機(jī)器學(xué)習(xí)在新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎診療中的研究進(jìn)展

崔承 陳飛龍,2 綜述 李祿全 包蕾 審校

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400014；2.重慶郵電大學(xué)計算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，重慶 400065）

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒期嚴(yán)重的消化道疾病，根據(jù)美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心數(shù)據(jù)，NEC 是2019 年美國新生兒死亡的十大原因之一，其病死率為0.094‰，高于2018年的0.079‰［1］。面對病死率增加和發(fā)病機(jī)制不明，動態(tài)監(jiān)測、早期診斷治療是減少NEC 發(fā)生、改善預(yù)后的關(guān)鍵［2］，目前多采用修正版Bell分級作為診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，其診斷需結(jié)合癥狀、生化指標(biāo)和腹部影像學(xué)動態(tài)評估，其中癥狀評估和影像學(xué)報告存在主觀性［4］，且NEC 難以與食物蛋白誘發(fā)的小腸結(jié)腸炎和缺血性腸壞死區(qū)分，易誤診，導(dǎo)致非NEC 患兒接受額外的檢查和治療，延長住院時間，給家長帶來心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［5］。漏診則會影響患兒預(yù)后。機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning）技術(shù)的發(fā)展為消除主觀性因素、減少漏診誤診提供了可能。

機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能（artificial intelligence，AI）的分支，其通過算法學(xué)習(xí)樣本數(shù)據(jù)以完成特定任務(wù)。近年來已廣泛用于醫(yī)療保健、電子商務(wù)、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域［6］，在判斷垃圾郵件［7］、預(yù)測企業(yè)風(fēng)險中的成功應(yīng)用［8］，表明機(jī)器學(xué)習(xí)在診斷NEC，預(yù)測NEC風(fēng)險方面具有潛力。

1 機(jī)器學(xué)習(xí)的分類和在醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用

機(jī)器學(xué)習(xí)算法可分為監(jiān)督學(xué)習(xí)、半監(jiān)督學(xué)習(xí)、無監(jiān)督學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)等分支［9］。監(jiān)督學(xué)習(xí)依據(jù)特征標(biāo)簽進(jìn)行分類，可用于疾病診斷、腹部X線片（abdominal radiograph，AR）分析等［10］。無監(jiān)督學(xué)習(xí)側(cè)重根據(jù)特征對樣本進(jìn)行聚類，如根據(jù)電子病歷數(shù)據(jù)對患者進(jìn)行分組［11］。半監(jiān)督學(xué)習(xí)介于上述二者之間，使用數(shù)量有限的標(biāo)記數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型。強(qiáng)化學(xué)習(xí)通過獎懲機(jī)制和環(huán)境交互進(jìn)行訓(xùn)練，如根據(jù)糖尿病患者動態(tài)血糖水平調(diào)整胰島素劑量［12］。評價機(jī)器學(xué)習(xí)模型性能指標(biāo)包括特異度、靈敏度、受試者操作特征曲線 （receiver operating characteristic curve，ROC 曲線）、曲線下面積（area under the curve，AUC）等［13］。

2 傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)在NEC診療中的應(yīng)用

2.1 邏輯回歸

邏輯回歸（logistic regression，LR）是主要研究因變量（分類結(jié)果）及自變量（預(yù)測因子）之間相關(guān)性的監(jiān)督學(xué)習(xí)算法。LR 通過預(yù)測每個預(yù)測因子變化時分類結(jié)果改變的概率，從而定量評估某疾病與各預(yù)測因子之間的關(guān)系［14］。

Cho等［15］對包括704例NEC患兒在內(nèi)的10 353例極低出生體重兒進(jìn)行統(tǒng)計分析，納入胎齡、出生體重、性別、出生年份和季節(jié)等74個預(yù)測因子，比較了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）、決策樹（decision tree，DT）、LR、樸素貝葉斯、隨機(jī)森林（random forest，RF）和支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）6 種算法，結(jié)果表明RF 和LR 準(zhǔn)確率和ROC 曲線最優(yōu)，在進(jìn)一步分析NEC 危險因素中，LR 選出的可能預(yù)測因子為敗血癥、出生體重、妊娠糖尿病、動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA），RF 選出的可能預(yù)測因子是出生體重、出生體重Z值、產(chǎn)婦年齡和胎齡。但LR 處理胎齡和低出生體重等共線性因素時［16］，會使方差增大，影響置信區(qū)間和假設(shè)檢驗［17］。

