術(shù)前Th1/Th2、TNF-α、ALB與老年胃癌根治術(shù)后肺部感染關(guān)系及預(yù)測(cè)效能

吳伶莉,湯 莉

吳伶莉,湯莉,杭州市腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科 浙江省杭州市 310001

吳伶莉,本科,主管技師,研究方向?yàn)獒t(yī)學(xué)檢驗(yàn).

0 引言

胃癌根治術(shù)是治療早期和中期胃癌的有效方法,由于手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng),創(chuàng)傷較大,長(zhǎng)時(shí)間麻醉引起交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸分泌大量?jī)翰璺影?易對(duì)心肺功能產(chǎn)生不良影響,加之氣管插管、拔管、術(shù)后留置胃管等侵入性操作,使術(shù)后肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)增加,尤其是伴心肺功能降低、合并多種內(nèi)科基礎(chǔ)疾病、體質(zhì)下降的老年人群[1].資料顯示[2],胃癌根治術(shù)后肺部感染發(fā)生率為18.88%,明顯增加治療難度,給患者術(shù)后康復(fù)帶來(lái)嚴(yán)重威脅,因此早期預(yù)測(cè)其風(fēng)險(xiǎn)意義重大[3,4].輔助性T細(xì)胞1(helper T cells 1,Th1)/輔助性T細(xì)胞2(helper T cells 2,Th2)是機(jī)體免疫系統(tǒng)重要組成部分,生理狀態(tài)保持動(dòng)態(tài)平衡,當(dāng)Th1功能減弱,Th2增強(qiáng)時(shí),可破壞兩者平衡,誘發(fā)感染[5].腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是一種炎癥介質(zhì),其基因多態(tài)性與肺炎易感性息息相關(guān),在驅(qū)動(dòng)肺部炎癥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[6,7].白蛋白(albumin,ALB)是來(lái)源于肝臟的一種蛋白質(zhì),近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),其在卒中后肺部感染患者中降低,是肺部感染的一個(gè)潛在預(yù)測(cè)因子[8].本研究探討術(shù)前Th1/Th2、TNF-α、ALB與老年胃癌根治術(shù)后肺部感染關(guān)系及預(yù)測(cè)效能,旨在為臨床預(yù)防感染、加快術(shù)后康復(fù)等提供參考.

1 材料和方法

1.1 材料 入選標(biāo)準(zhǔn): (1)符合胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];(2)年齡≥60歲;(3)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(4)無(wú)腹主動(dòng)脈周圍明顯腫大淋巴結(jié);(5)經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò),簽署知情同意書(shū).排除標(biāo)準(zhǔn): (1)術(shù)前病理診斷不明確者;(2)身體一般狀況不能耐受手術(shù)者;(3)伴有其他系統(tǒng)原發(fā)性癌癥者;(4)術(shù)前合并感染者;(5)免疫缺陷者.

按照以上納排標(biāo)準(zhǔn)選取2020-04/2022-06我院收治的135例老年胃癌根治術(shù)后肺部感染患者(感染組)及135例未感染患者(對(duì)照組)作為研究對(duì)象.肺部感染的診斷參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[10].

1.2 方法

1.2.1 資料收集: 采用一般資料調(diào)查表收集患者人口學(xué)資料(年齡、體質(zhì)量指數(shù)、性別)、腫瘤學(xué)信息(病理分期、腫瘤部位、腫瘤最大直徑、組織學(xué)分型)、合并疾病,并在術(shù)后完善手術(shù)相關(guān)情況(手術(shù)途徑、手術(shù)方式、消化道重建方式、淋巴結(jié)清掃范圍、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)后留置胃管時(shí)間)的統(tǒng)計(jì).

1.2.2 主要試劑與儀器: 流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司FACSCalibur);全自動(dòng)細(xì)胞分析儀(日本光電工業(yè)株式會(huì)社MEK-6318K);酶標(biāo)儀(英國(guó)DENLEY公司W(wǎng)S050型);TNF-α試劑盒(美國(guó)BD公司).

