狀可間歇性或連續(xù)發(fā)生,夜間明顯,輕、中、重度不等,分布在掌、足,有時(shí)伴發(fā)肢體軀干,伴有失眠,無皮疹。所有患者均接受隨訪,直至分娩后TBA恢復(fù)正常。對(duì)照組納入和排除標(biāo)準(zhǔn):隨機(jī)選取同期分娩的,產(chǎn)檢TBA正常的孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn)是孕期有妊娠并發(fā)癥或合并癥的孕產(chǎn)婦,見圖1。

圖1 研究對(duì)象篩選流程圖

1.3分組 收集完整的產(chǎn)檢和圍產(chǎn)期數(shù)據(jù)。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn),將所有患者分為有癥狀I(lǐng)CP組和無癥狀I(lǐng)CP組。根據(jù)病程進(jìn)一步分為早發(fā)型(妊娠28周前發(fā)病)和晚發(fā)型(妊娠28周后發(fā)病)2組。根據(jù)TBA水平的不同分為輕度(TBA≥10 μmol/L <40 μmol/L)和重度(TBA≥40 μmol/L)組。

1.4臨床觀察指標(biāo)

1.4.1主要指標(biāo) 產(chǎn)婦主要指標(biāo)包括:瘙癢(在入院時(shí)和病程記錄中明確描述有或無瘙癢癥狀)、肝功能[包括ALT、AST、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、甘氨膽酸(glycocholic acid,GC)]、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)、分娩方式[包括正常分娩、剖宮產(chǎn)和陰道助產(chǎn)(包括產(chǎn)鉗和胎頭真空吸引)]。

胎兒/新生兒主要指標(biāo)包括:羊水異常(包括MSAF和羊水過少)、早產(chǎn)(妊娠<37周,包括醫(yī)源性和自發(fā)性早產(chǎn))、胎兒窘迫、新生兒窒息(pH<7.10, 5 min時(shí)Apgar評(píng)分<7)、胎兒宮內(nèi)死亡(妊娠28周后的胎兒死亡)。

1.4.2次要指標(biāo) 產(chǎn)婦的次要指標(biāo)包括:分娩時(shí)的胎齡、分娩時(shí)的體重指數(shù)(body mass index,BMI)、妊娠次數(shù)和分娩次數(shù)以及診斷膽汁酸異常時(shí)的胎齡。

胎兒/新生兒的次要指標(biāo)包括:分娩前臍帶血流量收縮壓/舒張壓比(systolic blood pressure/diastolic blood pressure, S/D)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsitility index, PI)、阻力指數(shù)(Resistance Index, RI),新生兒體重和性別。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 我院孕婦發(fā)生ICP的發(fā)生率為1.1%,其中無癥狀I(lǐng)CP較多(71.03%),其余為有癥狀I(lǐng)CP(28.97%)。3組在年齡、膽汁酸異常時(shí)胎齡、陰道助產(chǎn)率、性別比、胎兒窘迫率、羊水過少、新生兒窒息率等指標(biāo)上,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組間BMI、孕次、分娩次數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;無癥狀I(lǐng)CP組孕次、產(chǎn)次明顯高于對(duì)照組;有癥狀I(lǐng)CP組BMI明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。3組肝功能指標(biāo)TBA、ALT、AST、TBIL、GC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與對(duì)照組比較,有癥狀I(lǐng)CP組各肝功能指標(biāo)均顯著升高,無癥狀I(lǐng)CP組TBA、ALT、TBIL、GC顯著升高(P<0.05)。3組分娩前臍血流差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,均在正常范圍內(nèi);ICP組,尤其是有癥狀I(lǐng)CP組,臍血流值都在正常范圍的上限。有癥狀I(lǐng)CP或無癥狀I(lǐng)CP患者發(fā)生GDM、新生兒低體重和早產(chǎn)(醫(yī)源性和自發(fā)性早產(chǎn))的風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。有癥狀I(lǐng)CP組剖宮產(chǎn)率最高,其次是無癥狀I(lǐng)CP組,對(duì)照組最低(P<0.05)。有癥狀I(lǐng)CP組發(fā)生羊水異常(MSAF)的風(fēng)險(xiǎn)最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與對(duì)照組相比,無癥狀I(lǐng)CP組發(fā)生MSAF的風(fēng)險(xiǎn)無明顯升高。見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2有癥狀I(lǐng)CP組與無癥狀I(lǐng)CP組臨床資料比較 大多數(shù)患者為輕度無癥狀I(lǐng)CP,占54.6%。重度無癥狀I(lǐng)CP在妊娠28周前確診的患者多于其他組(P<0.05)。重度組剖宮產(chǎn)率高于輕度組,輕度無癥狀I(lǐng)CP陰道分娩率最高,與其他3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。盡管各組間總體早產(chǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但在醫(yī)源性早產(chǎn)組中,輕度無癥狀I(lǐng)CP組的早產(chǎn)率最低(P<0.05)。重度有癥狀I(lǐng)CP組羊水異常明顯高于其他組(P=0.025)。本研究中有2例胎兒宮內(nèi)死亡: 1例為遲發(fā)性重度有癥狀I(lǐng)CP,妊娠至36孕周死胎引產(chǎn),1例為遲發(fā)性輕度無癥狀I(lǐng)CP,妊娠至34孕周發(fā)生死胎,胎死宮內(nèi)后發(fā)現(xiàn)膽汁酸升高,然而,組間胎兒宮內(nèi)病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,各組在胎兒窘迫和新生兒窒息方面差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。