LR 在回溯NEC 高危因素時能展示權(quán)重，可解釋性強(qiáng)，有助于監(jiān)測有早產(chǎn)、感染等高危因素的重點新生兒。但基于LR的回顧性研究尚未就危險因素達(dá)成完全共識。此外，人工篩選預(yù)測因子可能遺漏關(guān)鍵預(yù)測因子或納入共線性因子，從而影響LR結(jié)果［18］，而納入無關(guān)變量會夸大預(yù)測結(jié)果的有效性［19］，因此，未來篩選預(yù)測因子需避免納入共線性因子或遺漏關(guān)鍵預(yù)測因子，以充分發(fā)揮LR在NEC高危因素溯源中的價值。

2.2 DT

DT 是包含根節(jié)點、內(nèi)部節(jié)點和葉節(jié)點，基于條件進(jìn)行篩選的倒置樹結(jié)構(gòu)算法［20］（圖1）。可采用熵、Gini指數(shù)等作為內(nèi)部節(jié)點篩選依據(jù)。葉節(jié)點中樣本種類越豐富，熵越大。DT 通過增加樹的深度讓熵快速下降從而聚類，具有天然可解釋性［21］。但隨著葉節(jié)點數(shù)量的增加可能導(dǎo)致過擬合。因此通常采用限制深度、修剪、增加驗證集等方法減少過擬合［22］。

圖1 決策樹簡化模型 葉節(jié)點中樣本純度越高，熵、Gini指數(shù)越小。通過計算機(jī)計算近似所有可能結(jié)果后選擇最佳的樹。

Lueschow 等［23］收集了219 例NEC 患兒數(shù)據(jù)，比較7 種NEC 不同定義，通過DT 算法歸納出9 個NEC重要定義特征（呼吸暫停、嗜睡、糞便隱血、腹脹、胎齡、發(fā)病日齡、喂養(yǎng)量、彌散性血管內(nèi)凝血、隱匿性直腸出血），發(fā)現(xiàn)修正版Bell 分級和英國NEC定義［24］在診斷NEC時，特異度較低（分別為0.402和0.504），但靈敏度較高（分別為0.706和0.745），更現(xiàn)代的定義（佛蒙特州牛津網(wǎng)絡(luò)定義［25］、國際新生兒聯(lián)合會定義［26］和“三選二”原則［27］）具有更高的特異度（分別為0.667、0.897、0.880），但靈敏度較低（分別為0.314、0.225、0.294）?；诖?，作者指出非Bell-NEC定義可能診斷NEC更準(zhǔn)確。

2.3 RF

RF 通過從數(shù)據(jù)集中隨機(jī)選擇樣本和特征來構(gòu)建多個DT，并聚合其結(jié)果進(jìn)行預(yù)測［28］。其優(yōu)點包括抗過擬合、快速處理高維數(shù)據(jù)、無需選擇特征，而局限性在于分類效果受樣本量影響較大。隨著樣本量增加，每棵樹中同類數(shù)據(jù)越多，分類效率越高［29］。

NEC 發(fā)生可能與腸道菌群、喂養(yǎng)方式有關(guān)［30-32］，因此Masi 等［33］針對14 例NEC 患兒和34例對照組，通過宏基因組學(xué)測序644 個糞便樣本，整合喂養(yǎng)方式、胎齡等特征，用RF構(gòu)建了母乳低聚糖和腸道微生物群組合的NEC 預(yù)測模型，成功地將87.5%的樣本分類為健康新生兒或NEC患兒。

2.4 SVM

SVM 是用于分類或回歸的監(jiān)督學(xué)習(xí)算法，其通過最大化數(shù)據(jù)點在空間內(nèi)類別與平面之間的距離，即找到最佳邊界（或超平面）。使每個類別在空間中的數(shù)據(jù)點到分類邊界的距離之和最大，因此也稱支持向量［34］（圖2）。