1.2.3 檢測(cè)方法: 于術(shù)前采集上臂3 mL靜脈抗凝全血標(biāo)本(用以檢測(cè)Th1/Th2、ALB)和3 mL靜脈血(3500 r/min離心10 min,分離血清用以檢測(cè)血清TNF-α).取抗凝全血標(biāo)本,采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)Th1/Th2;取血清標(biāo)本,采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清TNF-α;取抗凝全血標(biāo)本,行血常規(guī)檢測(cè),記錄ALB水平.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 24.0軟件,計(jì)數(shù)資料用n(%)表示,以χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料采用Ridit檢驗(yàn);計(jì)量資料以(mean±SD)表示,以t檢驗(yàn);采用二元Logistic回歸分析老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的相關(guān)影響因素,運(yùn)用R語(yǔ)言繪制預(yù)測(cè)老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的列線圖模型,獲取列線圖的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)能力指數(shù)(concordance index,C-index)評(píng)價(jià)其預(yù)測(cè)能力,采用Bootstrap法繪制預(yù)測(cè)曲線、校準(zhǔn)曲線、理想曲線評(píng)價(jià)列線圖與實(shí)際觀測(cè)結(jié)果的一致性,繪制決策曲線分析(DCA)評(píng)價(jià)列線圖模型的臨床效用.P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 感染組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、性別、病理分期、腫瘤部位、腫瘤最大直徑、組織學(xué)分型、手術(shù)途徑、手術(shù)方式、消化道重建方式、淋巴結(jié)清掃范圍、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、高血壓、冠心病資料與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;感染組手術(shù)時(shí)間、術(shù)后留置胃管時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組,術(shù)中出血量高于對(duì)照組,糖尿病患者多于對(duì)照組(P＜0.05).見(jiàn)表1.

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組術(shù)前Th1/Th2、TNF-α、ALB比較 感染組術(shù)前Th1/Th2、ALB低于對(duì)照組,TNF-α高于對(duì)照組(P＜0.05).見(jiàn)表2.

表2 兩組術(shù)前Th1/Th2、TNF-α、ALB比較(mean±SD)

表3 老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的二元Logistic回歸分析

2.3 老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的二元Logistic回歸分析 二元Logistic回歸分析因變量: 術(shù)后肺部感染,否=0,是=1;自變量: 手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、糖尿病、術(shù)后留置胃管時(shí)間、Th1/Th2、TNF-α、ALB,其中手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后留置胃管時(shí)間、Th1/Th2、TNF-α、ALB為連續(xù)變量,按實(shí)際值賦值,糖尿病: 無(wú)=0,有=1;統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,手術(shù)時(shí)間[OR(95%CI): 12.969(1.103-152.489)]、術(shù)中出血量[OR(95%CI): 10.399(1.087-99.475)]、糖尿病[OR(95%CI): 12.066(1.925-75.625)]、術(shù)后留置胃管時(shí)間[OR(95%CI): 12.505(3.184-49.113)]、TNF-α[OR(95%CI): 13.940(2.428-80.029)]均是老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素,Th1/Th2[OR (95%CI): 0.337(0.131-0.869)]、ALB[OR (95%CI): 0.484(0.256-0.914)]均是老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的相關(guān)保護(hù)因素(P＜0.05).見(jiàn)表3.

2.4 老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的列線圖預(yù)測(cè)模型 基于二元Logistic回歸分析篩選出來(lái)的相關(guān)危險(xiǎn)因素(手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、糖尿病、術(shù)后留置胃管時(shí)間、TNF-α)和相關(guān)保護(hù)因素(Th1/Th2、ALB),構(gòu)建預(yù)測(cè)老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的列線圖預(yù)測(cè)模型,見(jiàn)圖1.從該列線圖模型可知,只要獲取了患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、糖尿病、術(shù)后留置胃管時(shí)間、Th1/Th2、TNF-α、ALB取值,可分別從得到其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,各項(xiàng)取和即為總風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,最終直觀得到每例患者對(duì)應(yīng)的感染預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn),結(jié)果表明,手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、糖尿病、術(shù)后留置胃管時(shí)間、TNF-α越大,預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)越大,Th1/Th2、ALB越大,預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)越小.