表2 有癥狀I(lǐng)CP組與無癥狀I(lǐng)CP組的臨床資料比較[例(%)]

2.3ICP圍產(chǎn)期發(fā)病率的危險(xiǎn)因素分析 采用Logistic回歸預(yù)測圍產(chǎn)期發(fā)病率(包括胎兒窘迫、羊水異常、胎兒宮內(nèi)死亡、剖宮產(chǎn)和新生兒窒息)。結(jié)果表明:瘙癢發(fā)生率、TBA值與圍產(chǎn)期疾病呈正相關(guān)(校正OR2.576、1.033; 95%CI分別為1.501～4.422, 1.020～1.046)。按TBA值分為0～9.999 μmol/L、10～19.999 μmol/L、20～29.999 μmol/L、30～39.999 μmol/L、≥40 μmol/L 5組。以0～9.999 μmol/L組為參考組,與其他4組比較。結(jié)果顯示,圍產(chǎn)期發(fā)病率以對(duì)照組最低(33.83%),TBA≥10 μmol/L時(shí)顯著高于對(duì)照組(TBA為10～19.99 μmol/L、20～29.9999 μmol/L、30～39.9999 μmol/L和≥40 μmol/L時(shí)發(fā)病率分別為65.16%、67.01%、53.85%、80.60%)。見圖2。

有癥狀I(lǐng)CP組和無癥狀I(lǐng)CP組圍產(chǎn)期發(fā)病率隨TBA值的增加而增加,其中有癥狀I(lǐng)CP組TBA≥40 μmol/L時(shí)發(fā)生率最高,增加12.047倍(無癥狀I(lǐng)CP組增加6.302倍)。見表3。