圖2 支持向量機(jī)簡化模型 樣本距最佳邊界越遠(yuǎn)可信程度越高。通過計算機(jī)計算出最佳邊界，讓每類樣本距離最佳邊界盡可能遠(yuǎn)。

李振宇［35］收集了564 例疑似NEC 早產(chǎn)兒的臨床和影像學(xué)數(shù)據(jù)，包括264 例NEC 組和300 例非NEC組，使用LR篩選與NEC相關(guān)的危險因素并建立回歸方程。然后使用遞歸特征消除、最大相關(guān)最小冗余、彈性網(wǎng)3種特征選擇方法篩選特征，并取特征交集（腸道擴(kuò)張、門脈積氣、腸壁積氣等7個特征）和特征并集（腸道擴(kuò)張、腸壁積氣、門脈積氣、妊娠糖尿病、PDA、腸鳴音減弱、血便等32個特征），使用SVM、多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、XGBoost 3種算法建立NEC 診斷模型并進(jìn)行性能評價。SVM在取交集時性能最優(yōu)（AUC為0.919）；多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在取并集時性能最優(yōu)（AUC 為0.933）。然而，Martin［36］認(rèn)為，腸道擴(kuò)張和門脈積氣等特征在NEC 定義中已發(fā)揮作用，因此不宜將這些特征再作為自變量，否則可能影響模型性能。

SVM適合處理數(shù)據(jù)特征較多的高維數(shù)據(jù)，但在處理大型數(shù)據(jù)集時需要大量計算資源和內(nèi)存來儲存模型。且當(dāng)樣本數(shù)據(jù)不足或存在過量特征時，高維空間的數(shù)據(jù)可能面臨維數(shù)災(zāi)難，導(dǎo)致模型性能下降［37］。設(shè)置核函數(shù)可使SVM 處理線性和非線性數(shù)據(jù)，但如何設(shè)置核函數(shù)及超參數(shù)是SVM優(yōu)化的難點。

2.5 梯度提升

梯度提升（boosting）是一類通過迭代訓(xùn)練多個弱分類器來構(gòu)建強(qiáng)分類器的集成學(xué)習(xí)算法，這類算法包括AdaBoost、XGBoost、LightGBM 等［38］。其在訓(xùn)練過程中會根據(jù)先前分類器錯誤情況來調(diào)整樣本權(quán)重以訓(xùn)練更準(zhǔn)確的分類器。XGBoost基于梯度提升決策樹算法改進(jìn)，引入正則化技術(shù)和自定義損失函數(shù)，支持并行計算提高預(yù)測速度并降低過擬合的風(fēng)險，從而提高模型精度。

Weller［39］提取MIMIC Ⅲ數(shù)據(jù)庫中電子健康數(shù)據(jù)記錄，根據(jù)Bell 分期標(biāo)準(zhǔn)或臨床證據(jù)，確定了116 例NEC 患兒和464 例對照組。收集抗生素使用情況、出生體重、分娩方式、性別等48 個特征構(gòu)建數(shù)據(jù)集并賦予相應(yīng)分值，之后使用XGBoost訓(xùn)練預(yù)后預(yù)測模型，并提前預(yù)警NEC可能發(fā)生的時間。

高文靜等［40］比較了3 個NEC 診斷模型，將248例符合腹瀉、腹脹、嘔吐、呼吸暫停和肌張力下降中任意一項的患兒作為數(shù)據(jù)集，通過五重交叉驗證，分為198 例樣本集和50 例測試集，統(tǒng)計了白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、心率、血壓等9個指標(biāo)。采用DT、XGBoost 和ANN 構(gòu)建預(yù)測模型，并對測試集50 例樣本進(jìn)行分類預(yù)測。結(jié)果表明，XGBoost 算法在靈敏度、特異度和AUC 方面優(yōu)于DT和ANN。

Gao 等［41］還開發(fā)了基于LightGBM 的多模態(tài)系統(tǒng)，LightGBM 是基于梯度的單邊采樣算法和排他性特征捆綁算法的樹模型，前者從樣本縮減角度出發(fā)，保留具有大梯度的樣本，同時通過單邊采樣降低計算成本，后者從特征約簡角度出發(fā)，捆綁互斥特征，減少樹的深度，提高模型泛化能力。作者收集了1 823例疑似NEC患兒的4 535張AR和年齡、心率等臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)行遷移學(xué)習(xí)并選出最優(yōu)深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）模型SENet-154。然后使用827例疑似NEC患兒和379例確診NEC患兒的AR 進(jìn)行訓(xùn)練，篩選出AR 影像學(xué)重要特征，最終利用LightGBM 對診斷和手術(shù)預(yù)測數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，構(gòu)建多模態(tài)AI系統(tǒng)。并對25例待確診病例進(jìn)行分類診斷和手術(shù)預(yù)測，在雙盲下與低年資、高年資醫(yī)生進(jìn)行外部驗證。該系統(tǒng)對診斷NEC 的AUC 為0.934，對手術(shù)預(yù)測的AUC 為0.941，與高年資醫(yī)生判斷結(jié)果相當(dāng)。