圖1 老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的列線圖預(yù)測(cè)模型.Th1/Th2: 輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2;TNF-α: 腫瘤壞死因子-α;ALB: 白蛋白.

2.5 列線圖預(yù)測(cè)模型的檢驗(yàn) 對(duì)老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)和外部驗(yàn)證,其預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)能力指數(shù)(concordance index,C-index)達(dá)0.985,處于較高水平;運(yùn)用相同中心不同時(shí)期270例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證顯示,該列線圖校準(zhǔn)度為0.826,預(yù)測(cè)曲線、校準(zhǔn)曲線、理想曲線符合度良好,模型與實(shí)際觀測(cè)結(jié)果有較好的一致性;繪制DCA曲線顯示,該列線圖模型具有明顯的正向凈收益,在預(yù)測(cè)術(shù)后肺部感染方面擁有良好的臨床效用,見(jiàn)圖2.

圖2 老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的列線圖預(yù)測(cè)模型.A: 列線圖的外部驗(yàn)證曲線圖;B: 列線圖模型的DCA曲線圖.

3 討論

近年來(lái)我國(guó)感染檢出率呈上升趨勢(shì),故加強(qiáng)防控是必要的[11].與年輕人群相比,老年胃癌根治術(shù)后肺部感染風(fēng)險(xiǎn)增大[12].本研究針對(duì)老年人群進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,感染組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組,術(shù)中出血量高于對(duì)照組,糖尿病患者多于對(duì)照組,提示以上因素與老年感染有關(guān).既往報(bào)道顯示[13],手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、糖尿病與胃癌根治術(shù)后肺部感染有關(guān),本研究結(jié)論與之相似.且本研究還發(fā)現(xiàn),術(shù)后留置胃管時(shí)間亦與老年感染有關(guān),原因在于留置胃管是一種侵入性操作,增加了口腔/呼吸道與外界的接觸,使病原菌定植風(fēng)險(xiǎn)增加.

機(jī)體感染類疾病的發(fā)生與免疫系統(tǒng)功能密不可分.Th1、Th2均來(lái)源于CD4+T淋巴細(xì)胞,其中Th1主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答,Th2主要功能是促進(jìn)B細(xì)胞激活分化,介導(dǎo)體液免疫[14].研究發(fā)現(xiàn)[15],Th1/Th2對(duì)免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)具有積極意義,若Th1處于優(yōu)勢(shì),則免疫功能較強(qiáng),若Th2處于優(yōu)勢(shì),則會(huì)抑制免疫功能,促進(jìn)炎癥反應(yīng).本研究結(jié)果顯示,感染組術(shù)前Th1/Th2低于對(duì)照組,術(shù)前Th1/Th2是老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的相關(guān)保護(hù)因素.趙磊等[16]研究顯示,腦梗死合并肺部感染患者Th1/Th2低于未合并肺部感染患者,提示Th1/Th2與肺部感染有關(guān).Th1/Th2越大,預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)越小,檢測(cè)Th1/Th2有助于預(yù)測(cè)老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的概率,若通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),患者術(shù)前Th1/Th2處于較低水平,提示其免疫功能減弱,術(shù)后可能發(fā)生感染,應(yīng)優(yōu)化手術(shù)流程,通過(guò)減少手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量,預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物,增強(qiáng)患者營(yíng)養(yǎng)等方法降低患者感染的風(fēng)險(xiǎn),促進(jìn)病情的良好轉(zhuǎn)歸.