表3 ICP圍產(chǎn)期發(fā)病率的危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

目前,ICP引起瘙癢的原因尚未明確,有研究指出一些內(nèi)源性化合物可能作為瘙癢的生化介質(zhì),次級(jí)膽汁酸可激活感覺神經(jīng)上的 G 蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體1(G protein coupled bile acid receptor 1, GpBAR1)刺激脊髓內(nèi)瘙癢選擇性神經(jīng)肽釋放,引發(fā)GpBAR1依賴性瘙癢反應(yīng)[11],但無癥狀I(lǐng)CP患者次級(jí)膽汁酸未見升高,故可能無明顯瘙癢。西班牙的1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)ICP患者屬于無癥狀I(lǐng)CP[8]。Lunzer等[7]研究表明只有48%的血清GC顯著增加的孕婦有皮膚瘙癢。當(dāng)患者妊娠早期肝功能正常,妊娠期無瘙癢時(shí),很可能忽略常規(guī)膽汁酸檢查,大量無癥狀I(lǐng)CP病例可能被漏診。如果考慮到遺漏的無癥狀患者,ICP的實(shí)際發(fā)生率可能更高。然而目前對(duì)于孕期TBA的檢測頻率暫時(shí)沒有臨床建議。在本研究中,無癥狀I(lǐng)CP占總ICP的71.03%,近一半的重度無癥狀I(lǐng)CP發(fā)生在妊娠28周之前。在過去的研究中發(fā)現(xiàn),血清膽汁酸和妊娠早期出現(xiàn)瘙癢是早產(chǎn)的獨(dú)立預(yù)測因素[12]。以上結(jié)果提示,整個(gè)孕期應(yīng)定期進(jìn)行TBA監(jiān)測,特別是高危孕婦,如有產(chǎn)科膽汁淤積癥史、原因不明死產(chǎn)、病毒性肝炎、雙胎或GDM病史的孕婦,以避免漏診無癥狀I(lǐng)CP患者,特別是嚴(yán)重早發(fā)型無癥狀I(lǐng)CP患者[13-15]。

本研究表明,有癥狀I(lǐng)CP或無癥狀I(lǐng)CP的孕婦合并GDM的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增高,可能與胰島素抵抗和激素的變化導(dǎo)致孕期母體脂質(zhì)代謝的改變有關(guān)[16]。因此,ICP也被認(rèn)為是一種代謝性疾病[17-18]。有癥狀I(lǐng)CP患者發(fā)生早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的概率在所有組中為最高。雖然無癥狀I(lǐng)CP組僅TBA和GC升高,但剖宮產(chǎn)和早產(chǎn)(醫(yī)源性或自發(fā)性早產(chǎn))的發(fā)生率均高于對(duì)照組。因此,無癥狀I(lǐng)CP也是一種增加圍產(chǎn)期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的病理狀態(tài),需要臨床醫(yī)生的重視。

預(yù)防圍產(chǎn)兒死亡是ICP孕期管理中面臨的一個(gè)主要問題。大多數(shù)研究支持妊娠37～38周后ICP患者可考慮積極分娩[19-22],但并非所有產(chǎn)科專業(yè)人士都同意積極治療的概念[23]。由于隨著產(chǎn)科質(zhì)量的普遍提高,ICP圍產(chǎn)兒死亡率與整體圍產(chǎn)兒死亡率相比,并沒有明顯增高。一些研究表明,積極的治療可以降低圍產(chǎn)期嬰兒的死亡率,但也有研究提出不同意見[24-25]。由于缺乏來自隨機(jī)臨床試驗(yàn)的證據(jù)來支持主動(dòng)引產(chǎn)可以避免宮內(nèi)胎兒死亡的結(jié)論,目前指南建議為患者提供知情決策指導(dǎo)的個(gè)體化管理,而不是常規(guī)實(shí)施主動(dòng)管理方案[26-27]。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)向患者清楚地提供科學(xué)證據(jù),包括現(xiàn)有管理方案的風(fēng)險(xiǎn)和好處,共同作出何時(shí)分娩的決定[9, 28]。本研究中,無論輕度或重度、有癥狀或無癥狀I(lǐng)CP,無征兆的宮內(nèi)胎兒死亡都有可能的發(fā)生,但I(xiàn)CP組與對(duì)照組并無明顯差異。積極的治療,包括藥物治療,嚴(yán)格監(jiān)護(hù)胎兒,及時(shí)發(fā)現(xiàn)羊水異常和(或)肝功能異常加重,及時(shí)終止妊娠,可能是本研究中各組胎兒窘迫和新生兒窒息率無差異的原因。