Boosting 在多特征稀疏數(shù)據(jù)集和小規(guī)模數(shù)據(jù)集中表現(xiàn)欠佳，易導(dǎo)致過擬合，需引入正則項控制模型復(fù)雜度，但該算法準(zhǔn)確性高，可解釋性好，有一定應(yīng)用潛力。

3 DL在NEC診療中的應(yīng)用

DL 是有多層次隱藏結(jié)構(gòu)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，通過學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)特征和規(guī)律，從而高效處理和精準(zhǔn)預(yù)測各種任務(wù)，如圖像分類、自然語言處理、語音識別等。 DL 包括ANN、 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）、生成對抗網(wǎng)絡(luò)等形式。

3.1 ANN

ANN 通過人工神經(jīng)元模擬了大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中樹突的接收功能和軸突的信號輸出功能［42］（圖3～4）。

圖3 神經(jīng)元示意圖

圖4 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)簡化模型 每個人工神經(jīng)元接受多個輸入信號經(jīng)計算機(jī)處理后作為下層神經(jīng)元的輸入信號，最終輸出結(jié)果。

Irles 等［43］使用ANN 從76 例NEC 和腸穿孔患兒數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)，構(gòu)建了包括23 個特征的出生時ANN 模型和包括35 個特征的住院期間ANN 模型，特征包括產(chǎn)婦年齡、絨毛膜羊膜炎、胎齡、性別、出生體重、血氣分析等，作者使用反向傳播算法構(gòu)建了三層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，認(rèn)為在生后24 h 內(nèi)，動脈血氣（二氧化碳分壓和碳酸氫根離子）是預(yù)測NEC的重要因素，而對于住院期間患兒，PDA、使用母乳強(qiáng)化劑、早發(fā)敗血癥、低血壓等是導(dǎo)致NEC腸穿孔的重要因素。

Son 等［44］基于ANN 算法改良，開發(fā)了用于早產(chǎn)兒腸穿孔的早期預(yù)測模型，作者使用了12 555例患兒數(shù)據(jù)，包括521 例NEC 腸穿孔患兒、208 例NEC 自發(fā)性腸穿孔患兒和一個無NEC 對照組，預(yù)測因子包括胎齡、低出生體重、呼吸窘迫綜合征、使用糖皮質(zhì)激素、低血壓、膿毒血癥和PDA 等，作者通過引入批歸一化和隨機(jī)失活技術(shù)，分別建立了預(yù)測NEC 和NEC 腸穿孔的兩分支。經(jīng)內(nèi)部驗證，該模型優(yōu)于傳統(tǒng)算法。

3.2 CNN

CNN是一種模擬動物視覺皮質(zhì)的DL 算法，采用卷積層和池化層來提取圖像特征，并使用多個全連接層來實現(xiàn)圖像分類和識別［45］。由于NEC 患兒可出現(xiàn)腸壁積氣、門脈積氣、氣腹等影像學(xué)表現(xiàn)［2］，因此有學(xué)者采用CNN 對NEC 患兒臨床特征和AR圖像進(jìn)行自動分類。通過卷積核和池化層來提取AR或腹部超聲的特征，與NEC病理學(xué)活檢結(jié)果對比，最終生成特定顏色熱圖以突出AR圖像中病理學(xué)特征。綜合臨床表現(xiàn)和AR特點，評估患兒是否診斷NEC及是否需要手術(shù)干預(yù)［10］。

3.3 多示例學(xué)習(xí)