TNF-α是一種重要的生物活性細(xì)胞因子,主要由單核巨噬細(xì)胞分泌,與TNF-α野生基因型相比,TNF-α突變基因型個(gè)體不僅肺炎易感性增加,且發(fā)生肺炎后病情更嚴(yán)重[17].高水平TNF-α可介導(dǎo)肺部炎癥反應(yīng)與炎性損傷[18,19].減少TNF-α,可通過(guò)抑制線粒體分裂和線粒體自噬誘導(dǎo)的肺上皮炎癥反應(yīng),抑制肺部感染[20].本研究結(jié)果顯示,感染組術(shù)前TNF-α高于對(duì)照組,是老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素,提示TNF-α是老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的一個(gè)潛在預(yù)測(cè)因子.劉欣等報(bào)道[21],TNF-α在老年肺炎克雷伯菌感染患者中水平升高,與感染嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān).一方面TNF-α與機(jī)體T淋巴細(xì)胞免疫功能呈負(fù)相關(guān),水平越高,機(jī)體免疫功能越差,感染風(fēng)險(xiǎn)越高;另一方面TNF-α能在基因水平影響肺部感染的發(fā)生,因此檢測(cè)術(shù)前TNF-α有助于預(yù)測(cè)術(shù)后肺部感染的概率[22,23].

ALB承擔(dān)著體內(nèi)代謝物質(zhì)運(yùn)輸、維持血液膠體滲透壓等作用,是機(jī)體的一個(gè)營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo).本研究結(jié)果顯示,與未發(fā)生感染患者比較,發(fā)生感染患者術(shù)前ALB明顯降低,與既往報(bào)道結(jié)論相似[24].單核細(xì)胞進(jìn)入組織間隙的活化對(duì)ALB具有依賴性,當(dāng)ALB水平降低,可使單核細(xì)胞活化異常,出現(xiàn)過(guò)早凋亡,降低巨噬細(xì)胞活力,影響機(jī)體免疫功能,并進(jìn)一影響術(shù)后肺部感染的概率.但沈薦等[25]報(bào)道顯示,胃癌根治術(shù)后肺部感染與未感染患者ALB水平無(wú)明顯差異,即與肺部感染發(fā)生無(wú)關(guān),本研究結(jié)論與之不同,其原因除與納入研究對(duì)象的數(shù)量有關(guān)外,還可能與納入患者的腫瘤學(xué)信息如分期、分化程度不同等有關(guān),造成研究對(duì)象ALB分布均衡性不同,從而影響了數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果,下一步仍需增加質(zhì)控措施進(jìn)行進(jìn)一步的研究.

在以上研究基礎(chǔ)上,本研究基于二元Logistic回歸分析篩選出來(lái)的相關(guān)因素構(gòu)建預(yù)測(cè)術(shù)后肺部感染的列線圖模型,其C-index達(dá)0.985,呈現(xiàn)出較高的預(yù)測(cè)能力,且經(jīng)外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),所構(gòu)建的模型與實(shí)際觀測(cè)結(jié)果一致性良好,并具有明顯的正向凈獲益,臨床效用良好,提示本研究所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型具有臨床實(shí)用價(jià)值,可作為預(yù)測(cè)老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的一種潛在手段.若通過(guò)該模型預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn),患者術(shù)后發(fā)生感染的概率較高,可從圍手術(shù)期多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行管控,加強(qiáng)預(yù)防意識(shí)和預(yù)防管理,反之可按照相關(guān)規(guī)范常規(guī)處理,從而保證醫(yī)療資料的合理分配與使用,增加患者獲益.