ALT在無癥狀I(lǐng)CP組中在正常范圍內(nèi),但高于對(duì)照組。由于血液稀釋,整個(gè)孕期的轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素,正常上限比非孕期低20%[29]。本研究結(jié)果表明,有癥狀I(lǐng)CP患者的肝功能異常更常見,也更嚴(yán)重,而無癥狀I(lǐng)CP患者的肝功能也受到影響,但仍在代償范圍內(nèi)。這些結(jié)果提示無癥狀I(lǐng)CP可能是一種輕微的產(chǎn)科膽汁淤積癥。與對(duì)照組相比,胎兒產(chǎn)前臍血流有所增高,尤其是有癥狀I(lǐng)CP組,但仍在正常范圍。因此利用胎兒臍血流預(yù)測ICP胎兒慢性缺氧仍十分困難。這些結(jié)果表明,胎盤血管的損傷可能還在代償范圍內(nèi)或膽汁酸可能還存在其他損傷胎兒的機(jī)制。有研究報(bào)道膽汁酸對(duì)胎兒的直接損害能通過抑制肺表面活性劑的產(chǎn)生或直接損傷胎兒心肌,導(dǎo)致胎兒心律失常、心力衰竭,甚至在子宮內(nèi)死亡[30-31]。

值得注意的是,49.15%的嚴(yán)重?zé)o癥狀I(lǐng)CP病例發(fā)生在妊娠28周之前。有證據(jù)表明,早發(fā)性ICP與不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[32-33]。重度無癥狀I(lǐng)CP和輕度或重度有癥狀I(lǐng)CP患者的剖宮產(chǎn)和早產(chǎn)率明顯增高,可能與醫(yī)源性的干預(yù)有關(guān)。

在分析圍產(chǎn)期發(fā)病率與臨床指標(biāo)的關(guān)系時(shí),本研究發(fā)現(xiàn)瘙癢、TBA濃度與圍產(chǎn)期嬰兒預(yù)后呈正相關(guān)。有癥狀I(lǐng)CP的圍產(chǎn)期發(fā)病率增加2.576倍。當(dāng)TBA≥10 μmol/L時(shí)圍產(chǎn)期發(fā)病率顯著增加。TBA 30～39.999 μmol/L組圍產(chǎn)期發(fā)病率雖升高,但無明顯差異,可能與本組病例較少有關(guān)。當(dāng)TBA≥40 μmol/L時(shí),圍產(chǎn)期發(fā)病率明顯升高,這與其他研究一致[34-35]。值得注意的是,在相同的TBA水平下,有癥狀I(lǐng)CP組的新生兒風(fēng)險(xiǎn)明顯高于無癥狀I(lǐng)CP組,有時(shí)甚至高出數(shù)倍。這些結(jié)果表明無癥狀I(lǐng)CP的預(yù)后優(yōu)于有癥狀I(lǐng)CP。在ICP患者中,輕度無癥狀I(lǐng)CP的預(yù)后最好,剖宮產(chǎn)和早產(chǎn)率也是各ICP組中最低的,可見TBA濃度和瘙癢與預(yù)后可能都有關(guān)系。

綜上所述,ICP是妊娠期的嚴(yán)重并發(fā)癥。無癥狀I(lǐng)CP在我國南方相對(duì)常見。有癥狀I(lǐng)CP與無癥狀I(lǐng)CP雖然臨床風(fēng)險(xiǎn)相似,但無癥狀I(lǐng)CP常表現(xiàn)為輕度ICP,有較好的圍產(chǎn)期結(jié)局。胎兒宮內(nèi)死亡在有癥狀I(lǐng)CP和無癥狀I(lǐng)CP中都可無預(yù)警發(fā)生,因此,瘙癢不應(yīng)成為診斷ICP的先決條件。妊娠期間應(yīng)定期檢查TBA等肝功能指標(biāo),特別是高危孕婦,以防止誤診無癥狀I(lǐng)CP。雖然目前沒有胎兒監(jiān)護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)方法,但適當(dāng)積極的產(chǎn)科干預(yù)可能減少不良圍產(chǎn)期結(jié)局。