多示例學(xué)習(xí)（multi-instance learning，MIL）是一種能夠在缺乏固定標(biāo)記的情況下學(xué)習(xí)實例集的框架。Lin等［46］開發(fā)出一個基于注意力機(jī)制的門控MIL 系統(tǒng)，收集糞便微生物群以門綱目科屬分類，產(chǎn)生高維度、低信號強(qiáng)度數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險識別。對患兒的臨床指標(biāo)及微生物菌群數(shù)據(jù)預(yù)處理后，注意力池化模塊為每個實例分配注意力權(quán)重，以動態(tài)調(diào)整NEC 風(fēng)險評分，并對最有用的微生物菌群分類特征進(jìn)行解釋，實現(xiàn)了早期、精確的NEC 預(yù)測。此外，引入“增長袋分析”，將MIL 應(yīng)用于縱向臨床樣本，將MIL模型中置信度分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)為動態(tài)風(fēng)險分?jǐn)?shù)，結(jié)合新生兒日齡及既往評分動態(tài)評估，從而量化患NEC的可能性。當(dāng)風(fēng)險評分為0.35時，總體靈敏度為86%，特異度為90%。但有研究認(rèn)為嬰兒腸道菌群與分娩方式存在相關(guān)性，如剖宮產(chǎn)的嬰兒腸道菌群更接近母體皮膚定植細(xì)菌，感染、喂養(yǎng)方式、使用抗生素等因素也能改變腸道菌群［47］。這可能影響該算法預(yù)測NEC的準(zhǔn)確性。

DL可以從大量數(shù)據(jù)、圖片中提取到復(fù)雜關(guān)系，在NEC 研究中應(yīng)用廣泛。然而，DL 缺點明顯，例如輸出層通過算法從數(shù)據(jù)集中提取，模型內(nèi)部結(jié)構(gòu)和計算過程不可見，因此可解釋性差，又稱黑盒［48］。這可能導(dǎo)致錯誤的診斷或治療決策［49］。

4 挑戰(zhàn)和展望

機(jī)器學(xué)習(xí)在NEC應(yīng)用上面臨4個技術(shù)問題，即數(shù)據(jù)通用性、模型可用性、模型可解釋性和模型精度不足。單中心、小樣本研究可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)通用性不足，樣本過小易產(chǎn)生選擇偏倚和過擬合，因此需要大型多中心研究。

構(gòu)建可用的NEC 診斷模型需收集多個特征，但設(shè)計過多特征，現(xiàn)實中可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)收集不及時或數(shù)據(jù)缺乏時效性，反之，特征過少將影響模型性能。因此，未來設(shè)計模型中，需平衡特征數(shù)量以確保模型可用性。

DL 和SVM 具有黑盒結(jié)構(gòu)，缺乏可解釋性，這將導(dǎo)致模型可信任度不高，且糾正模型困難［49］。有學(xué)者通過降維、靈敏度分析和可視化輔助工具來解釋模型［50］，也有學(xué)者認(rèn)為高性能機(jī)器學(xué)習(xí)模型，無需可解釋性即可循證［51］。但即便如此，現(xiàn)有算法模型仍存在性能不足問題，未來可能的研究方向之一是引入時間維度，考慮特征出現(xiàn)的先后順序和變化趨勢對NEC 診斷的影響。因此，循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、長短期記憶遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等時間序列算法應(yīng)得到重視，這些算法在文本識別、語音識別等領(lǐng)域已取得不錯成績，也許有望在NEC 研究中發(fā)揮重要作用。

機(jī)器學(xué)習(xí)算法在NEC 應(yīng)用中還涉及倫理和法律問題，即如何處理醫(yī)生與NEC 模型的沖突和預(yù)測模型的法律責(zé)任問題。雖然目前NEC 預(yù)測模型已在回顧性研究中進(jìn)行廣泛探討，但所有研究均未能指出如何解決醫(yī)生經(jīng)驗與模型結(jié)果之間的沖突。隨著NEC 預(yù)測模型的發(fā)展，模型和醫(yī)生決策孰更可靠，可能困擾患兒家長，加劇醫(yī)患間不信任感［52］。在法學(xué)界，AI的法律責(zé)任問題仍有爭議，但無論是獨立責(zé)任理論還是代理責(zé)任理論都沒有回答AI 是否具有法律地位及其如何承擔(dān)法律責(zé)任的問題［53］，這也將是NEC模型應(yīng)用的障礙。

5 小結(jié)

機(jī)器學(xué)習(xí)算法可應(yīng)用于NEC的病因回溯［15，43］，預(yù)測診斷［10，41］和定義研究［23］。但迄今仍缺乏可被廣泛接受的NEC機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測模型。

在未來，完善和優(yōu)化AI 相關(guān)法律、納入高質(zhì)量大型多中心數(shù)據(jù)集、構(gòu)建高精度算法模型或解決黑盒問題，將為機(jī)器學(xué)習(xí)在NEC 診療中的應(yīng)用提供更好支持。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。