4 結(jié)論

綜上,術(shù)前Th1/Th2、TNF-α、ALB均與老年胃癌根治術(shù)后肺部感染有關(guān),基于基線相關(guān)資料與以上三指標(biāo)所構(gòu)建的模型具有較好的預(yù)測(cè)能力和臨床效用,可作為預(yù)測(cè)術(shù)后肺部感染的一個(gè)潛在方案,指導(dǎo)臨床進(jìn)行圍手術(shù)期管理.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

胃癌根治術(shù)需將原發(fā)病灶完全切除,對(duì)于老年群體,麻醉用藥易引起交感神經(jīng)敏感、血氧供給減低,進(jìn)而損傷心肺功能,且術(shù)中氣管插管、拔管可增加外源病菌進(jìn)入呼吸道、肺部的風(fēng)險(xiǎn),加大術(shù)后肺部感染概率.術(shù)后肺部感染既會(huì)降低手術(shù)治療效果,又加重患者身體負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).探尋有效預(yù)測(cè)術(shù)后肺部感染的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)老年胃癌患者預(yù)后改善具有積極意義.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

研究老年胃癌根治術(shù)后肺部感染與術(shù)前機(jī)體免疫狀態(tài)指標(biāo)[輔助性T細(xì)胞1(helper T cells 1,Th1)/輔助性T細(xì)胞2(helper T cells 2,Th2)]、炎癥反應(yīng)指標(biāo)[腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白蛋白(albumin,ALB)]及患者臨床資料的聯(lián)系,擬為老年胃癌患者術(shù)后肺部感染預(yù)測(cè)提供新的檢測(cè)指標(biāo)及研究方向.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

本研究主要目標(biāo)在于探討術(shù)前Th1/Th2、TNF-α、ALB與老年胃癌根治術(shù)后肺部感染關(guān)系及預(yù)測(cè)效能.實(shí)現(xiàn)了臨床資料、術(shù)前Th1/Th2、TNF-α、ALB的聯(lián)合預(yù)測(cè),聯(lián)合預(yù)測(cè)列線圖模型的建立、評(píng)價(jià)及驗(yàn)證表明術(shù)前Th1/Th2、TNF-α、ALB對(duì)術(shù)后肺部感染具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值.

實(shí)驗(yàn)方法

收集患者人口學(xué)資料、腫瘤學(xué)信息、合并疾病及手術(shù)相關(guān)情況,統(tǒng)計(jì)術(shù)前Th1/Th2、TNF-α、ALB,進(jìn)行Logistic回歸分析,運(yùn)用R語(yǔ)言繪制列線圖模型,綜合上述因素進(jìn)行老年胃癌根治術(shù)后肺部感染預(yù)測(cè),并繪制預(yù)測(cè)曲線、校準(zhǔn)曲線、理想曲線、決策曲線對(duì)該列線圖模型的臨床效用進(jìn)行評(píng)價(jià).

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、糖尿病、術(shù)后留置胃管時(shí)間、TNF-α、Th1/Th2、ALB均可影響老年胃癌根治術(shù)后肺部感染,基于上述因素構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型,該模型對(duì)老年胃癌根治術(shù)后肺部感染的C-index值達(dá)0.985,校準(zhǔn)度達(dá)0.826,正向凈收益明顯.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn)老年胃癌患者根治術(shù)術(shù)前免疫狀態(tài)、機(jī)體炎癥反應(yīng)程度對(duì)術(shù)后肺部感染具有重要影響,綜合考慮合并疾病、手術(shù)相關(guān)情況等,基于Logistic回歸分析所得的相關(guān)影響因素構(gòu)建列線圖模型,發(fā)現(xiàn)此類患者術(shù)后肺部感染風(fēng)險(xiǎn)較高,證實(shí)手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、糖尿病、術(shù)后留置胃管時(shí)間對(duì)術(shù)后肺部感染的影響,術(shù)前針對(duì)性調(diào)整免疫狀態(tài),抑制炎癥反應(yīng)有利于預(yù)防術(shù)后肺部感染.

展望前景

研究對(duì)象的數(shù)量、腫瘤學(xué)信息等差異可能影響檢測(cè)指標(biāo)分布的均衡性與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果,未來(lái)需進(jìn)一步增加質(zhì)控措施,提高所納入研究對(duì)象的多樣性、均衡性,證實(shí)老年胃癌患者根治術(shù)術(shù)前免疫功能狀態(tài)、炎癥反應(yīng)對(duì)術(shù)后肺部感染的影響.